(4.2)--生物制药-药物化学药物分析.doc

中 医 药 大 学药物化学教学大纲Medicinal Chemistry（供四年制生物制药专业使用） 课程代码：课程总学分：4课程总学时：64一、课程目标1、课程的性质和目的课程性质：药物化学是生物制药专业的限选课，但鉴于该学科在新药研发中的龙头地位、与生物制药及其他药学二级学科间的密切关系、亦是执业药师考试课程，其教学在生物制药专业的课程体系中仍尤为重要。目的：药物化学是建立在化学学科基础上，涉及生物学、医学和药学等各个学科的内容，是关于药物的发现、发展和确证，并在分子水平上研究药物作用方式的一门学科。通过本课程的学习，使学生能够掌握药物化学的基本理论、基本知识、基本技能、主要药物的研发思路、结构及药理作用、制备路线、重要药物的构效关系和寻找新药的基本理论与途径，了解药物化学的新理论和应用进展，并使其能够运用药物化学的知识在实际工作中独立分析问题和解决问题。2、本课程与其它课程的联系药物化学是在学习有机化学、分析化学等基础和专业基础课程后开设的一门重要限选课，与其他专业课程的学习具有密切关系。药物化学课程的主要内容包括：药物研究与开发的途径和方法、各类药物的发展、结构类型、常用药物的化学结构、化学名称、理化性质、鉴别方法；典型药物的构效关系和合成等。通过本课程的学习，要求学生初步具备从事新药研发、药物合成工艺研究的专业知识和能力，为有效、合理地使用现有的化学药物提供理论依据，为后续课程如药剂学、药物分析的学习打下基础。二、课程学时分配总学时64，其中理论40学时，实践教学(实验16学时、其他(指导性自学)8学时)。课程主要内容和学时分配见课程学时分配表。课程学时分配表教学环节时数课程内容理论实践教学习题及讨论小计实验实训见习其他第一章 绪论2第二章 药物的结构与生物活性2第三章 药物设计的基本原理和方法2第四章 镇静催眠药和抗癫痫药4第五章 精神神经疾病治疗药4第六章 神经退行性疾病治疗药物2第八章 非甾体抗炎药3第十章 抗变态反应药物3第十一章 消化系统药物2第十二章 降血糖药物和骨质疏松治疗药物4第十四章 抗高血压药物和利尿药4第十六章 甾体激素药物4第十七章 抗生素5第十八章 合成抗菌药3第二十章 抗肿瘤药物4阿魏酸哌嗪盐的制备8磺胺醋酰的合成8总 计40168三、建议教材和教学参考书目 1教材1. 尤启冬药物化学第三版北京：化学工业出版社，2015年11月2主要参考书1） 彭司勋，赵守训，廖清江等药物化学进展1-10北京：化学工业出版社，2002-20152） 徐正，药物化学学习指导与习题集，北京，人民卫生出版社，2007 四 、课程考核药物化学为考查课程，学生成绩由考试成绩、实验成绩和平时成绩三部分构成。五、课程教学内容及基本要求 第一章 绪论 【目的要求】掌握掌握药物化学研究的内容和任务。熟悉药物化学的定义及研究对象，药物的来源及分类。了解药物化学发展简史及我国药物化学事业的成就药物化学发展的新方向。【教学内容】一、药物化学的研究内容和任务二、药物化学的研究和发展三、我国药物化学的发展和成就四、药物化学发展的新方向【教学方法和时数】课堂讲授，多媒体课件， 2学时。第三章 药物设计的基本原理和方法【目的要求】掌握先导化合物优化中药物化学的基本原理及其应用（前药、生物电子等排体）先导化合物发现的常规方法和途径重要概念如先导化合物、生物电子等排体、前药、孪药、QSAR。熟悉前药原理的应用举例先导化合物发现常规方法和途径的举例软药、硬药的概念。了解计算机辅助药物筛选、组合化学、反义寡核苷酸、综合技术平台在先导化合物发现中应用。【教学内容】第一节 先导化合物发现的方法和途径一、从天然产物活性成分中发现先导化合物 二、通过分子生物学途径发现先导化合物三、通过随机机遇发现先导化合物四、从代谢产物中发现先导化合物五、从临床药物的副作用或者老药新用途中发现新药六、从药物合成的中间体中发现先导化合物七、通过计算机辅助药物筛选寻找先导化合物八、通过其他方法得到先导化合物第二节 先导化合物的优化 一、烷基链或环的结构改造二、生物电子等排三、前药原理四、软药五、硬药六、孪药【教学方法和时数】课堂讲授，多媒体课件， 2学时。第四章 镇静催眠药和抗癫痫药【目的要求】掌握苯二氮卓类药物的发展和构效关系巴比妥类药物的构效关系典型药物地西泮、奥沙西泮、唑吡坦、苯巴比妥、苯妥英钠和卡马西平的结构、名称和临床用途苯二氮卓类药物的理化性质、体内代谢巴比妥类的同型药物的结构类型卡马西平的体内代谢地西泮的合成。熟悉镇静催眠药和抗癫痫药的结构类型和作用机制。了解其他代表性药物的结构特征卤加比及GABA类似物的研发思路。【教学内容】第一节 镇静催眠药一、镇静催眠药的发展及分类二、镇静催眠药的作用靶标及作用机制三、苯二氮卓类催眠镇静药四、非苯二氮卓类GABA受体激动剂五、褪黑素受体激动剂第二节 抗癫痫药一、巴比妥类药物二、巴比妥类的同型药物三、二苯并氮杂卓类四、GABA类似物五、脂肪酸类六、其他结构类药物【教学方法和时数】课堂讲授，多媒体课件， 4学时。第五章 精神神经疾病治疗药【目的要求】掌握经典抗精神病药物的结构类型吩噻嗪类药物的发现、发展、结构改造思路和构效关系吩噻嗪类、硫杂蒽类、丁酰苯类和苯甲酰胺类中典型药物的结构、名称、理化性质、临床应用盐酸氯丙嗪的合成。熟悉抗抑郁药的分类，及各类药物的设计思路和发展吩噻嗪类药物与受体的作用方式经典抗精神病药物的作用特点和不足非经典抗精神病药物的开发思路氯氮平、阿米替林、马普替林和吗氯贝胺的结构、名称氯氮平的合成。了解吩噻嗪类药物的体内代谢抗精神病药物的作用机理典型抗躁狂药和抗焦虑药其他代表性药物的结构特征。【教学内容】第一节 经典的抗精神病药一、吩噻嗪类二、硫杂蒽类三、丁酰苯类及其类似物四、苯甲酰胺类五、二苯二氮卓类及其衍生物第二节 非经典的抗精神病药物一、非经典的抗精神病药物的作用机制二、非经典的抗精神病药物第三节 抗抑郁药一、单胺氧化酶抑制剂二、去甲肾上腺素重摄取抑制剂三、选择性5-羟色胺重摄取抑制剂四、新发展的抗抑郁药第四节 抗焦虑药和抗躁狂药一、抗焦虑药二、抗躁狂药【教学方法和时数】课堂讲授，多媒体课件， 4学时。第八章 非甾体抗炎药【目的要求】掌握解热镇痛药及非甾体抗炎药的作用机制阿司匹林、对乙酰氨基酚、吲哚美辛、布洛芬、双氯芬酸钠、吡罗昔康的结构、名称、性质及用途阿司匹林、对乙酰氨基酚、双氯芬酸钠、布洛芬、萘普生、吡罗昔康的合成。熟悉阿司匹林结构修饰的思路及贝诺酯设计的原理羟布宗、甲芬那酸、美洛昔康、塞来昔布的结构、名称及用途芳基烷酸类非甾体抗炎药的构效关系。了解其他代表性药物的结构特征选择性COX-2抑制剂的研发目的、研究进展及主要不良反应。【教学内容】第一节 非甾体抗炎药的作用机制一、 花生四烯酸代谢途径和炎症介质二、 非甾体抗炎药的作用靶点第二节 解热镇痛药一、 苯胺类二、 水杨酸类三、 吡唑酮类第三节 非甾体抗炎药一、 非选择性的非甾体抗炎药二、 选择性COX-2抑制剂第四节 非甾体抗炎药一、 抑制尿酸生成的药物二、 促进尿酸排泄药物三、 急性痛风期治疗药物【教学方法和时数】课堂讲授，多媒体课件， 3学时。第十章 抗变态反应药物【目的要求】掌握经典的组胺H1受体拮抗剂的结构类型，典型药物氯苯那敏、西替利嗪、赛庚啶、氯雷他定的名称、结构及临床用途非镇静类组胺H1受体拮抗剂的设计思路及代表药物的名称盐酸西替利嗪的合成。熟悉组胺H1受体拮抗剂作用机制和构效关系氯苯那敏、赛庚啶、氯雷他定的合成了解其他代表性药物的结构特征其他过敏介质与抗过敏药。【教学内容】第一节 组胺H1受体拮抗剂和抗变态反应药物一、经典的H1受体拮抗剂二、非镇静H1受体拮抗剂三、组胺H1受体拮抗剂的构效关系第二节 过敏介质与抗过敏药一、过敏介质释放抑制剂二、过敏介质拮抗剂三、钙通道阻断剂【教学方法和时数】课堂讲授，多媒体课件， 3学时。第十一章 消化系统药物【目的要求】掌握组胺H2受体拮抗剂抗溃疡药的结构类型典型药物西咪替丁、雷尼替丁、奥美拉唑的结构、理化性质和临床用途奥美拉唑的前药循环。熟悉组胺H2受体拮抗剂、质子泵抑制剂的作用机制和构效关系熟悉奥美拉唑的合成路线促动药的类别、作用机制、代表药物多潘立酮的结构止吐药的作用机制、结构类型、代表药物昂丹司琼的结构。了解H2受体拮抗剂的发展和对新药研发的借鉴意义质子泵抑制剂的研究进展其他典型药物的结构特征。【教学内容】第一节 抗溃疡药物一、 H2受体拮抗剂抗溃疡药物二、 质子泵抑制剂第二节 胃动力药和止吐药一、胃动力药二、止吐药【教学方法和时数】课堂讲授，多媒体课件， 2学时。第十四章 抗高血压药物和利尿药【目的要求】掌握肾素-血管紧张素-醛固酮系统在血压调节过程中的作用作用于肾素-血管紧张素-醛固酮系统药物的分类、发现和发展过程ACE抑制剂的结构类型代表性药物卡托普利、依那普利、氯沙坦的名称、结构、性质和临床应用钙离子通道阻滞剂的结构类型、代表性药物硝苯地平的结构和临床用途二氢吡啶类钙离子通道阻滞剂的构效关系掌握典型药物硝苯地平、卡托普利的合成路线。熟悉其他抗高血压药物的作用机制类别熟悉利舍平、地尔硫卓、维拉帕米的结构、化学名称、理化性质、体内代谢及用途利尿药按作用机制的分类。了解非选择性钙离子拮抗剂、代表性利尿药的名称及结构特征。【教学内容】第一节 抗高血压药物一、交感神经药物二、血管扩张药物三、影响肾素-血管紧张素-醛固酮系统的药物四、钙离子通道阻滞剂第二节 利尿药一、碳酸酐酶抑制剂二、Na+-Cl-协转运抑制剂三、Na+-K+-2Cl-协转运抑制剂四、阻断肾小管上皮Na+通道药物五、盐皮质激素受体拮抗剂【教学方法和时数】课堂讲授，多媒体课件， 4学时。第十六章 甾体激素类药物【目的要求】掌握甾体激素类药物的分类及结构特征雌激素、雄性激素、孕激素结构修饰的目的和方法雌二醇、睾丸酮、黄体酮和氢化可的松的结构、理化性质、体内代谢及用途己烯雌酚的结构、临床用途及合成方法。熟悉枸橼酸他莫昔芬、米非司酮、炔诺酮和醋酸地塞米松的结构、化学名称及用途Schueler假说肾上腺糖皮质激素的构效关系。了解抗雌激素、抗孕激素的构效关系各种甾体激素药物的作用机制及发展。【教学内容】第一节 雌激素及雌激素受体调控剂一、甾体雌激素二、非甾体雌激素三、性雌激素受体调控剂第二节 雄性激素、同化激素和抗雄性激素一、雄性激素二、同化激素三、抗雄性激素药物第三节 孕激素和抗孕激素一、孕酮类孕激素二、19-去甲基睾酮类孕过激素三、抗孕激素第五节 肾上腺皮质激素一、肾上腺皮质激素的构效关系二、代表药物【教学方法和时数】课堂讲授，多媒体课件， 4学时。第十七章 抗生素【目的要求】掌握-内酰胺类抗生素的分类、结构特点-内酰胺类抗生素和-内酰胺酶抑制剂的作用机制青霉素的缺陷和耐酸、耐酶、广谱青霉素的结构特征及设计思路四环素类抗生素的结构不稳定性的机理。熟悉青霉素、头孢菌素的构效关系青霉素、阿莫西林、头孢氨苄、克拉维酸、舒巴坦、氯霉素的结构、名称、性质及用途第一、二、三、四代头孢菌素的结构特征四环素类抗生素的结构特点，代表性药物的名称、性质及用途氨基糖苷类和大环内酯类基本结构特征及代表性药物的名称红霉素的化学不稳定性机理及红霉素衍生物的设计思路。了解青霉素、头孢菌素类药物、氯霉素的合成碳青霉烯类和单环-内酰胺抗生素氯霉素的构效关系四环素类抗生素的结构改造氨基糖苷类药物的毒理机制。【教学内容】第一节 -内酰胺类抗生素一、-内酰胺类抗生素的结构特点、作用机制及耐药性二、青霉素类三、头孢菌素类四、其他-内酰胺类抗生素五、-内酰胺酶抑制剂第二节 四环素类抗生素一、四环素类抗生素的结构特点、作用机制及耐药性二、四环素和盐酸多西四环素第三节 氨基糖苷类抗生素一、氨基糖苷类抗生素的结构特点、作用机制及耐药性二、链霉素三、卡那霉素及其衍生物四、庆大霉素及其衍生物五、新霉素类第四节 大环内酯类抗生素一、大环内酯类抗生素的结构特征、作用机制及耐药性二、红霉素及其衍生物三、麦迪霉素及其衍生物三、螺旋霉素及其衍生物第五节 其他抗生素一、 万古霉素及其抑制细菌细胞壁生物合成的药物二、 氯霉素及其衍生物三、 林可霉素及其衍生物【教学方法和时数】课堂讲授，多媒体课件， 5学时。第十八章 合成抗菌药【目的要求】掌握磺胺类药物的结构通式及代表性药物的名称与结构磺胺类药物及其增效剂的作用机制和代谢拮抗的定义及在药物设计中的应用磺胺类药物的构效关系SMZ和TMP的合成喹诺酮类抗菌药物的构效关系典型药物诺氟沙星、环丙沙星、左氧氟沙星的结构、名称、理化性质、用途及合成抗真菌药物的作用机制、分类及各类主要代表药物名称唑类抗菌药物的结构特征、氟康唑的结构及合成异烟肼的结构、名称、理化性质。熟悉对氨基水杨酸钠、盐酸乙胺丁醇的结构、名称及用途磺胺类药物的发现过程磺胺增效剂溴莫普林、四氧普林、美替普林的结构和用途。了解抗菌增效剂的概念各代喹诺酮类药物的发展过程、结构特征、喹诺酮类药物的作用机制及主要理化性质、不良反应噁唑烷酮类抗菌药物。【教学内容】第一节 合成抗菌药一、磺胺类抗菌药物及抗菌增效剂二、喹诺酮类抗菌药物三、噁唑烷酮类抗菌药物第二节 抗结核药物一、合成抗结核药物二、抗结核抗生素第三节 合成抗真菌药一、作用于真菌膜上麦角甾醇的药物二、唑类抗真菌药物三、角鲨烯环氧化酶抑制剂四、其他抗真菌药物【教学方法和时数】课堂讲授，多媒体课件， 3学时。第二十章 抗肿瘤药物【目的要求】掌握生物烷化剂按照结构的分类干扰DNA合成药物的分类及设计原理苯丁酸氮芥、美法伦、氮甲、环磷酰胺、顺铂、白消安、卡莫司汀、氟尿嘧啶、巯嘌呤、的结构、名称及用途脂肪族氮芥和芳香族氮芥作用强度、选择性和毒性的差异掌握卡莫司汀、氟尿嘧啶的合成。 熟悉各类烷化剂作用机理和构效关系干扰DNA合成药物的作用机制抗有丝分裂药物长春碱类、紫杉醇、伊马替尼的作用机制及用途。了解作用DNA拓扑异构酶药物的研究进展及代表药物抗有丝分裂药物基于肿瘤信号传导机制药物的研究进展。【教学内容】第一节 直接作用于DNA的药物一、 烷化剂二、 金属铂络合物三、 博来霉素四、 DNA拓扑异构酶抑制剂第二节 干扰DNA合成的药物一、 叶酸拮抗物二、 嘧啶拮抗物三、 嘌呤拮抗物第三节 作用于结构蛋白的药物一、 抑制微管蛋白聚合的药物二、 抑制微管蛋白解聚的药物第四节 肿瘤信号通路抑制剂一、Bcr-Abl蛋白激酶抑制剂二、表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂三、多把点酪氨酸激酶抑制剂第五节 其他抗肿瘤药物一、蛋白酶体抑制剂二、组蛋白去乙酰化酶抑制剂【教学方法和时数】课堂讲授，多媒体课件， 4学时。药物化学实验（16课时）实验一 磺胺醋酰的合成本实验安排2人一组，为验证性实验， 要求学生掌握和熟悉反应原理、实验装置和操作方法等。重点讲解先调碱再酰化的反应原理及操作流程。【目的要求】 掌握：酰化反应的原理，先调碱再酰化的反应原理及操作流程。 熟悉：三颈烧瓶回流装置、搅拌装置、抽滤装置的正确操作方法。 了解：了解pH、温度等条件在药物合成中的重要性。【教学内容】一、反应原理二、实验教学内容：1、磺胺的结构特点，具有两个可一些化的基团，如何让磺酰氨基优选被酰化，尽量避免双乙酰化副产物的产生；2、三颈烧瓶回流装置、抽滤装置的使用；3、磺胺醋酰的纯化。2、反应及操作部分：磺胺在氢氧化钠作用下，形成磺胺钠，然后加醋酐酰化，以后交叉调碱和酰化。反应结束后过滤除去未反应的磺胺原理。加浓盐酸溶解，去除双乙酰化副产物，母液脱色，加碱调pH=5析出磺胺醋酰，精制，成钠盐可得到磺胺醋酰钠。实验二 阿魏酸哌嗪盐的合成本实验安排2人一组，为验证性+设计性实验， 要求学生掌握成盐修饰的基本原理、实验装置和操作方法等。重点讲解基于中药活性成分创新药物研究的方法。【目的要求】掌握：中药有效成分成盐修饰的基本原理。熟悉：阿魏酸哌嗪或阿魏酸川芎嗪盐制备的基本操作。了解：增加难溶性药物溶解度的方法。【教学内容】一、反应原理二、实验教学内容：1、中药有效成分成盐修饰的基本原理；2、成盐反应的操作；3、如何判断反应进行程度和组成比例。2、反应及操作部分：阿魏酸、哌嗪（无水川芎嗪）用无水乙醇加热溶解，将哌嗪（无水川芎嗪）乙醇溶液加到阿魏酸醇溶液中，搅拌成盐，过滤，乙醇洗涤，干燥得阿魏酸哌嗪盐。三、实验类型与学时分配序号实验项目名称内 容 提 要学时类 型综合设计验证必修实验一磺胺醋酰的合成实验原理:在碱性条件下以磺胺为原料与乙酸酐反应，磺酰氨基乙酰化制备得到磺胺醋酰。1.磺胺醋酰的制备2.磺胺醋酰的纯化8必修实验二阿魏酸哌嗪盐的制备实验原理:阿魏酸属于芳酸类化合物，哌嗪盐为碱性化合物，根据阿魏酸川穹嗪盐为基础，利用生物电子等排原理，得到阿魏酸哌嗪盐。1. 阿魏酸哌嗪盐的合成2.阿魏酸哌嗪盐的纯化8四、建议教材和教学参考书目1.教材及讲义1）药物化学及药物合成反应实验指导书 安徽中医药大学自编教材2）研究室科研创新内容2主要参考书 1）尤启冬药物化学实验学习与指导第一版中国医药科技. 20002）尤启冬药物化学实验学习与指导(全国高等医药院校药学类实验双语教材)第一版中国医药科技. 20083） 姚其正. 药物合成基本技能与实验. 第一版.化学工业出版社.2008五、主要使用仪器序号实验项目名称使用仪器设备名称性能要求台套数1磺胺醋酰的合成圆底烧瓶（100ml）、球形冷凝管、布氏漏斗、温度计、抽滤瓶、集热式磁力搅拌器、三颈瓶。满足实验要求322阿魏酸哌嗪盐的制备球形冷凝器、圆底烧瓶、布氏漏斗、温度计、抽滤瓶、温度计、集热式恒温磁力搅拌器。满足实验要求32