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第二章 基于细胞信号转导途径的药物设计第二章 基于细胞信号转导途径的药物设计药物设计学药物设计学1.掌握基于细胞转导途径的药物设计原理。掌握基于细胞转导途径的药物设计原理。2.熟悉细胞信号转导的基本途径。熟悉细胞信号转导的基本途径。3.了解基于细胞转导途径的药物设计在新药研究中的应用实例。了解基于细胞转导途径的药物设计在新药研究中的应用实例。【学习要求】【学习要求】第二章基于细胞信号转导途径的药物设计第二章基于细胞信号转导途径的药物设计第一节细胞的信号转导第一节细胞的信号转导第二章基于细胞信号转导途径的药物设计第二章基于细胞信号转导途径的药物设计第第1节 细胞的信号转导节 细胞的信号转导第二章基于细胞信号转导途径的药物设计第二章基于细胞信号转导途径的药物设计第第1节 细胞的信号转导节 细胞的信号转导 生物体的生长发育主要受遗传信息及环境变化信息的调控。遗传基因决定个体发育的基本模式，其实现在很大程度上受控于环境的刺激或环境信息(包括生物体的外界环境和体内环境)。环境刺激在调控细胞的基因表达及细胞的增殖、分化、发育过程中起着重要的调节作用。细胞的信号转导主要研究细胞感受、转导环境刺激的分子途径及其在生物个体发育过程中如何调节基因表达和代谢生理过程。干预信号转导途径中的某一环节，都会影响生物体的生理、生化、病理过程，以达到预防和治疗疾病的目的，因此，针对细胞信号转导过程合理地设计新芭，已成为药物设计的重要方面。信息信息(information)：是指将体内固有的遗传因素和环境变化因素传递是指将体内固有的遗传因素和环境变化因素传递到功能调整系统的消息或指令。到功能调整系统的消息或指令。信号信号(signal)：是指传递信息的载体，有许多小分子和大分子化学物质，是指传递信息的载体，有许多小分子和大分子化学物质，也有物理因素也有物理因素(生物电、温度等生物电、温度等)。信号转导信号转导(signal transduction)：是指经过不同的信号分子转换，将信息是指经过不同的信号分子转换，将信息传递到下游或效应部位。传递到下游或效应部位。一、信号与信号转导的物质基础一、信号与信号转导的物质基础(一一)信息和信号信息和信号第二章 基于细胞信号转导途径的药物设计第二章 基于细胞信号转导途径的药物设计第第1节 细胞的信号转导节 细胞的信号转导1.级联反应级联反应(cascade)信息的多级水平传递，也称“瀑式反信息的多级水平传递，也称“瀑式反应”。根据先后次序，分为上游和下游。应”。根据先后次序，分为上游和下游。(二二)信息的特征信息的特征第二章基于细胞信号转导途径的药物设计第二章基于细胞信号转导途径的药物设计第第1节 细胞的信号转导节 细胞的信号转导2.网络结构网络结构(network)信息传递信息传递(或信号转导或信号转导)的多种途径和它们之间的相互作用。多种多样的信号转的多种途径和它们之间的相互作用。多种多样的信号转导途径，它们之间有一些共同的作用环节，这样导途径，它们之间有一些共同的作用环节，这样就构成网络结构。网络结构存在就构成网络结构。网络结构存在于细胞内或细胞间的微环境中，也存在于功能系统及整体环境中。于细胞内或细胞间的微环境中，也存在于功能系统及整体环境中。3.多样性多样性(diversity)是由信号分子的多样性、接受分子的多样性及传导方式的多样性决定的。各是由信号分子的多样性、接受分子的多样性及传导方式的多样性决定的。各种信号分子、细胞、组织、生物种属之间种信号分子、细胞、组织、生物种属之间存在的特异性，形成了同一信号有多种存在的特异性，形成了同一信号有多种多样的表现形式。多样的表现形式。4.可逆性可逆性(reversibility)体内存在信号终止系统，使信号传递完成后，能够恢复到原来的状态。这是体内存在信号终止系统，使信号传递完成后，能够恢复到原来的状态。这是生物体保持自身稳定状态的必要条件。生物体保持自身稳定状态的必要条件。第二章基于细胞信号转导途径的药物设计第二章基于细胞信号转导途径的药物设计第第1节 细胞的信号转导节 细胞的信号转导(三三)基因与信息基因与信息 基因指基因指DNA分子中能编码的一条多核苷酸链，是具有一定长度的片段。分子中能编码的一条多核苷酸链，是具有一定长度的片段。基因对生物信息有两个方面的意义：基因对生物信息有两个方面的意义：一方面一方面，基因是贮存遗传信息的载体，是决定物种和个体差异的物质基，基因是贮存遗传信息的载体，是决定物种和个体差异的物质基础，在个体的发生、发育过程中指导机体各种组成成分的生物合成；础，在个体的发生、发育过程中指导机体各种组成成分的生物合成；另一方面另一方面，在环境信号的刺激下促进或抑制基因的表达，对信号分子、，在环境信号的刺激下促进或抑制基因的表达，对信号分子、信号接收系统、信号转导系统的组成成分进行调控，保证生物信息的正信号接收系统、信号转导系统的组成成分进行调控，保证生物信息的正常运行。常运行。因此，基因既是信息的来源，又是信息传递过程中的一个环节。因此，基因既是信息的来源，又是信息传递过程中的一个环节。基因组基因组(genome)就是一个物种所有基因的组成。对人类基因组的研究有助就是一个物种所有基因的组成。对人类基因组的研究有助于了解生命的起源，掌握生老病死的规律、疾病的诊断和治疗。于了解生命的起源，掌握生老病死的规律、疾病的诊断和治疗。第二章 基于细胞信号转导途径的药物设计第二章 基于细胞信号转导途径的药物设计第第1节 细胞的信号转导节 细胞的信号转导1990.10.01.：HGP launched2003.04.14：The Genome Has Been Sequenced第二章基于细胞信号转导途径的药物设计第二章基于细胞信号转导途径的药物设计第第1节 细胞的信号转导节 细胞的信号转导 蛋白质是生命的物质基础，是构成细胞的蛋白质是生命的物质基础，是构成细胞的基本有机物，是生命活动的主要承基本有机物，是生命活动的主要承担者。担者。蛋白质分子既可作为信号分子蛋白质分子既可作为信号分子，如细胞因子、生长因子、某些激素等；又，如细胞因子、生长因子、某些激素等；又是是信号接收系统的主要成分信号接收系统的主要成分，如各种受体、离子通道等。，如各种受体、离子通道等。蛋白质还是细胞内信号转导系统的主要成分蛋白质还是细胞内信号转导系统的主要成分，如，如G蛋白、蛋白激酶、转录调蛋白、蛋白激酶、转录调节因子等。节因子等。细胞效应的发挥也是由以蛋白质为主体的细胞效应的发挥也是由以蛋白质为主体的机构来执行的。信息传递过程中的机构来执行的。信息传递过程中的小分子物质的活性也依赖于蛋白质，如小分子物质小分子物质的活性也依赖于蛋白质，如小分子物质(神经递质、炎症介质、神经递质、炎症介质、第二信使等物质第二信使等物质)的合成酶是蛋白质，其信号由作为受体或离子通道等的蛋的合成酶是蛋白质，其信号由作为受体或离子通道等的蛋白质接收。白质接收。因此，可以认为体内信号转导的主体是蛋因此，可以认为体内信号转导的主体是蛋白质，小分子物质只起中介和辅助白质，小分子物质只起中介和辅助作用，使蛋白质的功能更快捷、更灵敏。作用，使蛋白质的功能更快捷、更灵敏。(四四)蛋白质与信息蛋白质与信息第二章基于细胞信号转导途径的药物设计第二章基于细胞信号转导途径的药物设计第第1节 细胞的信号转导节 细胞的信号转导二、化学信号分子二、化学信号分子(第一信使第一信使)1.信号分子的种类信号分子的种类：1)体外信号，是指环境对生物作用的信号，包括物理性体外信号，是指环境对生物作用的信号，包括物理性(光、光、声、电、热、机械力声、电、热、机械力)、化学性、化学性(含正常或污染物质含正常或污染物质)和生物性和生物性(细菌、病毒、寄生虫细菌、病毒、寄生虫等等)；2)生物体内信号，其细分为物理信号如生物电生物体内信号，其细分为物理信号如生物电(神经脉冲。心肌动作电位神经脉冲。心肌动作电位)、机械力机械力(肌肉收缩等肌肉收缩等)、渗透压、酸碱度等和化学信号。、渗透压、酸碱度等和化学信号。凡是由细胞分泌的，能够调节特定靶细胞生理活动的化学物质都称为凡是由细胞分泌的，能够调节特定靶细胞生理活动的化学物质都称为细胞间信细胞间信息物质息物质，也称为，也称为第一信使第一信使。外界刺激、其他细胞产生的刺激、神经刺激都可以引起分泌细胞、神经末梢等外界刺激、其他细胞产生的刺激、神经刺激都可以引起分泌细胞、神经末梢等分泌化学信号到胞外，通过长短不同距离的传输，到达靶细胞，完成胞间通讯。分泌化学信号到胞外，通过长短不同距离的传输，到达靶细胞，完成胞间通讯。细胞间信号分子的分类：细胞间信号分子的分类：按照化学本质分为类固醇衍生物、氨基酸衍生物、多按照化学本质分为类固醇衍生物、氨基酸衍生物、多肽及蛋白质、脂类衍生物以及气体分子；根据细胞分泌和传递信息物质方式的肽及蛋白质、脂类衍生物以及气体分子；根据细胞分泌和传递信息物质方式的不同，细胞间信息物质也可分为内分泌激素、神经递质、局部化学介导因子以不同，细胞间信息物质也可分为内分泌激素、神经递质、局部化学介导因子以及最近发现的气体信号分子及最近发现的气体信号分子4类。类。第二章基于细胞信号转导途径的药物设计第二章基于细胞信号转导途径的药物设计第第1节 细胞的信号转导节 细胞的信号转导表表2-1 主要细胞间信号分子的分类主要细胞间信号分子的分类第二章基于细胞信号转导途径的药物设计第二章基于细胞信号转导途径的药物设计第第1节 细胞的信号转导节 细胞的信号转导类别名称分泌部位组成主要作用类别名称分泌部位组成主要作用1.内分泌激素内分泌激素含含氮氮类类氨基酸衍生物肾上腺素肾上腺髓质儿茶酚胺(仲)升高血压，增加心率，糖原分解去甲肾上腺素肾上腺髓质儿茶酚胺(伯)小肽类甲状腺素(T4)甲状腺含碘酩氨酸衍生物增加代谢(广谱)促甲状腺素释放因子(TRH)下丘脑3肽刺激腺垂体分泌促甲状腺素促性腺素释放因子(GnRH)下丘脑10肽刺激腺垂体分泌促性腺素生长激素释放抑制素(SRIH)下丘脑14肽抑制腺垂体分泌生长激素加压素(ADH)下丘脑14肽增加血压蛋白质类促肾上腺皮质激素释放因子(CRH)下丘脑41个氨基酸刺激腺垂体分泌促肾上腺素生长素(GH)脑腺垂体191个氨基酸刺激肝脏生成生长调节素，促进肌肉和骨骼生长胰岛素胰岛B细胞双链，51个氨基酸糖的利用，刺激蛋白质、脂肪合成甲状旁腺激素(PTH)甲状旁腺84个氨基酸调节钙、镁和磷酸根离子表皮生长因子小鼠鄂下腺53个氨基酸刺激上皮等细胞分裂糖蛋白促卵泡激素(FSH)脑腺垂体双链，210个氨基酸刺激雌二醇分泌促黄体激素(LH)脑腺垂体双链，207个氨基酸刺激卵母细胞成熟及分泌黄体酮促甲状腺激素(TSH)脑腺垂体双链，204个氨基酸刺激甲状腺分泌甾类甾类雌二醇卵巢胆固醇衍生物促雌性器官发育成熟黄体(孕)酮卵巢黄体由17个碳原子组成增加子宫血液，减少子宫收缩睾酮睾丸促雄性器官发育成熟皮质醇肾上腺皮质影响蛋白质、糖、脂代谢，增加免疫能力皮质酮肾上腺皮质影响蛋白质、糖、脂代谢醛固酮肾上腺皮质调节水分与离子平衡第二章基于细胞信号转导途径的药物设计第二章基于细胞信号转导途径的药物设计第第1节 细胞的信号转导节 细胞的信号转导类别名称分泌部位组成主要作用类别名称分泌部位组成主要作用2.神经递质神经递质胆碱类胆碱类乙酰胆碱神经终端神经肌接头处兴奋氨基酸氨基酸-氨基丁酸(GABA)神经终端中枢神经抑制性递质单胺类单胺类去甲肾上腺索神经终端儿茶酚胺(伯)中枢及周围神经兴奋和抑制肽类肽类神经肽(脑啡肽)5肽抑制疼痛3.局部化学介导因子局部化学介导因子嗜伊红趋化因子肥大细胞4肽某些中性粒细胞的趋化因子组胺肥大细胞氨基酸衍生物血管扩张和渗漏神经生长因子交感神经支配的组织双链各118个氨基酸感觉与交感神经的生存、生长前列腺素E2多种类型的细胞脂肪酸衍生物平滑肌收缩4.气体信号分子气体信号分子一氧化氮血管内皮细胞NO血管功能调节等表表2-1 主要细胞间信号分子的分类主要细胞间信号分子的分类(续续)2.细胞间信号分子的特性细胞间信号分子的特性内分泌激素内分泌激素由体内各种特殊内分泌细胞分泌，释由体内各种特殊内分泌细胞分泌，释放入血液，随血流运输到生物体放入血液，随血流运输到生物体各部分。在血液中混合的各种激素，到达各部分。在血液中混合的各种激素，到达靶细胞后，被其表面专一受体识别并从靶细胞后，被其表面专一受体识别并从血液“拖拽”出来，其作用距离很长。血液“拖拽”出来，其作用距离很长。神经递质神经递质为神经无末梢在受到神经动作电位刺激为神经无末梢在受到神经动作电位刺激时的分泌物，在神经细胞之间或时的分泌物，在神经细胞之间或靶细胞之间形成化学突触连接。靶细胞之间形成化学突触连接。局部化学介导因子局部化学介导因子在被细胞分泌后，很快被吸收或破坏，因此只能对邻近细胞起在被细胞分泌后，很快被吸收或破坏，因此只能对邻近细胞起作用，体内许多细胞能分泌一种或多种局部化学介导因子。作用，体内许多细胞能分泌一种或多种局部化学介导因子。一氧化氮一氧化氮则以气体形式从血管内皮细胞扩散到其则以气体形式从血管内皮细胞扩散到其他周围细胞并穿过质膜作用于靶他周围细胞并穿过质膜作用于靶细胞内部。细胞内部。1)特异性特异性 胞间信号分子只对能识别它的靶细胞、靶器胞间信号分子只对能识别它的靶细胞、靶器官起作用，如垂体促甲状腺激素只官起作用，如垂体促甲状腺激素只作用于甲状腺细胞。但这并不意味着一种信作用于甲状腺细胞。但这并不意味着一种信号分子只产生一种生理效应，许多号分子只产生一种生理效应，许多激素可对全身多种细胞起作用，并产生多种效应，如甲状腺素及胰岛素等。激素可对全身多种细胞起作用，并产生多种效应，如甲状腺素及胰岛素等。胞间信号的特异性主要是指其与受体的特异性结合。胞间信号的特异性主要是指其与受体的特异性结合。第二章基于细胞信号转导途径的药物设计第二章基于细胞信号转导途径的药物设计第第1节 细胞的信号转导节 细胞的信号转导2)胞间信号作用的复杂性胞间信号作用的复杂性 同一化学信号可对不同的细胞产生不同的效应同一化学信号可对不同的细胞产生不同的效应。原因在于：。原因在于：a)不同靶细胞的受体蛋白不同，结果受体诱导的反应也不同。不同靶细胞的受体蛋白不同，结果受体诱导的反应也不同。例如乙酰胆碱例如乙酰胆碱具有刺激骨骼肌细胞收缩的作用，但却降低心肌细胞的收缩速率和力量。这种具有刺激骨骼肌细胞收缩的作用，但却降低心肌细胞的收缩速率和力量。这种反应差别是乙酰胆碱受体蛋白的不同反应差别是乙酰胆碱受体蛋白的不同，乙酰胆碱在骨骼肌终板内的受体为，乙酰胆碱在骨骼肌终板内的受体为N型型(烟碱型烟碱型)，而在平滑肌、心肌和外分泌细胞上的受体为，而在平滑肌、心肌和外分泌细胞上的受体为M型型(毒覃碱型毒覃碱型)。b)但有时受体蛋白相同，同一化学信号分子仍产生不同的反应。但有时受体蛋白相同，同一化学信号分子仍产生不同的反应。例如乙酰胆例如乙酰胆碱在心肌、平滑肌里引起肌肉收缩的变化，而在分泌细胞中引起分泌，其受体碱在心肌、平滑肌里引起肌肉收缩的变化，而在分泌细胞中引起分泌，其受体蛋白是相同的，只是不同细胞受体接受化学信号后，由于细胞内其他受影响的蛋白是相同的，只是不同细胞受体接受化学信号后，由于细胞内其他受影响的蛋白质组成不同，因而各自按独有的程序和方式做出不同反应。蛋白质组成不同，因而各自按独有的程序和方式做出不同反应。不同信号分子在相同的细胞里可以产生相同的反应。不同信号分子在相同的细胞里可以产生相同的反应。例如胰高血糖素与肾上例如胰高血糖素与肾上腺素在肝细胞中与各自受体结合后都使糖原分解并释放入血液。腺素在肝细胞中与各自受体结合后都使糖原分解并释放入血液。第二章基于细胞信号转导途径的药物设计第二章基于细胞信号转导途径的药物设计第第1节 细胞的信号转导节 细胞的信号转导3)不同化学信号的时间效应各异不同化学信号的时间效应各异 动物体内的神经递质介导的反应最快，例如神经肌肉连接处，神经终端释动物体内的神经递质介导的反应最快，例如神经肌肉连接处，神经终端释放乙酰胆碱于几毫秒内就引起骨骼肌细胞的收缩和随后的再松弛，这对动放乙酰胆碱于几毫秒内就引起骨骼肌细胞的收缩和随后的再松弛，这对动物运动是十分重要的。物运动是十分重要的。多数分泌激素协调细胞代谢时，反应也比较快。例如血糖水平增加会刺激多数分泌激素协调细胞代谢时，反应也比较快。例如血糖水平增加会刺激胰腺内分泌细胞向血液中分泌胰岛素，胰岛素浓度的增加又反过来揧肝脏胰腺内分泌细胞向血液中分泌胰岛素，胰岛素浓度的增加又反过来揧肝脏和肌肉利用更多的血液内的葡萄糖，使血糖水平下降，最后胰岛素的分泌和肌肉利用更多的血液内的葡萄糖，使血糖水平下降，最后胰岛素的分泌速率和肝脏、肌肉利用葡萄糖的速率都恢复到原有水平，血糖浓度因之保速率和肝脏、肌肉利用葡萄糖的速率都恢复到原有水平，血糖浓度因之保持相对恒定。持相对恒定。在动物发育过程中，起到影响其细胞、组织器官分化的一些分泌化学信号在动物发育过程中，起到影响其细胞、组织器官分化的一些分泌化学信号的效应时间常较持久。例如青春期大量雌性甾体激素雌二醇自卵巢中的分的效应时间常较持久。例如青春期大量雌性甾体激素雌二醇自卵巢中的分泌细胞产生后，传输到身体的各个不同部分，引起各种变化如乳房增大，泌细胞产生后，传输到身体的各个不同部分，引起各种变化如乳房增大，这种效应持久，常以年计。这种效应持久，常以年计。第二章基于细胞信号转导途径的药物设计第二章基于细胞信号转导途径的药物设计第第1节 细胞的信号转导节 细胞的信号转导4)水溶性及脂溶性的胞间信号分子时间效应水溶性及脂溶性的胞间信号分子时间效应 大多数内分泌激素、生长因子、神经递质、局部化学递质是亲水性的，只大多数内分泌激素、生长因子、神经递质、局部化学递质是亲水性的，只能与细胞表面受体结合，通过信号转换在细胞内起作用。它们分泌后往往能与细胞表面受体结合，通过信号转换在细胞内起作用。它们分泌后往往在几秒甚至几毫秒内被清除掉，或者进入血液中经几分钟后被清除掉。这在几秒甚至几毫秒内被清除掉，或者进入血液中经几分钟后被清除掉。这类水溶性化学信号介导较为短暂的反应。类水溶性化学信号介导较为短暂的反应。甾体类及甲状腺素等亲脂性激素不溶于水，在血液中靠与特殊载体结合运甾体类及甲状腺素等亲脂性激素不溶于水，在血液中靠与特殊载体结合运转，在血液中常可停留较长时间转，在血液中常可停留较长时间(以小时计以小时计)，表现为持续较长的效应。，表现为持续较长的效应。第二章基于细胞信号转导途径的药物设计第二章基于细胞信号转导途径的药物设计第第1节 细胞的信号转导节 细胞的信号转导3.细胞间信号分子的产生与释放：细胞间信号分子的产生与释放：生物体接受环境信号后，在体内生理调节系统产生和释放信号分子，将信生物体接受环境信号后，在体内生理调节系统产生和释放信号分子，将信息传递到功能部位的功能细胞，引起生理效应。信号产生主要有三大系统来完息传递到功能部位的功能细胞，引起生理效应。信号产生主要有三大系统来完成，即神经系统、内分泌系统、免疫系统。成，即神经系统、内分泌系统、免疫系统。1)神经系统：神经系统：主要以突触传递方式进行，在接受刺激后神经末梢突触囊泡中的主要以突触传递方式进行，在接受刺激后神经末梢突触囊泡中的方式作用于邻近异种细胞；以接触分泌方式将分泌物质结合在细胞表面，作方式作用于邻近异种细胞；以接触分泌方式将分泌物质结合在细胞表面，作神经递质释放到突触间隙，分别作用于突触后膜的效应器，或反馈性作用于神经递质释放到突触间隙，分别作用于突触后膜的效应器，或反馈性作用于突触前膜。突触前膜。2)内分泌系统：内分泌系统：将激素释放到血液，经循环作用到远隔的部位。将激素释放到血液，经循环作用到远隔的部位。3)免疫系统：免疫系统：以自分泌方式作用于分泌细胞本身或邻近同种细胞；以旁分泌的以自分泌方式作用于分泌细胞本身或邻近同种细胞；以旁分泌的用于与其接触的有关细胞，如细胞黏附分子。用于与其接触的有关细胞，如细胞黏附分子。第二章基于细胞信号转导途径的药物设计第二章基于细胞信号转导途径的药物设计第第1节 细胞的信号转导节 细胞的信号转导4.信号分子的灭活与消除：信号分子的灭活与消除：主要通过酶分解和代谢、神经递质转运体、离子转运体三种形式主要通过酶分解和代谢、神经递质转运体、离子转运体三种形式1)酶分解和代谢酶分解和代谢：神经递质可由代谢酶分解或生物转化，如去甲肾上腺：神经递质可由代谢酶分解或生物转化，如去甲肾上腺素可被单胺氧化酶和儿茶酚氧位甲基转移酶代谢，乙酰胆碱可被胆碱素可被单胺氧化酶和儿茶酚氧位甲基转移酶代谢，乙酰胆碱可被胆碱酯酶水解，多肽和蛋白质可被肽酶和蛋白酶分解等。酯酶水解，多肽和蛋白质可被肽酶和蛋白酶分解等。2)神经递质转运体神经递质转运体：神经递质的另一种灭活方式是经突触前膜、突触后：神经递质的另一种灭活方式是经突触前膜、突触后膜、突触囊泡或神经胶质细胞上神经递质转运体，转运至细胞内或囊膜、突触囊泡或神经胶质细胞上神经递质转运体，转运至细胞内或囊泡内。泡内。3)离子转运体离子转运体：在离子跨膜转运后，需要恢复到静息水平，这一过程依：在离子跨膜转运后，需要恢复到静息水平，这一过程依赖于细胞膜或细胞器膜的离子转运体系，这种体系有被动的也有需要赖于细胞膜或细胞器膜的离子转运体系，这种体系有被动的也有需要消耗消耗ATP的主动过程。如的主动过程。如Na+-K+-ATP酶转运系统等。酶转运系统等。第二章基于细胞信号转导途径的药物设计第二章基于细胞信号转导途径的药物设计第第1节 细胞的信号转导节 细胞的信号转导三、细胞的信号接收系统三、细胞的信号接收系统第二章基于细胞信号转导途径的药物设计第二章基于细胞信号转导途径的药物设计第第1节 细胞的信号转导节 细胞的信号转导细胞外的信号分子必须与细胞膜受体结合，通过细胞膜受体的跨膜转导，将胞外信号转导至细胞内，参与跨膜转导的膜受体主要有：细胞膜离子通道受体的配体主要有乙酰胆碱、甘氨酸、氨酪酸(GABA)等；G蛋白耦联受体的配体主要有肾上腺素、5-羟色胺、多巴胺、神经激肽、趋化因子等；酶活性受体的配体主要有细胞生长因子如PDEF、EGF和胰岛素等蛋白信号分子；(D)胞质受体和核受体胞质受体和核受体第二章基于细胞信号转导途径的药物设计第二章基于细胞信号转导途径的药物设计第第1节 细胞的信号转导节 细胞的信号转导胞浆受体或核受体的配体为脂溶性小分子，如甾体激素、甲状腺素、维生素等四、细胞内信号转导系统四、细胞内信号转导系统 在细胞内传递特定调控信号的化学物质称为细胞内信息物质，主要包括在细胞内传递特定调控信号的化学物质称为细胞内信息物质，主要包括第二信第二信使、第三信使、信号转导蛋白或酶使、第三信使、信号转导蛋白或酶。外界刺激。外界刺激(如激素如激素)被细胞表面受体接收后，被细胞表面受体接收后，通过膜上的受体蛋白偶联激活同样处通过膜上的受体蛋白偶联激活同样处于膜上的酶或离子通道，产生于膜上的酶或离子通道，产生第二信使第二信使(胞内信使胞内信使)，才能完成跨膜信号转换，最终导致细胞反应。才能完成跨膜信号转换，最终导致细胞反应。第二信使主要包括环腺苷酸第二信使主要包括环腺苷酸(cAMP)和环鸟苷酸和环鸟苷酸(cGMP)、钙离子、钙离子、1,4,5-三磷酸三磷酸肌醇、甘油二酯、神经酰胺、花生四烯酸、一氧化氮等。肌醇、甘油二酯、神经酰胺、花生四烯酸、一氧化氮等。第二章基于细胞信号转导途径的药物设计第二章基于细胞信号转导途径的药物设计第第1节 细胞的信号转导节 细胞的信号转导第二章基于细胞信号转导途径的药物设计第二章基于细胞信号转导途径的药物设计第第1节 细胞的信号转导节 细胞的信号转导OCH2OH OHOPOPOPOOOOOOONNNNNH2ATPPP腺苷酸环化酶磷酸二酯酶H2OcAMP5AMPOCH2OHOPOOONNNNNH2OCH2OH OHOPOOONNNNNH2图2-1 cAMP的合成与分解1.胞内信使胞内信使cAMP和和cGMP1)cAMP和和cGMP的产生与灭活的产生与灭活：胞内信使：胞内信使cAMP是在腺苷酸环化酶催化下，由是在腺苷酸环化酶催化下，由ATP脱脱去一个焦磷酸形成。而去一个焦磷酸形成。而cAMP在环核苷酸磷在环核苷酸磷酸二酯酶酸二酯酶(cAMP-PDE)催化下水解灭活。催化下水解灭活。cGMP则是由则是由GTP通过通过cAMP相同途径产生相同途径产生和灭活。和灭活。cAMPCa2+内流内流产生神经传递、肌肉收缩、转录翻译等各种细胞的生理产生神经传递、肌肉收缩、转录翻译等各种细胞的生理活动。活动。cAMP可催化胞浆内可溶性的无活性蛋白激酶，成为活化型蛋白激酶，是糖可催化胞浆内可溶性的无活性蛋白激酶，成为活化型蛋白激酶，是糖原、脂肪等代谢酶接受磷酸基活化，而原、脂肪等代谢酶接受磷酸基活化，而将糖原、脂肪分解，释放能量，以将糖原、脂肪分解，释放能量，以供细胞各种功能活动。供细胞各种功能活动。进入胞质的进入胞质的Ca2+除对上述酶促代谢和细胞各种功能活动均有触发作用外，除对上述酶促代谢和细胞各种功能活动均有触发作用外，还能激活胞膜上及胞质内存在的磷酸二酯酶，使还能激活胞膜上及胞质内存在的磷酸二酯酶，使cAMP开环分解成开环分解成5-AMP失失活，而活，而Ca2+也随即被膜上存在的也随即被膜上存在的Ca2+泵排出胞质，完成一次信息传递的生理泵排出胞质，完成一次信息传递的生理活动。活动。第二章基于细胞信号转导途径的药物设计第二章基于细胞信号转导途径的药物设计第第1节 细胞的信号转导节 细胞的信号转导2)cAMP和和cGMP介导的生物学作用：介导的生物学作用：cAMP介导的内源性调节物质以儿茶酚介导的内源性调节物质以儿茶酚胺为主，还包括胰高血糖素、加压素、甲状旁腺素、降钙素、生长素、黄体胺为主，还包括胰高血糖素、加压素、甲状旁腺素、降钙素、生长素、黄体生成素、生乳素、胸腺素、促肾上腺生成素、生乳素、胸腺素、促肾上腺皮质激素、促甲状腺素、促黑色细胞素、皮质激素、促甲状腺素、促黑色细胞素、4-甲基组胺以及前列腺素甲基组胺以及前列腺素E等。等。cGMP介导的内源性调节物质以乙酰胆碱为代表，包括胰岛素、前列腺素介导的内源性调节物质以乙酰胆碱为代表，包括胰岛素、前列腺素F20、2-甲基组胺、甲基组胺、5-羟色胺以及缩宫素等。羟色胺以及缩宫素等。cGMP在细胞内侧除产生与在细胞内侧除产生与cAMP相拮抗的相拮抗的作用外，还促进磷酸二酯酶对作用外，还促进磷酸二酯酶对cAMP的破坏灭活，因而导致与上述第一类内源性的破坏灭活，因而导致与上述第一类内源性调节物相反的生理功能活动。调节物相反的生理功能活动。第二章基于细胞信号转导途径的药物设计第二章基于细胞信号转导途径的药物设计第第1节 细胞的信号转导节 细胞的信号转导胞内信使胞内信使cAMP和和cGMP是一对非常重要的生理调节物质，在存在上相互消长，在是一对非常重要的生理调节物质，在存在上相互消长，在功能上相互拮抗，共同平衡调节机体细胞内各种功能活动的增高或降低。功能上相互拮抗，共同平衡调节机体细胞内各种功能活动的增高或降低。2.钙离子作为胞内信使钙离子作为胞内信使不像不像cAMP，Ca2+本身浓度可由环化酶活化而增高，由本身浓度可由环化酶活化而增高，由PDE活化而减少，活化而减少，Ca2+这种简单的离子不能轻易地产生或消灭。这种简单的离子不能轻易地产生或消灭。Ca2+作为胞内信使的基础，首先作为胞内信使的基础，首先是细胞质与胞内钙库是细胞质与胞内钙库(某些细胞器某些细胞器)或胞外或胞外Ca2+之间存在浓度梯度，这种梯度则之间存在浓度梯度，这种梯度则是靠膜上的是靠膜上的Ca2+转移系统维持。由于胞内的转移系统维持。由于胞内的Ca2+浓度很低，而胞外的浓度很低，而胞外的Ca2+浓度浓度要高几个数量级，因此当一种刺激能使胞外即使少量的要高几个数量级，因此当一种刺激能使胞外即使少量的Ca2+进入细胞溶质时，进入细胞溶质时，就令细胞溶质的就令细胞溶质的Ca2+浓度大幅增加，继而同一些与浓度大幅增加，继而同一些与Ca2+能够高度亲和的蛋白质能够高度亲和的蛋白质或酶结合，使其激活，引起生理反应，从而起到传递胞外信号的作用。或酶结合，使其激活，引起生理反应，从而起到传递胞外信号的作用。第二章基于细胞信号转导途径的药物设计第二章基于细胞信号转导途径的药物设计第第1节 细胞的信号转导节 细胞的信号转导3.磷脂酰肌醇信号通路磷脂酰肌醇信号通路是是G蛋白偶联受体的信号转导通路中的一种途径。在磷脂酰肌醇信号通路中蛋白偶联受体的信号转导通路中的一种途径。在磷脂酰肌醇信号通路中胞外信号分子与细胞表面胞外信号分子与细胞表面G蛋白偶联型受体结合，激活质膜上的磷脂酶蛋白偶联型受体结合，激活质膜上的磷脂酶C(PLC-)，使质膜上的使质膜上的4,5-二磷酸磷脂酰肌醇二磷酸磷脂酰肌醇(PIP2)水解成水解成1,4,5-三磷酸肌醇三磷酸肌醇(IP3)和二酰基甘和二酰基甘油油(DG)两个第二信使，胞外信号转换为胞内信号两个第二信使，胞外信号转换为胞内信号“双信使系统”。“双信使系统”。第二章基于细胞信号转导途径的药物设计第二章基于细胞信号转导途径的药物设计第第1节 细胞的信号转导节 细胞的信号转导IP3与内质网上的与内质网上的IP3配体门钙通道结合，开启钙通道，使配体门钙通道结合，开启钙通道，使胞内的胞内的Ca2+浓度升高，激活各类依赖钙离子的蛋白。浓度升高，激活各类依赖钙离子的蛋白。DG 结 合 于 质 膜 上，可 活 化 与 质 膜 结 合 的 蛋 白 激 酶结 合 于 质 膜 上，可 活 化 与 质 膜 结 合 的 蛋 白 激 酶C(protein kinase C，PKC)。PKC以非活性形式分布于细以非活性形式分布于细胞溶质中，当细胞接受刺激，产生胞溶质中，当细胞接受刺激，产生IP3，使，使Ca2+浓度升高，浓度升高，PKC便转位到质膜内表面，被便转位到质膜内表面，被DG活化，使蛋白质的丝氨活化，使蛋白质的丝氨酸酸/苏氨酸残基磷酸化，使不同的细胞产生不同的反应，如苏氨酸残基磷酸化，使不同的细胞产生不同的反应，如细胞分泌、肌肉收缩、细胞增殖和分化等。细胞分泌、肌肉收缩、细胞增殖和分化等。4.酪氨酸蛋白激酶途径酪氨酸蛋白激酶途径酪氨酸蛋白激酶酪氨酸蛋白激酶(TPK)途径的受体有两种：途径的受体有两种：A)生长因子受体，胞内区具有酪氨酸蛋白激生长因子受体，胞内区具有酪氨酸蛋白激酶的活性，属于催化型受体；酶的活性，属于催化型受体；B)胞内区很短没有酪氨酸蛋白激酶的胞内区很短没有酪氨酸蛋白激酶的活性，但可以激活胞浆内活性，但可以激活胞浆内的酪氨酸蛋白激酶。的酪氨酸蛋白激酶。1)受体型受体型TPK-Ras-MAPK途径：胰岛素、表皮生长因子途径：胰岛素、表皮生长因子(EGF)或血小板源生长因子或血小板源生长因子(PDGF)类配体与类配体与TPK受体结合后，受体二聚体化和自身磷酸化。然后中介分子如受体结合后，受体二聚体化和自身磷酸化。然后中介分子如Grb2和和Sos与受体胞内区上已磷酸化的酪氨酸结合，进一步与受体胞内区上已磷酸化的酪氨酸结合，进一步激活激活Ras蛋白，激活后的蛋白，激活后的Ras蛋白再激活蛋白再激活Raf，Raf是丝氨酸是丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，通过磷酸化级联反苏氨酸蛋白激酶，通过磷酸化级联反应依次激活丝裂原活化蛋白激酶激酶应依次激活丝裂原活化蛋白激酶激酶(MAPKK)和丝裂原活化蛋白激酶和丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)。最后最后MAPK进入细胞核，通过磷酸化调节转录因进入细胞核，通过磷酸化调节转录因子的活性，影响某些基因的转录。子的活性，影响某些基因的转录。2)JAK-STAT途径：细胞因子受体与配体结合后，通过胞质内的途径：细胞因子受体与配体结合后，通过胞质内的JAK(just anotherkinase，一类可溶性胞质酪氨酸蛋白激酶家族，一类可溶性胞质酪氨酸蛋白激酶家族)磷酸化。活化的磷酸化。活化的JAK可进而使其受体信号转导可进而使其受体信号转导和转录激活因子和转录激活因子(STAT)磷酸化。几种磷酸化的磷酸化。几种磷酸化的STAT与另一种与另一种DNA结合蛋白形成复合体，转结合蛋白形成复合体，转移至核内，与细胞因子诱导基因的上游增强子区段结合，诱导基因的表达。移至核内，与细胞因子诱导基因的上游增强子区段结合，诱导基因的表达。第二章基于细胞信号转导途径的药物设计第二章基于细胞信号转导途径的药物设计第第1节 细胞的信号转导节 细胞的信号转导第二章基于细胞信号转导途径的药物设计第二章基于细胞信号转导途径的药物设计第第1节 细胞的信号转导节 细胞的信号转导5.其他第二信使其他第二信使1)甘油二酯甘油二酯(DG)：可激活蛋白激酶：可激活蛋白激酶C，增加该酶对，增加该酶对Ca2+及磷脂的亲和性，刺及磷脂的亲和性，刺激底物蛋白发生磷酸化而引起特定的生理效应。激底物蛋白发生磷酸化而引起特定的生理效应。2)IL3、NGF、TNF-a、FAS、电离辐射、射线、激素等细胞外信号和受体可、电离辐射、射线、激素等细胞外信号和受体可以激活第二信使以激活第二信使神经酰胺神经酰胺，使神经酰胺增多。从而激活不同蛋白激酶和蛋白磷酸，使神经酰胺增多。从而激活不同蛋白激酶和蛋白磷酸酶，从而启动级联信号通路，将细胞外的信息传递到细胞内引起凋亡。酶，从而启动级联信号通路，将细胞外的信息传递到细胞内引起凋亡。3)细胞内产生的花生四烯酸及其代谢物在细胞内可发挥第二信使作用。细胞内产生的花生四烯酸及其代谢物在细胞内可发挥第二信使作用。花生花生四烯酸及其代谢物亦能促进或放大其他第二信使系统，如四烯酸及其代谢物亦能促进或放大其他第二信使系统，如cAMP和和cGMP。4)NO在心血管系统中发挥作用的可能机制在心血管系统中发挥作用的可能机制是通过提高细胞中鸟苷酸环化酶是通过提高细胞中鸟苷酸环化酶(GC)的活性，使细胞内的活性，使细胞内cGMP水平增高，继而激活依赖的蛋白激酶对心肌肌钙蛋水平增高，继而激活依赖的蛋白激酶对心肌肌钙蛋白白I的磷酸化作用加强，肌钙蛋白的磷酸化作用加强，肌钙蛋白C对对Ca2+的亲和性下降，肌细胞膜上的亲和性下降，肌细胞膜上K+通道活性通道活性也下降，从而导致血管舒张。也下降，从而导致血管舒张。五、第三信使五、第三信使 负责细胞核内、外信息传递负责细胞核内、外信息传递的物质称为第三信使，又称为的物质称为第三信使，又称为DNA结合蛋白结合蛋白。第三信使是一类可与靶基因特异序列结合的核蛋白，能调节基因的转录。第三信使是一类可与靶基因特异序列结合的核蛋白，能调节基因的转录。产生：产生：第二信使在激活特定蛋白激酶的同时，也能激活一类特定的核蛋白第二信使在激活特定蛋白激酶的同时，也能激活一类特定的核蛋白质。被磷酸化的核蛋白识别靶基因上的特定调节序列并与之结合，引起基质。被磷酸化的核蛋白识别靶基因上的特定调节序列并与之结合，引起基因转录的变化，这类核蛋白是在胞浆内合成后进入细胞核内，发挥着信使因转录的变化，这类核蛋白是在胞浆内合成后进入细胞核内，发挥着信使作用，是为传递生命信息的第三信使。作用，是为传递生命信息的第三信使。胞内受体多为胞内受体多为DNA结合蛋白，存在于细胞质或细胞核中，能调节基因的转结合蛋白，存在于细胞质或细胞核中，能调节基因的转录，从而控制相应蛋白质的表达。能与此型受体结合的物质有类固醇激素、录，从而控制相应蛋白质的表达。能与此型受体结合的物质有类固醇激素、甲状腺素等，这些激素都是脂溶性激素。甲状腺素等，这些激素都是脂溶性激素。第二章基于细胞信号转导途径的药物设计第二章基于细胞信号转导途径的药物设计第第1节 细胞的信号转导节 细胞的信号转导六、对信号转导系统的药物干预六、对信号转导系统的药物干预1.影响信号分子的药物影响信号分子的药物早期的药物设计主要针对内源性调节物质信号分子，主要有：早期的药物设计主要针对内源性调节物质信号分子，主要有：信号分子衍生物信号分子衍生物：如神经递质衍生物、前列腺素衍生物、胰岛素、细胞因子等；：如神经递质衍生物、前列腺素衍生物、胰岛素、细胞因子等；信号分子代谢酶抑制剂信
