(10.2)--神经病学精品课程PPT-12.神经肌肉接头疾病.pdf

神经-肌肉接头和肌肉疾病（NMJ&Muscular Disorders）概述一、定义：1、神经肌肉接头疾病（Diseases of Neuromuscular Junction，NMJ）：指神经肌肉接头间传递障碍所引起的疾病，主要包括重症肌无力和Lambert-Eaton综合征等。2、肌肉疾病（Muscular Disorders）:指骨骼肌本身病变引起的疾病，主要包括多发性肌炎、周期性瘫痪、进行性肌营养不良和线粒体肌病等。神经肌肉接头疾病和肌肉疾病一般统称为肌肉疾病（简称肌病）神 经 病 学Neurology概述二、神经-肌肉接头结构及生理机制神 经 病 学Neurology概述三、病因及发病机制 神经-肌肉接头疾病发病机制：1、突触前膜合成及释放Ach障碍肉毒杆菌中毒及高镁血症：阻碍钙离子内流，氨基糖甙类药物及L-E综合症：Ach合成释放减少。2、突触间隙中AChE活性及含量异常有机磷中毒：AChE活性降低，后膜过度去极化3、突触后膜AChR病变MG：AChR自身抗体美洲箭毒：阻断后膜受体神 经 病 学Neurology肌肉疾病发病机制肌细胞膜电位异常：周期性瘫痪、强直性肌营养不良和先天性肌强直等能量代谢障碍：线粒体肌病肌细胞膜内病变：肌营养不良、先天性肌病、代谢性肌病、内分泌性肌病、炎症性肌病和缺血性肌病等 概述三、病因及发病机制 神 经 病 学Neurology概述四、肌病的临床症状肌萎缩 肌无力不耐受疲劳 肌肥大与假肥大肌痛与肌压痛 肌强直肌肉不自主运动神经肌肉接头疾病(Diseases of Neuromuscular Junction，NMJ)神 经 病 学Neurology重症肌无力(Myasthenia Gravis,MG)神 经 病 学Neurology临床案例案例：患者女，30岁。主诉：双侧眼睑下垂，视物成双两年。病程中有逐渐进展的四肢乏力，上述症状于劳动后及傍晚明显，晨起及休息后减轻，曾行新斯的明试验（+），入院前五天有“上感”，有发热、咳嗽无力、呼吸困难，言语声音低，伴吞咽困难，进食差，急诊就诊。既往史：无特殊病史。体格检查：T 38.5，P 90bpm，R 30bpm，BP 155/85mmHg，神清，重病容，双侧眼睑下垂，睁眼困难，口唇稍绀，言语声调低，吐字尚清晰，伸舌居中，颈软，抬头无力，呼吸浅促、幅度减弱，四肢末端有青紫，四肢肌张力减低、肌力3-4-级，双侧下肢病理征（-），深浅感觉正常。辅助检查：血常规：WBC 14.5109/L，NE%88%，LY%10%。胸片：两侧肺纹理增粗，余未见明显异常。腾喜龙试验：予注射腾喜龙4mg后，患者呼吸好转。问题：(1)诊断、诊断依据及鉴别？(2)如何分型？呼吸困难的原因？(3)抢救措施？神 经 病 学Neurology教学要求掌握：重症肌无力的临床表现与分型和诊断熟悉：重症肌无力的病因及治疗了解：重症肌无力的概念、病理神 经 病 学Neurology定 义重症肌无力(MG)：乙酰胆碱受体抗体（AChR-Ab）介导的细胞免疫依赖的及补体参与的一种神经-肌肉接头（NMJ）处传递障碍的自身免疫性疾病。病变：主要累及 NMJ突触后膜上乙酰胆碱受体(acytylchholine receptor,AchR)。神 经 病 学Neurology病因及发病机制 外因：慢性病毒感染对胸腺的影响内因：遗传因素，家族性病例提示与人类白细胞抗原（HLA）密切有关 MG的发病机制：体内产生的AChRAb，在补体参与下与突触后膜上AChR发生应答，AChR 减少，导致神经-肌肉接头（NMJ）处传递障碍神 经 病 学Neurology神 经 病 学Neurology病 理（一）肌肉组织：1、肌纤维萎缩早中期及不严重病例不明显，慢性或严重病例明显；2、残存的突触后膜皱褶中IgG、补体和免疫复合物沉积 3、肌膜的突触间隙增宽，突触后膜皱褶稀少、变浅。（二）胸腺 1、80%以上患者胸腺不正常，65%增生，中心存在B淋巴细胞 2、10-20%患者有胸腺瘤，多为年龄较大者，多为T淋巴细胞增殖神 经 病 学Neurology临床表现（一）发病年龄：任何年龄段均可发病，10岁以下10%；两个高峰：20-40岁（女性多见），40-60岁（男性为主，多合并胸腺瘤）。（二）诱因、起病方式及病程：初发患者多无明显诱因，部分患者或复发患者多为感染、精神创伤、过劳、妊娠、分娩等诱发；大多数隐袭起病，病程长短不一，数月、数年、数十年，部分患者2-3年自然缓解，极少数患者为暴发起病。神 经 病 学Neurology临床表现（三）肌无力特点：全身骨骼肌均可累及，早期多见眼外肌受累，受累特点：1、颅神经支配肌肉先于脊神经支配肌肉，2、四肢近端重于远端，3、呼吸肌受累出现呼吸困难为MG危象患者，为本病致死的直接原因。骨骼肌病态疲劳，肌无力呈波动性，持续收缩后出现无力甚至瘫痪，休息后减轻或缓解，“晨轻暮重”现象。首次治疗时采用抗胆碱酯酶药物有效是本病一个特点。神 经 病 学Neurology临床表现（四）MG危象：指由于疾病的严重发展、药物应用不当、感染、分娩、手术等诸多因素所致的呼吸肌无力、麻痹而不能维持正常换气功能的危急状态。肌无力危象：95%，常因抗胆碱酯酶药物剂量不足所致，特点：注射新斯的明后症状明显好转。胆碱能危象：4%，因抗胆碱酯酶药物过量所致呼吸困难，常伴有瞳孔缩小、汗多、唾液分泌增多等药物副作用，注射新斯的明可加重其症状。反拗危象：1%，因感染、分娩、手术等因素导致机体突然对抗胆碱酯酶药物不敏感所致，注射新斯的明后症状无减轻或加重。神 经 病 学Neurology临床表现（五）临床分型：Osserman分型1、成年型，分5个类型型：单纯眼肌型（15%-20%）：仅眼肌受累（上睑下垂、复视）A：轻度全身型（30%）：症状轻、进展慢、无危象、药敏感B：中度全身型（25%）：严重四肢肌无力并延髓肌受累，无危象，药物治疗效差。型：急性进展型（15%）：起病急、症状重、进展快，首次症状后数周内达高峰，四肢肌、躯干肌、延髓肌、呼吸肌均受累，伴危象，胸腺瘤患者高发，死亡率高。型：晚发全身肌无力型（10%）：症状同型，由I、II型逐渐发展而来，常合并胸腺瘤，死亡率高。型：较早出现明显肌萎缩患者神 经 病 学Neurology临床表现2、儿童型：约占我国MG患者的20%，大多数仅限于眼外肌麻痹，双眼睑下垂可交替出现呈拉锯状。约1/4病例可自然缓解，仅少数病例累及全身骨骼肌。新生儿型：约有10%的MG孕妇AChR抗体IgG可经胎盘传给胎儿，患婴表现：哭声低、吸吮无力、肌张力低、动作减少。治疗1周-3月内痊愈。先天性MG：出生后短期内出现症状，单纯眼外肌麻痹，或可有全身无力，常有阳性家族史，该型进展缓慢、可长期存活。3、少年型：14-18岁间发病，多为单纯眼外肌麻痹，部分伴吞咽困难及四肢乏力。神 经 病 学Neurology辅助检查 1、疲劳试验(Jolly test）：根据受累肌肉重复活动后症状明显加重的特点，适用于病情不严重、症状不明显的患者。2、新斯的明（Neostigmine）试验：最常用检查方法。新斯的明1.5mg（成人）肌注,15-20分钟后症状显著改善者为阳性。神 经 病 学Neurology辅助检查3、神经电生理检查：最客观、关键的检查指标重复神经电刺激（repetitive nerve stimulation,RNS）：停用抗胆碱酯酶药物12-18小时后进行。运动单位电位波幅递减的阳性标准：低频电刺激（2-5Hz）10-15%、高频电刺激（10Hz）30%常规肌电图和神经传导速度：一般正常，可除外其他肌肉病变单纤维肌电图(single fiber electromyogram,SFEMG)：测试同一神经支配的肌纤维电位间的间隔时间长短，间隔时间延长即为阳性：颤抖（jitter）增宽和/或阻滞。神 经 病 学Neurology辅助检查4、AchR抗体滴度测定：重要参考意义80%以上MG患者血清AchR抗体滴度明显升高，眼肌型患者例外5、影像学检查：CT、MRI或X-ray 发现胸腺增生、肥大或肿瘤神 经 病 学Neurology诊 断依据条件：1、所累及的骨骼肌无力呈波动性及“晨轻暮重”特点2、疲劳试验（Jolly test）阳性3、新斯的明（Neostigmine）试验阳性4、神经重复频率刺激检查阳性5、单纤维肌电图检查阳性6、血中AChRAb阳性具有1、2项特征时，可考虑MG诊断；完善3-6项辅查均为阳性，则可确诊。神 经 病 学Neurology鉴别诊断1、Lambert-Eaton综合征神 经 病 学Neurology鉴别诊断2、慢性炎症性肌病：四肢近端对称性无力，肌肉疼痛、压痛，无晨轻暮重，血清肌酶活性增高，肌电图呈肌源性损害，重复电刺激阴性，血清AchR抗体阴性，抗胆碱酯酶药物无效。3、眼肌型肌营养不良：起病隐袭、病程长（数年至数十年）、病情无波动、新斯的明试验阴性。4、进行性球麻痹：进行性延髓肌肉无力肌萎缩，症状无波动性、疲劳试验及新斯的明试验阴性、AchEI治疗无效。5、肉毒杆菌中毒：突然发病，有相关中毒的流行病史，伴中毒的相关症状。神 经 病 学Neurology治 疗（一）药物治疗：1、抗胆碱酯酶药：主要作用是改善症状溴吡斯的明-最常用，60120mg/次 每天3-4次，餐前30分钟口服，效果持续68小时。溴化新斯的明-1530mg/次 每天3-4次，餐前30分钟口服，效果持续34小时。2、肾上腺皮质激素：抑制免疫反应 适用于抗胆碱酯酶药反应较差并已胸腺切除的患者，特别40岁；用于术前、术后、及与抗胆碱酯酶药合用。大剂量冲击疗法适用于住院患者，尤其是危重症，甲强龙1000mg/d 连用35日，逐日或每3-5日减半量，减至50-60mg改为口服，门诊定期复诊酌情减量。注意：治疗早期有可能加重，甚至出现危象；口服多为早晨顿服；注意激素副作用；患者及家属签署同意书神 经 病 学Neurology治 疗 3、免疫抑制剂：适用于肾上腺皮质激素不能应用、不耐受或效果不佳患者常用药物：硫唑嘌呤、环磷酰胺、环孢素A需定期监测血常规和肝肾功能4、禁用及慎用药物：奎宁、吗啡、氨基糖甙类抗生素（庆大霉素、奈替米星、卡那霉素）、新霉素、多粘菌素、巴龙霉素、氯丙嗪、地西泮、苯巴比妥、奎尼丁、普鲁卡因、箭毒和D-箭筒毒 神 经 病 学Neurology治 疗（二）胸腺治疗：切除及放射治疗主要用于伴有胸腺肿瘤、增生和药物效果欠佳患者，18岁以下不建议该治疗。胸腺切除术：全身型MG多适用，有胸腺瘤患者首选尽早实行胸腺全切术。无胸腺瘤患者，胸腺切除术可能有长期效果，可能增加改善病情或不用药物缓解的机会。（三）血浆置换治疗：适用肌无力危象、难治性MG患者短期迅速去除AChR-Ab及免疫复合物，每次交换量2L，每周1-2次，连续3-8次，并发症多，费用昂贵。（四）人免疫球蛋白治疗（IVIg）：可广泛应用于各种MG患者，0.4g/(kgd)，连用3-5天，每月一次神 经 病 学Neurology治 疗（五）危象的治疗1、区分危象类型，区别处理：肌无力危象加大新斯的明用量，胆碱能危象和反拗危象停用新斯的明2、基本处理呼吸支持：确保呼吸道通畅、气管插管/切开、辅助呼吸；积极控制感染：选用有效，适当抗生素；大剂量皮质类固醇：降低病死率，缩短危象期；可行大剂量丙种球蛋白或血浆置换；严格气管切开和鼻饲护理神 经 病 学Neurology案例小结本例患者骨骼肌无力有波动性、“晨轻暮重”特点，新斯的明试验（+），基本能明确重症肌无力的诊断。而入院前有“上感”后，出现发热、咳嗽无力、呼吸困难，言语声音低，伴吞咽困难，进食差症状，查体有呼吸频率加快、浅促，睁眼困难，口唇、四肢末端稍绀，抬头无力，予注射腾喜龙4mg后呼吸情况改善，可考虑患者存在肌无力危象，此时治疗方案上如何选择。神 经 病 学Neurology思考题如何进行重症肌无力评分？糖皮质激素治疗重症肌无力早期致病情加重的可能机制是什么？神 经 病 学Neurology预 习周期性麻痹谢 谢！