(16)--全科-哮喘生物标志物研究新进展-《中国全科医学》.pdf

新进展哮喘生物标志物研究新进展孙 莉，陈清阁，倪振华，赖一鸣，王雄彪*基金项目：国家自然科学基金资助项目（81402988）；普陀区高层次人才科研创新项目（普人才-2014-A-23）200062 上海市，上海中医药大学附属普陀医院*通信 作 者：王 雄 彪，主 任 医 师，博 士 生 导 师；E-mail：xiongbiao6 【摘要】哮喘是一种复杂的综合征，把哮喘分成不同的表型有利于哮喘患者的诊断、治疗和管理。对于早期诊断哮喘、评估哮喘炎症状态，传统诊断方法存在欠缺。生物标志物的检测和利用可以帮助确定哮喘患者表型，预测治疗效果，确定治疗方案，也为了解哮喘发病机制、疾病表型，开创新的药物治疗靶点提供新思路。本文从与哮喘表型有关、评估哮喘严重程度、目前尚在研究的哮喘生物标志物等方面对血清生物标志物进行综述。【关键词】哮喘；生物学标记；综述 【中图分类号】R 562.25【文献标识码】A DOI：10.3969/j.issn.1007-9572.2017.02.022 孙莉，陈清阁，倪振华，等.哮喘生物标志物研究新进展J.中国全科医学，2017，20（2）：228- SUN L，CHEN Q G，NI Z H，et al.Research progress of biomarker in asthmaJ.Chinese General Practice，2017，20（2）：228-231.Research Progress of Biomarker in Asthma SUN Li，CHEN Qing-ge，NI Zhen-hua，LAI Yi-ming，WANG Xiong-biao*Putuo Hospital，Shanghai University of Traditional Chinese Medicine，Shanghai 200062，China*Corresponding author：WANG Xiong-biao，Chief physician，Doctoral supervisor；E-mail：xiongbiao6 【Abstract】Asthma is a heterogeneous syndrome.Classification of asthma into phenotypes is conducive to thediagnosis，treatment and management of the disease.Traditional methods are inadequate in achieving an early diagnosis，assessment of disease staging and phenotype，and in the monitoring of therapeutic responses.Identification and utilization ofbiomarkers can help group patients into phenotypes，predict the response to treatment，determine the therapeutic regimen as wellas provide new thoughts for understanding the pathogenesis and phenotype of asthma and initiating new targets for drug therapy.This paper reviewed biomarkers for the diagnosis and evaluation of asthma from three aspects，including asthma phenotypes，assessment of the severity of asthma，and the study of biomarkers.【Key words】Asthma；Biological markers；Review 哮喘是一种复杂的综合征，其特点是有不同的病理生理机制和各种细胞因子参与的多表型变异1。哮喘的异质性使其治疗变得困难，对于大部分患者，传统疗法如糖皮质激素、支气管扩张剂治疗有效，临床症状得到控制，但仍有部分患者病情得不到缓解2。因此必须改进对哮喘的诊断和监测以筛选出易感个体实施早期预防治疗。传统的诊断技术依赖于临床表现、肺功能检查或峰流速测量，而哮喘的临床表现非特异性，肺功能检查不是敏感指标，部分哮喘患者肺功能检查表现为正常或变化不明显。生物标志物的分析，提供了一个有应用前途、非侵入性的方法来诊断哮喘、检测炎症和评价疗效3。本文就哮喘生物标志物的研究进展进行综述。1 与哮喘表型有关的生物标志物目前研究最多的哮喘表型包括 Th2 型哮喘（早发型过敏性哮喘和迟发型嗜酸粒细胞性哮喘）、病毒诱导型哮喘、中性粒细胞型哮喘和肥胖型哮喘4。肥胖型哮喘的生物标志物目前还没有发现有明确代表性意义的标志物。下面介绍 Th2 型、病毒诱导型、中性粒细胞型、IgE 依赖型哮喘具有代表性的血清生物标志物。1.1 血清骨膜蛋白与 Th2 型哮喘 骨膜蛋白是一种表达于间叶细胞和支气管上皮细胞的细胞外基质蛋白，由白介素（IL）-4 和 IL-13 诱 导 产 生，参 与 Th2 型 免 疫 应 答5。MATSUMOTO6在多中心、双盲、对照试验研究中发现，哮喘患者血清骨膜蛋白水平（92.8 g/L）显著高于健康对照组（39.1 g/L）（P 0.05），认为骨膜蛋白可能与 Th2 型哮喘有关。早发型过敏性哮喘和迟发型嗜酸粒细胞性哮喘均属于 Th2型哮喘7。WOODRUFF 等8研究发现在 Th2 型哮喘中有多种炎性因子表达并对其进行了检测，分析定义了高 Th2 型哮喘炎症表型：高血清 IgE（100 ng/ml）、高血嗜酸粒细胞（0.14 109/L）和高痰嗜酸粒细胞；并且通过微点阵的方法，822http： E-mail：zgqkyx 万方数据确认了一种高 Th2 炎性浸润型哮喘生物标志物 骨膜蛋白。糖皮质激素可以降低早发型过敏性哮喘患者血清骨膜蛋白水平，而对迟发型嗜酸粒细胞性哮喘患者骨膜蛋白水平没有影响9。在体外实验中，糖皮质激素可以抑制 IL-4/IL-13 诱导的成纤维细胞分泌骨膜蛋白，对转化生长因子（TGF-）诱导成纤维细胞分泌的骨膜蛋白水平没有影响，推测骨膜蛋白的合成部位和微环境在早发型和迟发型哮喘患者中是不同的10，因此血清骨膜蛋白水平可以作为区分 Th2 型哮喘过敏状态的生物标志物。HANANIA 等11依据血清骨膜蛋白水平将患者分为低骨膜蛋白组和高骨膜蛋白组，奥马珠单抗对低骨膜蛋白组没有疗效，而对高骨膜蛋白组疗效显著，因此检测哮喘患者血清骨膜蛋白，可以为哮喘生物制剂提供新的使用指征。1.2 血清嗜酸粒细胞趋化因子（Eotaxin）与病毒诱导型哮喘 哮喘是一种慢性气道炎性疾病，随着对其气道炎性机制的不断研究，呼吸道病毒感染诱发的哮喘逐渐被重视，近年来对病毒诱导型哮喘的病理机制的研究已经取得一定的成果12。Eotaxin 属于趋化因子家族中 C-C 家族成员，是一种 Eos 选择性化学性趋化剂，其特殊功能通过 Eotaxin 受体（CCR-3）介导，可由上皮细胞、纤维细胞、平滑肌细胞以及 Eos 等多种细胞产生，在肺内主要由支气管和肺泡上皮产生，是呼吸道中Eotaxin 的主要来源，Eos 在气道炎症和气道高反应性中起着中心作用。Eotaxin 通过一系列信号转导过程激发呼吸爆发、肌动蛋白聚合和化学趋化等，不仅吸引 Eos 聚集于炎症部位，在过敏反应的早期阶段激活 Eos，而且促使多种活性氧释放，引起组织损伤，并在 Th2 细胞因子作用下，共同促进哮喘气道炎症13。谢志才等14在一项临床试验研究中发现病毒相关性喘息组患儿急性期血清 Eotaxin 水平高于哮喘组，证实 Eotaxin 在病毒相关性喘息的急性期发病机制中也起一定的作用，表明Eotaxin 在受到各种炎症刺激后表达增高，尤以病毒感染后的喘息性支气管炎增高明显。认为 Eotaxin 水平变化可能有助于预测病毒相关性喘息发展成哮喘。1.3 痰硫化氢（H2S）与中性粒细胞型哮喘 近年来研究发现，中性粒细胞增多与哮喘患者病情恶化、肺功能下降具有相关性。中性粒细胞型哮喘多见于应用大剂量糖皮质激素的重症哮喘患者。在突发致命性哮喘、哮喘持续状态以及糖皮质激素治疗无效的患者中，中性粒细胞引起的炎症起决定作用。中性粒细胞激活后，释放的多种酶、细胞因子和炎性递质参与了炎症过程15。H2S 由肺中的多种类型的细胞产生，被称为第三“气体递质”，与一氧化氮和一氧化碳共同具有扩张血管和作为神经递质的功能，H2S 诱导血管平滑肌松弛，作为内皮衍生舒张因子抑制气道平滑肌增殖及 IL-8 的释放。H2S 可能是作为一种还原剂来抑制氧化应激反应16。SAITO 等17测定了 23例重度哮喘患者，17 例轻度至中度哮喘患者，15 例健康受试者的唾液、诱导痰和血清 H2S 水平，发现重度和轻度至中度哮喘患者诱导痰、血清 H2S 水平均高于健康受试者（P 0.05）。未经糖皮质激素治疗的重度和轻至中度哮喘患者诱导痰和血清 H2S 水平无差异，诱导痰和血清 H2S 水平呈正相关，而唾液与诱导痰及血清 H2S 水平无线性相关性；哮喘患者诱导痰 H2S 水平与第 1 秒用力呼气末容积占预计值百分比（FEV1pred）呈负相关，与巨噬细胞分数呈负相关，与中性粒细胞分数呈正相关，但与嗜酸粒细胞无线性相关性。哮喘患者诱导痰 H2S 水平与呼出气一氧化氮分数（FENO）呈负相关，而血清 H2S 水平与 FENO 无线性相关性。诱导痰和血清H2S 水平与其他临床指标如：身高、体质量、吸入激素剂量、哮喘控制评分、肥胖指数无线性相关性。认为诱导痰 H2S 水平可以作为中性粒细胞型哮喘的一个有前途的生物标志物。1.4 半乳糖凝集素 3（Galectin-3）与 IgE 依赖型哮喘 Galectin-3 是半乳糖凝集素家族成员之一，其可与细胞内糖蛋白、细胞表面分子以及细胞外基质作用，参与细胞黏附、增殖、凋亡等，介导多种炎性疾病的免疫应答状态，过敏患者嗜酸粒细胞中 Galectin-3 表达水平上升，可以有效介导嗜酸粒细胞在血管内皮细胞上的滚动和黏附，对过敏性疾病中嗜酸粒细胞的动员和浸润起关键作用18。IgE 介导的过敏反应是引起哮喘常见的原因，哮喘患者的血清总 IgE 水平升高，称为 IgE 依赖型哮喘，抗 IgE 单克隆抗体已成为临床治疗哮喘的生物制剂。目前，唯一应用于临床的抗 IgE 生物制剂是奥马株单抗。过敏原特异性血清 IgE 是过敏性哮喘的生物标志物，可以通过皮肤针刺试验检测在血清中的水平，但血清 IgE 水平是一种弱的哮喘生物标志物，不能预测治疗效果19。MORETTA 等20通过应用先进的蛋白质组学的方法，证明 Galectin-3 是一种可靠的预测抗 IgE 单克隆抗体对重度哮喘治疗效果的生物标志物。目前研究 Galectin-3 均是从支气管中取得标本，Galectin-3作为一种基质蛋白应该可以在血液和尿液中检测，然后用于识别可以 受 益 于 抗 IgE 治 疗 的 患 者。综 合 以 上 研 究 表 明，Galectin-3 与 IgE 依赖型哮喘有密切联系，可能成为 IgE 依赖型哮喘的潜在生物标志物。2 评估哮喘严重程度的生物标志物2.1 YKL-40 YKL-40 是存在于哺乳动物的一种壳质酶类似物蛋白（CLP），YKL-40 表达和分泌的增加与炎性疾病相关，SPECJALSKI 等21在病例对照研究中发现血清 YKL-40 在哮喘患者中为（66.8 53.8）ng/ml，显著高于健康对照组的（44.9 29.4）ng/ml；难治型和加重型哮喘患者血清YKL-40水平为（91.8 57.1）ng/ml，显著高于稳定型哮喘患者的（59.6 50.8）ng/ml；过敏性哮喘患者血清 YKL-40 水平为（77.2 53.9）ng/ml，显著高于非过敏性哮喘患者的（61.157.8）ng/ml；认为虽然 YKL-40 不是哮喘的特异性生物标记物，但其与部分临床特征如疾病严重程度、控制水平特异性相关。LAI 等22研究发现经过适当治疗后哮喘患者血清YKL-40 水 平 下 降 并 且 与 FEV1 pred（r-0.370，P0.001）、哮 喘控 制测 试（ACT）评 分（r -0.260，P0.007）呈负相关，高水平的血清 YKL-40 可以评价哮喘的严重程度并可能成为难治性哮喘的治疗靶点。成年人哮喘严重程度与血清YKL-40水平相关，但是儿童持久性哮喘严重程度与血清 YKL-40 水平升高没有关联，YKL-40 不能成为儿童哮喘严重程度的生物标志物23。2.2 脂联素 脂联素是由脂肪组织分泌的一种调节蛋白，在多种慢性炎性疾病的能量代谢和炎性反应中发挥作用，其中包括肺部炎症性疾病如哮喘24。气道上皮细胞表达血清脂联素受体，动物实验表明脂联素调节哮喘的过敏性炎症和肺血管重塑，但是作用的细胞和分子靶点尚未被深入研究25。崔艳红26一项病例对照研究结果为哮喘急性发作期组血清脂联素水平为（2.43 1.19）ng/ml，哮喘缓解期组脂联素水平为922 http： E-mail：zgqkyx 万方数据（3.80 1.01）ng/ml，健 康 对 照 组 脂 联 素 水 平 为（9.674.72）ng/ml，3 组间比较有差异，并且血清脂联素水平与干扰素（TNF-）、残气量占预计值百分比（RV pred）呈负相关（P 0.01），血清脂联素水平与 FEV1 pred 呈正相关（P 0.01），认为血清脂联素水平升高对于哮喘患者可能起到保护作用。王虹等27研究发现哮喘患者血清脂联素水平与血清 CRP、IL-13 水平呈正相关（r 0.51，P 0.01；r 0.84，P 0.01），认为其参与了哮喘的气道及全身炎性反应。SOOD等28研究发现血清脂联素水平降低比肥胖指数在预测女性发生哮喘风险上更有意义，认为提高血清脂联素水平可以成为治疗女性哮喘患者特别是吸烟患者的新疗法。脂联素在哮喘和肥胖病的发病机制以及两者之间的关联中发挥举足轻重的作用，应把哮喘的炎性机制与脂肪细胞-脂联素系统结合起来研究肥胖相关的哮喘表型29。DOGRU 等30研究发现血清脂联素水平在肥胖和非肥胖哮喘患者间无明显差异，但与哮喘的控制状态有关，控制差的哮喘患者血清脂联素水平低于控制好的哮喘患者。因此血清脂联素水平可以作为评估哮喘控制状态的指标，但是能否作为肥胖型哮喘的特异性生物标志物还需要进一步研究。2.3 IL-31、IL-32 IL-31 是一项新发现的参与调节先天性和过继性免疫过程，在慢性炎性疾病的形成过程中发挥重要作用的细胞因子。研究发现急性发作期哮喘患者血清 IL-31 水平显著高于健康者，治疗后 IL-31 水平下降，说明哮喘患者血清IL-31 水平升高可提示其处于急性发作期31。IL-32 是一种前炎性 反 应 细 胞 因 子，可 通 过 激 活 丝 裂 原 活 化 蛋 白 激 酶（MAPK）和 NF-B 信号通路诱导细胞因子的产生，并诱导细胞凋亡。有研究结果表明哮喘患者血清中检测到高水平 IL-32表达，并且 IL-32 水平与哮喘患者治疗效果有关32。3 潜在哮喘生物标志物3.1 内脂素和生长素 内脂素是一种促炎性细胞因子，也被称为烟酰胺磷酸核糖转移酶（NAMPT），主要由脂肪组织表达和分泌，参与炎症的调节33。生长素是由胃分泌的一种由 28个氨基酸组成的肽，调节促炎性细胞因子的释放，并发挥抗炎作用34。生长素发挥抗炎作用的方式是通过抑制参与哮喘病理过程的促炎性细胞因子的释放，如 TNF-、IL-1 和 IL-6等35。TSAROUCHA 等36评估哮喘患者血清中生长素水平时发现，与对照组相比，哮喘患者血清生长素水平明显降低。YUKSEL 等37研究发现哮喘患儿的血清生长素水平下降，并认为生长素在哮喘发病机制中发挥的抗炎作用是通过竞争性抑制 IL-6 和 TNF-实现的。TORU 等38对 27 例哮喘患者和 23例健康对照者采用 ELISA 试剂盒测定血清内脂素和生长激素释放肽水平发现，健康对照组血清生长激素释放肽和内脂素水平明显高于哮喘组，认为内脂素可以作为哮喘诊断的血清生物标志物，生长素为治疗哮喘的药物作用靶点。3.2 外泌体、髓样分化蛋白 2（MD-2）MAZZEO 等39研究发现从外周血中纯化培养的嗜酸粒细胞内含有功能性多泡体（MVBs），并 且 在 培 养 基 中 发 现 外 泌 体，给 予 干 扰 素（IFN-）刺激后外泌体分泌增多，哮喘患者血清外泌体水平高于正常人，认为外泌体在哮喘发生中发挥重要作用。过敏性致敏是哮喘发病机制的一个关键步骤，然而，对于建立过敏性气道反应性的分子机制知之甚少，为确定参与屋尘螨（HDM）在引起小鼠气道过敏的候选基因和信号通路，KOYAMA 等40进行了基因表达分析，确定了50 个由 HDM 介导，逐步上调过敏反应和过敏性气道炎症放大的基因，其中表达量最高的基因为 MD-2，与对照组相比，MD-2 蛋白在小鼠肺血管内皮细胞中和在 HDM 致敏小鼠血清中的表达增加，认为 MD-2 有发展成为哮喘生物标志物的潜力。4 展望哮喘的生物标志物从不同的角度诊断、评估哮喘状态，定义哮喘表型，为哮喘靶向治疗提供希望。对于这些新发现的血清生物标志物需要进一步深入研究如何应用于临床，进一步深入研究血清生物标志物定义的哮喘表型，为不同表型哮喘患者选择在远期疗效和安全性方面最合适的个体化治疗方法。本文文献检索策略：以“哮喘、生物标志物、Th2 型、病毒诱导、中性粒细 胞”“Asthma、Biological markers、Th2、IgE、Review”为中英文关键词检索中国知网、万方数据知识服务平台、中国生物医学文献数据库、维普中文科技期刊数据库、读秀学术搜索数据库、PubMed、Springer、Medline。纳入标准：哮喘生物标志物的病例对照研究、基础研究；排除标准：重复报道，质量较差的文献。作者贡献：孙莉进行文章的构思与设计、撰写论文、对文章进行修订；倪振华进行文章的可行性分析；陈清阁、赖一鸣进行文献/资料收集、整理；王雄彪负责文章的质量控制及审校。本文无利益冲突。参考文献1 MENZELLA F，LUSUARDI M，GALEONE C，et al.Tailoredtherapy for severe asthmaJ.Multidiscip Respir Med，2015，10（1）：1.2FAJT M L，WENZEL S E.Asthma phenotypes and the use of biologicmedications in asthma and allergic disease：the next steps towardpersonalized careJ.J Allergy Clin Immunol，2015，135（2）：299-310.3 FATEMI F，SADRODDINY E，GHEIBI A，et al.Biomolecularmarkers in assessment and treatment of asthma J.Respirology，2014，19（4）：514-523.4OZYIGIT L P，MORITA H，AKDIS M.Innate lymphocyte cells inasthma phenotypesJ.Clin Transl Allergy，2015，5：23.5 IZUHARA K，ARIMA K，OHTA S，et al.Periostin in allergicinflammationJ.Allergol Int，2014，63（2）：143-151.6 MATSUMOTO H.Serum periostin：a novel biomarker for asthmamanagementJ.Allergol Int，2014，63（2）：153-160.7 WENZEL S E.Asthma 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