(1.61)--61妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南.pdf

中华围产医学杂志 2019 年 8 月第 22 卷第 8 期 Chin J Perinat Med,Aug.2019,Vol.22,No.8505标准指南方案妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南（第2版）妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南（第 2 版）编撰委员会中华医学会内分泌学分会中华医学会围产医学分会本指南由中华内分泌代谢杂志2019 年第 35 卷第 8 期与本刊同步发表【摘要】妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南（第 2 版）是 2012 年版指南的更新。本版指南新增 1 个章节，提出 78 个问题，提供 66 条推荐；修定了妊娠期甲状腺功能减退症促甲状腺激素诊断切点值、妊娠期甲状腺功能减退症和甲状腺功能亢进症药物治疗等，制定了妊娠前促甲状腺激素筛查后处理流程图，旨在为临床医师对相关问题做出临床决策提供参考。【关键词】妊娠；产后；甲状腺疾病；指南；管理DOI：10.3760/cma.j.issn.1007-9408.2019.08.001Guideline on Diagnosis and Management of Thyroid Diseases during Pregnancy and Postpartum(2nd edition)Ad Hoc Writing Committee for Guideline on Diagnosis and Management of Thyroid Diseases during Pregnancy and Postpartum(2nd edition);Chinese Society of Endocrinology,Chinese Medical Association;Chinese Society of Perinatology,Chinese Medical Association【Abstract】The Guideline on Diagnosis and Management of Thyroid Diseases during Pregnancy and Postpartum(2nd edition)is an update of the previous version published in 2012.This new edition consists of 78 questions and 66 recommendations.There is also an additional chapter.Moreover,the diagnostic cut-off point and the pharmaceutic treatment of hypothyroidism and hyperthyroidism during pregnancy were revised.In addition,a flow chart was developed to elaborate the management strategy after pre-pregnancy thyrotropin screening.This guideline aims to present all the relevant evidence on the diagnosis and management of thyroid diseases during pregnancy and postpartum to facilitate clinical decision-making.【Key words】Pregnancy;Postpartum;Thyroid diseases;Guidelines;ManagementDOI:10.3760/cma.j.issn.1007-9408.2019.08.001内容页码本指南中常见英文缩略语及释义506本指南编撰委员会507再版前言508一、妊娠期甲状腺功能相关指标参考范围509二、妊娠期临床甲状腺功能减退症510三、妊娠期亚临床甲状腺功能减退症511四、妊娠期单纯低甲状腺素血症513五、妊娠期甲状腺自身抗体阳性514六、产后甲状腺炎516七、妊娠期甲状腺毒症517八、妊娠期碘营养520九、妊娠期甲状腺结节和甲状腺癌522十、先天性甲状腺功能减退症524十一、妊娠期和妊娠前甲状腺疾病筛查526十二、不孕和辅助生殖与甲状腺疾病528本指南全部推荐条款529目录506中华围产医学杂志 2019 年 8 月第 22 卷第 8 期 Chin J Perinat Med,Aug.2019,Vol.22,No.8本指南中常见英文缩略语及释义缩略语英文全称中文全称AACEAmerican Association of Clinical Endocrinologists美国临床内分泌医师学会AITDAutoimmune thyroid diseases 自身免疫甲状腺病ATAAmerican Thyroid Association美国甲状腺学会ATDAntithyroid drug抗甲状腺药物CATSThe Controlled Antenatal Thyroid Screening study产前甲状腺疾病筛查和干预对照研究CHCongenital hypothyroidism 先天性甲状腺功能减退症 DTCDifferentiated thyroid cancer分化型甲状腺癌ETAEuropean Thyroid Association 欧洲甲状腺学会FNAFine needle aspiration细针穿刺抽吸FT3Free triiodothyronine游离三碘甲状腺原氨酸FT4Free thyroxine游离甲状腺素FT4IFree thyroxine index游离甲状腺素指数GTTGestational transient thyrotoxicosis 妊娠一过性甲状腺毒症hCGHuman chorionic gonadotropin 人绒毛膜促性腺激素ICSIIntracytoplasmic sperm injection卵胞浆内单精子显微注射IQIntelligence quotient智力商数IVF-ETIn vitro fertilization-embryo transfer体外受精-胚胎移植LT3Levotriiodothyronine左三碘甲状腺原氨酸LT4Levothyroxine左甲状腺素MDIMental development index智力发育指数MMIMethimazole甲巯咪唑MRIMagnetic resonance imaging磁共振成像MUIMedian urinary iodine尿碘中位数NACBNational Academy of Clinical Biochemistry美国临床生化研究院PDIPsychomotor development index精神运动发育指数POSTALPregnancy Outcome Study in euthyroid women with ThyroidAutoimmunity after Levothyroxine甲状腺功能正常的甲状腺自身免疫异常妇女接受 LT4治疗后的妊娠结局研究PPTPostpartum thyroiditis产后甲状腺炎PTUPropylthiouracil丙硫氧嘧啶RCTRandomized controlled trial随机对照试验SCHSubclinical hypothyroidism亚临床甲状腺功能减退症T3Triiodothyronine三碘甲状腺原氨酸T3RURT3 resin uptake ratioT3树脂摄取率试验T4Tetraiodothyronine四碘甲状腺原氨酸（甲状腺素）TBGThyroxine binding globulin甲状腺素结合球蛋白TESThe Endocrine Society美国内分泌学会TgThyroglobulin甲状腺球蛋白TgAbThyroglobulin antibody甲状腺球蛋白抗体TPOAbThyroid peroxidase antibody 甲状腺过氧化物酶抗体TRAbTSH receptor antibody促甲状腺激素受体抗体TRBAbThyrotropin receptor blocking antibody促甲状腺素受体抑制抗体TRHThyrotrophin releasing hormone促甲状腺激素释放激素TSAbThyroid stimulating antibody甲状腺刺激性抗体TSBAbThyroid stimulating blocking antibody甲状腺刺激阻断性抗体TSHThyroid stimulating hormone促甲状腺激素TT4Total thyroxine总甲状腺素UICUrinary iodine concentration尿碘浓度WHOWorld Health Organization世界卫生组织中华围产医学杂志 2019 年 8 月第 22 卷第 8 期 Chin J Perinat Med,Aug.2019,Vol.22,No.8507妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南（第2版）编撰委员会主编单忠艳滕卫平刘兴会杨慧霞主审宁光边旭明母义明段涛赵家军罗小平刘超范建霞内分泌专家（按姓氏笔画排序）王卫庆王桂侠叶山东包玉倩毕宇芳曲伸吕雪梅吕朝晖朱梅朱筠向光大全会标刘礼斌刘建英闫朝丽江霞汤旭磊严励苏青苏恒杜建玲李强李玉秀李成江李艳波杨涛杨静杨刚毅连小兰肖海鹏何兰杰谷卫汪耀张巧张波张力辉张俊清陈丽陈兵陈璐璐周翔海赵志刚钟历勇施秉银洪天配姚斌姚勇利秦映芬秦贵军高鑫常向云彭永德焦凯童南伟谢忠建围产医学专家（按姓氏笔画排序）丁国芳丁依玲马玉燕王子莲王谢桐孙伟杰古航卢彦平母得志朱启英朱宝生朱建幸刘俊涛刘彩霞孙敬霞阴怀清朴梅花芦莉李占魁李笑天李雪兰何玲邹丽应豪辛虹张卫社陈叙陈倩陈超陈敦金陈运彬其木格封志纯钟梅范玲林建华周祎郑军郑九生赵扬玉赵先兰胡娅莉姜毅贺晶徐先明高劲松崔世红董旭东蔺莉漆洪波滕红颜建英薛辛东流行病学专家（按姓氏笔画排序）杨英彭左旗秘书（按姓氏笔画排序）李静张力508中华围产医学杂志 2019 年 8 月第 22 卷第 8 期 Chin J Perinat Med,Aug.2019,Vol.22,No.8再版前言2012 年中华医学会内分泌学分会和中华医学会围产医学分会联合编撰了我国首部妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南1。当时采用的是 2011 年美国甲状腺学会（ATA）妊娠指南问题与推荐的模式，汲取了其精华，同时也突出了中国特色。妊娠和产后甲状腺疾病是近十年来内分泌学界和围产医学界的热点研究领域之一。20 世纪 80 年代末期荷兰学者 Vulsma 等2首次发现甲状腺激素合成障碍和无甲状腺新生儿的脐带血中存在甲状腺激素，从而推翻了母体甲状腺激素不能通过胎盘的传统观点。基础研究证实了母体甲状腺激素在胎儿脑发育前半期（妊娠 120 周）中的重要作用，进而引发了多个学科对母体甲状腺激素与胎儿脑发育关系的强烈兴趣。特别是美国学者 Haddow 等3于 20 世纪 90 年代末期关于母体亚临床甲状腺激素缺乏与子代神经智力发育的临床研究结果发表在新英格兰医学杂志，使这个领域的研究迅速成为多学科瞩目的热点。进入 21 世纪以来，妊娠和产后甲状腺疾病方面的研究急剧增加，十余项大样本的临床试验陆续发表，内分泌学、围产医学、优生学、神经学、儿科学、营养学、地方病学等多个学科参与了这个领域的研究。2007 年，美国内分泌学会（TES）联合 4 个国际甲状腺学会和美国临床内分泌医师学会（AACE）颁布了妊娠和产后甲状腺疾病管理指南4。ATA 在 2011 年独立颁布了妊娠和产后甲状腺疾病诊断和管理指南5，并于 2017 年修订了该指南6。2017 年 ATA 指南在妊娠期甲状腺疾病的诊断和治疗方面做了很大的修改6，而且引用了中国学者发表的 18 篇文章，这说明我国学者在该领域所做的工作得到了国际同行的认可。事实上，自 2005 年以来，中国学者在国际和国内核心期刊发表了 150 余篇相关文章，在妊娠期甲状腺疾病筛查、妊娠期特异甲状腺指标参考范围、甲状腺疾病与妊娠和产科并发症、母体亚临床甲状腺激素缺乏、甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）阳性与子代神经智力发育等方面开展了广泛研究，提供了大量的临床证据，获得了自己的宝贵资料。为满足临床和妇幼保健工作的需要，经过中华医学会内分泌学分会和中华医学会围产医学分会专家沟通，多次讨论，一致认为应该修订我国 2012 年的妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南。本指南由中华医学会内分泌学分会甲状腺学组起草，然后由 2 个学会的专家函审和讨论，最后定稿。本指南将在内分泌、妇产科和妇幼保健系统进行推广，以指导中国的临床医生合理诊治妊娠和产后甲状腺疾病，保障孕妇和子代健康。本指南以 2012 年中国妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南1和 ATA 2017 年颁布的妊娠和产后甲状腺疾病诊断和管理指南6为蓝本，加入我国学者的研究成果，结合我国临床工作和妇幼保健工作的实际情况编撰而成。但由于国内还缺乏大样本的随机对照试验（RCT）研究证据，本指南推荐的许多观点只是初步认识，需要更多、更有力的循证医学证据支持，我们将不定期修订指南内容，以保持先进性和实用性。本指南将继续采取问题和推荐的形式。推荐条款是对目前学术界已经公认或者接近公认的意见总结，并给出推荐强度；问题条款是对推荐条款的解释和阐述。本指南所推荐的条款，根据循证医学强度分为5 级，见表 1。表1本指南推荐强度分级强度分级 推荐强度释义A强力推荐。证据肯定，能够改善健康结局，利大于弊B推荐。有很好证据，能够改善健康结局，利大于弊C不推荐也不反对。基于专家意见；或现有证据显示利弊接近D不推荐。因为证据不够有力或者对于健康结局弊大于利E不推荐。缺乏证据，或者证据质量差，或者证据自相矛盾，无法确定对健康结局的利弊中华围产医学杂志 2019 年 8 月第 22 卷第 8 期 Chin J Perinat Med,Aug.2019,Vol.22,No.8509一、妊娠期甲状腺功能相关指标参考范围问题1：妊娠期甲状腺相关激素和甲状腺自身抗体有哪些变化？1.在雌激素的刺激下，肝脏甲状腺素结合球蛋白（TBG）产生增加，清除减少。TBG 从妊娠68 周开始增加，妊娠第 20 周达到顶峰，一般较基础值增加 1.52 倍，一直持续到分娩。TBG 增加使总甲状腺素（TT4）浓度增加，所以 TT4在妊娠期不能反映循环甲状腺激素的确切水平。2.妊娠早期胎盘分泌人绒毛膜促性腺激素（hCG）增加，通常在妊娠 810 周达到高峰，浓度为 30 000100 000 IU/L。hCG 因其 亚单位与促甲状腺激素（TSH）相似，具有刺激甲状腺的作用。增多的甲状腺激素抑制 TSH 分泌，使血清 TSH 水平降低 20%30%7。TSH 水平下限较非妊娠妇女平均降低 0.4 mU/L，20%妊娠妇女可以降至 0.1 mU/L以下8。一般 hCG 每增高 10 000 IU/L，TSH 降低 0.1 mU/L。血清 hCG 水平升高及 TSH 水平降低发生在妊娠 814 周，妊娠 1012 周是 TSH 下降的最低点。3.由于妊娠妇女 TBG 浓度增加和白蛋白浓度减少，会影响免疫检测法测定的游离甲状腺素（FT4）结果。解决这个问题的最好方法是建立试剂特异、妊娠期特异性 FT4参考范围。4.因为母体对胎儿的免疫耐受，甲状腺自身抗体在妊娠后期滴度逐渐下降，妊娠 2030 周降低幅度为 50%左右。分娩后甲状腺自身抗体滴度回升，产后 6 个月恢复至妊娠前水平。问题2：如何建立妊娠期特异性血清甲状腺指标参考范围？上述妊娠期甲状腺生理性变化决定了需要建立妊娠期特异的血清甲状腺指标参考范围。依据美国临床生化研究院（NACB）的标准，妊娠期参考范围来自满足下述条件的正常人群：（1）妊娠妇女样本量至少 120 例；（2）排除 TPOAb、甲状腺球蛋白抗体（TgAb）阳性者；（3）排除有甲状腺疾病个人史和家族史者；（4）排除可见或可以触及的甲状腺肿者；（5）排除服用药物者（雌激素类除外）9。通过测定上述正常妊娠妇女的 TSH 和 FT4，选择 95%可信区间，建立妊娠期参考范围，即第 2.5 百分位数为下限和第 97.5 百分位数为上限。此外，不同碘营养状态10、胎儿数量也会影响 TSH 和 FT4参考范围，建议选择碘营养充足、单胎妊娠的妇女用于制定参考范围。不同来源的试剂盒制定出的参考范围有较大的差异11-12。问题3：妊娠期血清 TSH 参考范围如何变化？由于 hCG 的作用，妊娠早期血清 TSH 参考范围的上限值和下限值都会出现不同程度的下降，少数妊娠妇女 TSH 下限值甚至低于可检测水平（0.01 mU/L）。妊娠中期血清 TSH 逐渐升高，妊娠晚期甚至会高于普通人群。但是，妊娠中期和晚期也有少数妇女 TSH 分泌受抑。来自国内的一项研究结果表明，TSH 参考范围在妊娠 712 周下降，而妊娠 7 周之前 TSH 没有明显下降，所以可以采用普通人群的 TSH 参考范围13。ATA 指南建议如果得不到妊娠期和试剂盒特异的 TSH 参考范围，可以采用 4.0 mU/L 作为妊娠早期 TSH 上限的切点值2。一项荟萃分析纳入了国内的 11 项研究、5 种不同的试剂制定的 TSH 参考范围，与每个相应的试剂盒提供的普通人群参考范围相比，妊娠早期 TSH 上限下降约 22%，下限下降约85%。试剂盒提供的 TSH 参考范围上限下降 22%的数值和 4.0 mU/L 相近，所以，4.0 mU/L 也可以作为中国妇女妊娠早期 TSH 上限的切点值14。问题4：妊娠期血清甲状腺素（T4）参考范围如何变化？评估血清 T4水平的指标有 TT4、FT4和 FT4指数（FT4I）。血清 FT4仅占 TT4的 0.03%。理想的FT4测定应使用平衡透析法和超滤法将 FT4分离出来，再用敏感的检测方法，例如质谱仪，测定 FT4，但是这种检测方法费力、耗时、价格昂贵而无法广泛应用。妊娠时检测 FT4可能会受到 TBG 的影响，但是目前使用的 FT4免疫检测法通常可以精确地报告 FT4水平。由于不同方法建立的妊娠期 FT4参考范围差异很大，所以要建立妊娠期特异、方法特异的 FT4参考范围。FT4一般的变化规律是在妊娠早期因 hCG 的作用而升高，可高于普通人群参考范围上限。妊娠中期和妊娠晚期 FT4逐渐下降，与普通人群相比，FT4下限在妊娠中期下降约 13%，妊娠晚期下降约 21%14。受 TBG 的影响，TT4从妊娠 7 周开始逐渐升高，16 周达到最高，约升高 50%。妊娠16 周之后，可以将普通人群参考范围乘以 1.5 得到妊娠期特异的 TT4参考范围。妊娠 716 周，孕龄每增加 1 周，TT4升高 5%。也有研究认为可以通过计算 FT4I 准确评估 FT4浓度15，但是这种方法在临床上很少使用。表 2 列举了中国应用常用试剂盒510中华围产医学杂志 2019 年 8 月第 22 卷第 8 期 Chin J Perinat Med,Aug.2019,Vol.22,No.8制定的妊娠期特异性 TSH 和 FT4参考范围16-21，可供采用相同试剂盒的医院应用。推荐1-1：诊断妊娠期甲状腺功能异常，本单位或者本地区需要建立方法特异和妊娠期（早、中、晚期）特异的血清甲状腺功能指标（TSH、FT4、TT4）参考范围（推荐级别 A）。推荐1-2：采取 NACB 推荐的方法制定参考范围。选择碘适量地区、单胎、既往无甲状腺疾病、甲状腺自身抗体阴性、无甲状腺肿大的妊娠妇女，参考范围是第2.597.5百分位数（推荐级别 A）。二、妊娠期临床甲状腺功能减退症（简称甲减）问题5：妊娠期临床甲减的诊断标准如何确定？妊娠期临床甲减诊断标准为 TSH 妊娠期参考范围上限，且 FT4妊娠期参考范围下限。妊娠期临床甲减仅占 TSH 升高者中的 2.4%22，美国妊娠期临床甲减的患病率是 0.3%0.5%；中国报告的患病率是 1.0%23。在碘充足地区，引起临床甲减的最常见原因是自身免疫甲状腺炎。其他原因包括甲状腺手术和131碘（131I）治疗等。推荐2-1：妊娠期临床甲减的诊断标准是：血清 TSH 妊娠期特异性参考范围上限，血清FT4妊娠期特异性参考范围下限（推荐级别 A）。推荐2-2：如果不能得到 TSH 妊娠期特异性参考范围，妊娠早期 TSH 上限的切点值可以通过以下2个方法得到：普通人群 TSH 参考范围上限下降22%得到的数值或者4.0 mU/L（推荐级别 B）。问题6：妊娠期临床甲减对妊娠结局有哪些危害？国内研究表明，妊娠期临床甲减会增加妊娠不良结局的风险，包括早产、低出生体重儿和流产等24。Abalovich 等25研究表明，妊娠期未得到充分治疗的临床甲减患者发生流产的风险增加60%；Leung 等26报告临床甲减患者妊娠期高血压疾病的发生率为 22%；Allan 等27研究发现临床甲表2中国妇女妊娠不同时期血清 TSH 和 FT4参考范围（P2.5P97.5）试剂公司 TSH（mU/L）FT4（pmol/L）方法妊娠早期妊娠中期妊娠晚期妊娠早期妊娠中期妊娠晚期DPC160.133.930.263.500.423.8512.0023.3411.2021.469.8018.20化学发光免疫分析法Abbott170.073.380.343.510.344.3211.3017.809.3015.207.9014.10化学发光免疫分析法Roche180.094.520.454.320.304.9813.1520.789.7718.899.0415.22电化学免疫分析法Bayer190.034.510.054.500.474.5411.8021.0010.6017.609.2016.70化学发光免疫分析法Beckman180.053.55 0.213.310.433.719.0115.89 6.6213.516.4210.75化学发光免疫分析法DiaSorin200.024.410.124.160.454.608.4719.605.7014.705.2012.10化学发光免疫分析法日本东曹210.093.990.563.940.563.9410.4221.757.9818.287.3315.19化学发光免疫分析法注：TSH：促甲状腺激素（thyroid stimulating hormone）；FT4：游离甲状腺素（free thyroxine）减妊娠妇女发生死胎的风险升高。问题7：妊娠期临床甲减对子代智力发育有哪些危害？妊娠期临床甲减损害子代的神经智力发育。当妊娠期临床甲减患者接受有效治疗后，目前没有证据表明会危害胎儿智力发育，胎儿也不需要任何额外的监测措施。一项病例对照研究发现，与甲状腺功能正常的妊娠妇女相比，未充分治疗的临床甲减妊娠妇女的子代 79 岁时的智力商数（IQ）降低了7 分，运动能力、语言能力及注意力也受到影响，提示母体临床甲减对子代神经认知功能有负面影响4。推荐2-3：妊娠期临床甲减损害子代的神经智力发育，增加早产、流产、低出生体重儿、死胎和妊娠期高血压疾病等风险，必须给予治疗（推荐级别 A）。问题8：妊娠期临床甲减治疗的目标如何？妊娠期临床甲减的治疗目标是将 TSH 控制在妊娠期特异性参考范围的下 1/2。如无法获得妊娠期特异性参考范围，TSH 可控制在 2.5 mU/L 以下2。问题9：妊娠期临床甲减治疗药物和剂量如何选择？T4对胎儿脑发育至关重要。胎儿脑组织中大部分三碘甲状腺原氨酸（T3）由母体 T4转化而来。妊娠期临床甲减首选左甲状腺素（LT4）治疗。不 建 议 使 用 左 三 碘 甲 状 腺 原 氨 酸（LT3）、T3/T4联合干甲状腺片治疗。非妊娠期临床甲减的完全替代剂量是 1.61.8 g/（kgd），妊娠期临床甲减的完全替代剂量可以达到 2.02.4 g/（kgd）。LT4起始剂量 50100 g/d，根据患者的耐受程度增加剂量，尽快达标。合并心脏疾病者可缓慢增加剂量。对于严重临床甲减的患者，在开始治疗的数天内给予 2 倍替代剂量，使甲状腺外的 T4池尽快恢复正常。中华围产医学杂志 2019 年 8 月第 22 卷第 8 期 Chin J Perinat Med,Aug.2019,Vol.22,No.8511推荐2-4：妊娠期临床甲减的治疗目标是将TSH 控制在妊娠期特异性参考范围的下1/2。如无法获得妊娠期特异性参考范围，则可控制血清TSH 在2.5 mU/L 以下。一旦确诊妊娠期临床甲减，应立即开始治疗，尽早达到上述治疗目标（推荐级别 A）。推荐2-5：妊娠期临床甲减选择 LT4治疗。不用 LT3或者干甲状腺片治疗（推荐级别 A）。问题10：甲减合并妊娠为什么需要增加 LT4的补充剂量？妊娠期母体和胎儿对甲状腺激素的需求增加。健康妊娠妇女通过下丘脑 垂体 甲状腺轴的自身调节，可增加内源性甲状腺激素的产生和分泌。母体对甲状腺激素需要量的增加发生在妊娠 46 周，以后逐渐升高，直至妊娠 20 周达到稳定状态，持续至分娩28。所以，正在治疗中的甲减妇女，妊娠后LT4的剂量需要增加，大约增加 30%50%。需要增加的剂量很大程度上取决于甲减的原因。由于甲状腺切除和131I 消融治疗所致的甲减可能需要更大剂量29。为了维持妊娠期间甲状腺功能正常，妊娠前的 TSH 水平以及其他因素也可影响妊娠期 LT4调整的速度和程度。问题11：临床甲减合并妊娠后如何尽快增加LT4的剂量？一项 RCT 研究提示，对于正在接受 LT4治疗的临床甲减患者，一旦发现妊娠，立即增加 LT4的剂量。最简单的方法是每周额外增加 2 d 的剂量（即较妊娠前增加 29%）1。这种方法能够尽快有效地防止妊娠期发生甲减。另一个选择是 LT4剂量每天增加20%30%。月经周期推迟或疑似妊娠，应尽快增加LT4剂量。推荐2-6：临床甲减妇女疑似或确诊妊娠后，LT4替代剂量需要增加20%30%。根据血清 TSH治疗目标及时调整 LT4剂量（推荐级别 A）。问题12：妊娠期临床甲减如何监测？临床甲减患者妊娠后，在妊娠前半期（120 周）根据甲减程度每 24 周检测 1 次包括血清 TSH 在内的甲状腺功能，根据控制目标，调整 LT4剂量。血清 TSH 稳定后可以每 46 周检测 1 次。每 4 周检测 1 次甲状腺功能，可以检测到 92%异常值；若每 6 周检测 1 次甲状腺功能，仅能发现 73%异常值30。在妊娠 2632 周应当检测 1 次甲状腺功能。推荐2-7：临床甲减妇女妊娠前半期每24周检测1次甲状腺功能。血清 TSH 稳定后可以每46周检测1次（推荐级别 B）。问题13：妊娠期临床甲减患者产后 LT4剂量如何调整？既往诊断为甲减的妇女，妊娠期对甲状腺激素需求量增加是妊娠本身所致。所以，产后 LT4剂量应当减少到妊娠前水平，并于产后 6 周复查血清TSH。然而，一项研究表明，超过 50%的桥本甲状腺炎妇女产后对 LT4需求量高于妊娠前，这可能是自身免疫性甲状腺功能障碍产后恶化所致31。如果是妊娠期诊断的临床甲减，产后可给予非妊娠状态的 LT4剂量。推荐2-8：患有临床甲减的妊娠妇女产后 LT4剂量应调整至妊娠前水平，并需要在产后6周复查甲状腺功能，指导调整 LT4剂量（推荐级别 A）。问题14：临床甲减的妇女何时可以妊娠？临床甲减的妇女计划妊娠，需要通过 LT4替代治疗将甲状腺激素水平恢复至正常。治疗的具体目标是血清 TSH 0.12.5 mU/L2，更理想的目标是TSH 上限切点值降到 1.21.5 mU/L。虽然这两个控制水平的妊娠结局差异无统计学意义，但是后者妊娠早期发生轻度甲减的风险进一步降低。一项研究证实，当 TSH 1.2 mU/L 时，仅有 17.2%的妇女在妊娠期间需要增加 LT4的剂量32。推荐2-9：已患临床甲减的妇女需先调整 LT4剂 量，将 血 清 TSH 控 制 在 正 常 参 考 范 围 下 限 2.5 mU/L 后再计划妊娠（推荐级别 A）。三、妊娠期亚临床甲状腺功能减退症（SCH）问题15：如何诊断妊娠期 SCH？妊娠期 SCH 是指妊娠妇女血清 TSH 水平高于妊娠期特异性参考范围上限，而 FT4水平在妊娠期特异性参考范围内。本指南给出了国内应用不同试剂盒做出的妊娠期特异性 TSH 和 FT4参考范围（表 2），可供碘适量地区使用相同试剂的医院参考应用。如果不能得到妊娠期特异性 TSH 参考范围，妊娠早期TSH 上限的切点值可以采用普通人群 TSH 参考范围上限下降 22%得到的数值或者 4.0 mU/L14。推荐3-1：妊娠期 SCH 的诊断标准是：血清TSH 妊娠期特异性参考范围上限，血清 FT4在妊娠期特异性参考范围之内（推荐级别 A）。问题16：SCH 对妊娠结局有哪些影响？许多研究发现妊娠期 SCH 增加不良妊娠结局512中华围产医学杂志 2019 年 8 月第 22 卷第 8 期 Chin J Perinat Med,Aug.2019,Vol.22,No.8的发生风险，但结果并不一致，这可能与不同研究采用的 TSH 上限切点值不同、是否考虑 TPOAb 状态等因素有关。Casey 等33一项回顾性研究指出，未经治疗的 SCH 妊娠妇女的不良妊娠结局风险升高23 倍。Cleary-Goldman 等34的研究却没有发现妊娠妇女 SCH 与流产和早产等妊娠不良结局相关。国内一项研究观察了 756 例妊娠 12 周妇女，发现 SCH 组自然流产的发生率是 15.48%，显著高于TSH 正常组（8.86%）（P=0.03）35。国内另一项研究表明，随着母体 TSH 水平升高，妊娠 48 周流产风险逐渐增加，TPOAb 阳性进一步增加 TSH 2.5 mU/L 时发生流产的风险36。一项荟萃分析结果显示，妊娠早期 SCH 无论 TSH 2.5 mU/L 还是参考范围上限，流产风险均升高，如果伴有甲状腺自身抗体阳性，流产风险进一步增加37。另一项荟萃分析结果显示，即使纳入的各项研究采用的 TSH 参考范围不同，SCH 也增加了不良妊娠结局（如流产、胎盘早剥、子痫前期、胎膜早破、新生儿死亡）的发生风险38。但是，有研究并未发现妊娠期高血压疾病、低出生体重儿（出生体重2 500 g）和 巨大 儿（出生 体重 4 000 g）等 与TSH 水平升高的相关性38。问题17：SCH 对胎儿神经智力发育有哪些危害？妊娠期 SCH 对胎儿神经智力发育的影响尚不明确。Haddow 等3分析了 25 216 例妇女妊娠 17 周时的甲状腺功能，发现了 62 例甲减妊娠妇女 TSH水 平 第 99.7 百 分 位 数 或 TSH 水 平 在 第 98.099.6 百分位数同时伴有低甲状腺素血症（isolated hypothyroxinemia，又称低 T4血症），将其子代和与之匹配的 124 例甲状腺功能正常母亲的子代相比，未经完全治疗的甲减或 SCH 妊娠妇女其子代在79 岁时的智力评分降低 7 分，运动、语言和注意力发育迟缓。国内的一项回顾性研究获得了相同的结果：筛查 1 268 例妊娠 1620 周妇女的血清，其中单纯 SCH（TPOAb 阴性，FT4正常）妇女的子代在生后 2530 个月的智力发育指数（MDI）和精神运动发育指数（PDI）较正常对照组分别减低 8.87和 9.98 分，差异有统计学意义39。进一步分析发现：TSH 3.93 mU/L（妊娠期特异性参考范围上限）的妇女子代的 MDI 和 PDI 显著降低，但是，TSH 2.5 mU/L 且 3.93 mU/L 妇女子代的上述评分与正常对照组比较，差异无统计学意义，提示妊娠妇女 TSH 升高的程度与其子代智力发育损伤相关，TSH 超过妊娠期特异性参考范围上限可能影响子代 MDI 和 PDI40。问题18：LT4治疗能否提高妊娠期 SCH 妇女的子代神经认知能力？产前甲状腺疾病筛查和干预对照研究（CATS）是 一 项 前 瞻 性 RCT 研 究。对 SCH 和/或 低 T4血症妊娠妇女，在平均妊娠 13 周左右启动 LT4（150 g/d）干预，对照组未治疗。评估子代 3 岁时的 IQ，结果显示筛查和干预轻度甲减并未改善子代 3 岁时的认知功能41。CATS 研究得到的阴性结果可能与以下几个原因有关：（1）妊娠 13 周启动干预时间较晚；（2）妊娠期 SCH 程度较轻；（3）IQ 这一测试指标过于简单；（4）没有个体化治疗，可能有些病例 LT4剂量偏大。另一项大型多中心 RCT 研究将 SCH 患者随机分为 LT4治疗组及安慰剂对照组，平均起始治疗时间约为妊娠 17 周。研究也发现，是否接受 LT4治疗对子代 5 岁时的 IQ 无明显影响42。该研究为阴性结果可能与干预起始时间更晚有关。国内一项小规模的研究提示，妊娠 7 周的单纯 SCH 妇女给予 LT4前瞻性干预，子代 1430 月龄的 MDI 和 PDI 与正常妊娠对照组差异无统计学意义43。一项动物研究表明，LT4治疗的关键期可能在妊娠早期44。也有报道妊娠期高甲状腺素血症会影响子代 6 岁时的 IQ 以及脑灰质和皮层体积，提示妊娠期 LT4过度治疗可能存在一定的风险45。问题19：LT4治疗能否改善妊娠期 SCH 不良妊娠结局？一项 RCT 研究对 63 例妊娠 9 周 TSH 2.5 mU/L伴 TPOAb 阳性妇女给予 LT4 干预，减少了不良妊娠结局46。一项荟萃分析提示，给予 SCH 妊娠妇女 LT4干预治疗，可以降低流产发生风险约50%37。尽管 SCH 妊娠妇女 LT4干预研究有限，总的来说，SCH 妊娠妇女可从治疗中获益，特别是 合 并 有 TPOAb 阳 性 者，使 用 LT4可 以 降 低 其流 产 率。因 此，SCH 妊 娠 妇 女（合 并 或 不 合 并TPOAb 阳性）可以进行 LT4治疗。建议所有 TSH 升高的妊娠妇女应该评估 TPOAb 水平，是否给予 LT4干预根据 TSH 升高程度和 TPOAb 是否阳性而定。问题20：妊娠期 SCH LT4的起始剂量以及如何调整？妊娠期 SCH 的治疗药物、治疗目标和监测频度与妊娠期临床甲减相同。LT4的起始剂量可以根据中华围产医学杂志 2019 年 8 月第 22 卷第 8 期 Chin J Perinat Med,Aug.2019,Vol.22,No.8513TSH 升高程度选择。国内一项关于妊娠妇女的前瞻性研究显示，妊娠 8 周之前诊断的 SCH，TSH 在 2.55.0 mU/L 之 间 者，LT4的 起 始 剂 量 为 50 g/d；TSH 在 5.08.0 mU/L 之 间 者，LT4的 起 始 剂 量 为75 g/d；TSH 8.0 mU/L 者，LT4的起始剂量为100 g/d。经过 4 周治疗，TSH 可以降至 1.0 mU/L左右47。以后根据 TSH 的治疗目标调整 LT4的剂量。推荐3-2：妊娠期 SCH 根据血清 TSH 水平和TPOAb 是否阳性选择妊娠期 SCH 的不同治疗方案（推荐级别 A）。a.TSH 妊 娠 期 特 异 性 参 考 范 围 上 限（或4.0 mU/L），无论 TPOAb 是否阳性，均推荐 LT4治疗（推荐级别 B）。b.TSH 2.5 mU/L 且低于妊娠期特异性参考范围上限（或4.0 mU/L），伴 TPOAb 阳性，考虑LT4治疗（推荐级别 B）。c.TSH 2.5 mU/L 且低于妊娠期特异性参考范围上限（或4.0 mU/L）、TPOAb 阴性，不考虑LT4治疗（推荐级别 D）。d.TSH 2.5 mU/L 且 高 于 妊 娠 期 特 异 性 参考范围下限（或0.1 mU/L），不推荐 LT4治疗。TPOAb 阳性，需要监测 TSH。TPOAb 阴性，无需监测（推荐级别 D）。推荐3-3：妊娠期 SCH 的治疗药物、治疗目标和监测频度与妊娠期临