(2.3)--中国破伤风免疫预防的现状_问题与展望.pdf
中国疫苗和免疫 2019 年 12 月第 25 卷第 6 期743Immunoprophylaxis of tetanus in China:status,issues and prospects Song Xin1,3,Li Ming2,Wang Chuanlin2,Li Yixing1,Yin Zundong1 (1.National Immunization Program,Chinese Center for Disease Control and Prevention,Beijing 100050,China;2.Trauma Treatment Center,Peoples Hospital of Peking University,Beijing 100044,China;3.Sunhe Community Health Service Center,Chaoyang District,Beijing 100103,China)Abstract:Tetanus is still a serious public health problem in many countries and regions,especially among adults,with a high fatality rate.In this article,we review current status and problems of tetanus immunoprophylaxis in China,and discuss prospects for tetanus prevention and control in China.Key words:Tetanus;Immunoprophylaxis摘要：破伤风在许多国家和地区特别是在成人中仍是一个严重的公共卫生问题，病死率极高。本文综述了中国破伤风免疫预防的现状和存在问题，对中国破伤风防治工作进行了展望。关键词：破伤风；免疫预防中图分类号：R186 文献标识码：A 文章编号：1006-916X（2019）06-0743-04中国破伤风免疫预防的现状、问题与展望破伤风是一种由破伤风梭菌经由皮肤或黏膜伤口侵入人体后，在伤口局部生长繁殖并产生毒素所导致的极其严重的急性感染性疾病。破伤风梭菌进入人体后产生具有痉挛毒性和溶血毒性的外毒素，毒性极强，可以造成人体中枢神经系统功能性的改变，临床表现以牙关紧闭、全身肌肉强直和阵发性痉挛为主要特征。重症患者可以出现窒息、喉痉挛、肺部感染、器官功能衰竭等，对患者的生命健康造成致命威胁。破伤风发病无明显的年龄特征，各年龄段人群均可发病，但报告的破伤风病例大多数与分娩有关。在一些国家和地区，通过接种疫苗降低了孕产妇与新生儿的破伤风发病率，这些国家中相当大比例的破伤风病例是由儿童和成人外伤引起的，破伤风在许多不发达地区仍是一个严重的公共卫生问题1。破伤风发病很凶险，早期的症状不是很典型，容易导致误诊和漏诊。而且破伤风病死率较高，破伤风病死率主要与当地的医疗水平有关，即便经过综合性的治疗，在全球范围内破伤风的病死率也在 30%-50%2。如果老年人和婴幼儿在没有医疗干预下，病死率将达到 100%3-4。曾有研究报道，美国破伤风的病死率为 11%，其中 60 岁病例的病死率约为 7.5%，60 岁病例的病死率为 18%5，每年全球因破伤风死亡大约有 100 万人，严重威胁着人类的生命和健康。1 流行现状2015 年，通过世界卫生组织（WHO）和联合国儿童基金会共报告破伤风 10 301 例，其中包括 3 551 例新生儿病例6。由于世界发达国家和地区的儿童普遍完成了破伤风疫苗接种，导致破伤风发病率明显下降；但在发展中国家，尤其是亚洲和非洲地区，由于缺乏必要而及时的接种，破伤风仍严重威胁着人群的健康7。世界各地区破伤风发病率存在较大差异，绝大多数发生在发展中国家，2010-2014 年,非洲区全人群破伤风平均发病率相对较高，为 0.3010/10 万-0.5490/10万；欧洲区全人群破伤风平均发病率仅为 0.0074/10万-0.0231/10 万8。在发达国家中破伤风病例已经非常罕见；2014 年欧盟破伤风发病率仅为 0.01/10 万，其中 65%的病 例 年 龄 65 岁9。2001-2008 年 美国破伤风年平均发病率也为 0.01/10 万，其中 65 岁、CHINESE JOURNAL OF VACCINES AND IMMUNIZATION Vol.25 No.6 201974420-64 岁和 65 岁老年人发病率达 2.14/100 万 11。意大利 2005 年破伤风发病率为 0.84/100 万，大多数也是65 岁患者12。由此可见，目前在发达国家和地区中破伤风发病以老年人为主。中国主要针对新生儿破伤风进行了监测，缺少准确的关于一般人群破伤风发病率的研究。中国除极个别的县外，新生儿破伤风发病率已经控制在 1以下，1996-2007 年中国共报告新生儿破伤风 37 792 例，其中死亡 5 252 例，年平均发病率为 0.19，年平均死亡率为 0.0265，年平均病死率为 13.66%13。2001 年WHO 估测中国有 1.2 万例新生儿破伤风，但中国共报告新生儿破伤风为 2 300 例14。到 2012 年中国已消灭了产妇和新生儿破伤风15。2 人群免疫水平中国从 1978 年开始实行儿童计划免疫，全细胞百白破疫苗（DTwP）纳入儿童计划免疫程序，但由于 DTwP 存在较强的副作用，2007 年开始，中国采用无细胞百白破疫苗（DTaP）全面替代 DTwP。中国从2002 年开始，百白破疫苗的免疫接种率已超过 90%，到 2011 年 DTaP 的接种率已超过 99%16。国内多项研究17-20表明，中国儿童破伤风基础免疫取得了良好的效果，破伤风抗体阳性率较高，已经达到了 80%-100%，但抗体水平随着接种间隔时间的增长而下降。破伤风的传播方式意味着每个人都需要接种疫苗产生足够的抗体，才能得到相应的保护。血清破伤风抗体调查发现，3 月龄婴儿和老年人群存在较大的免疫空白；尤其是早产儿抗体自母体胎盘转移较少，不足以抵抗破伤风，因此早产儿与足月儿相比可能需要更早或更多地进行免疫接种。老年人体内破伤风抗体水平普遍较低，感染破伤风杆菌后容易发病，老年患者常常合并糖尿病、心脑血管疾病、肿瘤等慢性疾病，机体免疫力较差，破伤风相关的死亡危险相对更高。老年人群体中破伤风免疫不足是导致老年人感染破伤风死亡的主要危险因素。有必要针对各年龄组儿童和成年人制定相应的免疫接种计划或规划，并且对成人进行含破伤风类毒素疫苗的强化免疫接种，确保诱导足够、持续的记忆细胞，提高老年人的抗体水平，为老年人提供更加全面的保护，从而达到维持全人群破伤风免疫水平的效果。因此需要建立更加完善的监测系统来监测破伤风发病率和病死率的变化，提高疫苗的覆盖率，增强人群抗体水平，以及提高疫苗安全性和有效性。3 免疫预防破伤风的免疫预防通过主动免疫和被动免疫两种途径来实现。中国目前用于破伤风的免疫制剂主要包括破伤风类毒素（TT）、破伤风抗毒素（TAT）、破伤风免疫球蛋白（TIG）三种。3.1 主动免疫 破伤风主动免疫是通过人体接种含TT 成分疫苗，使机体对破伤风外毒素产生获得性免疫，从而预防破伤风感染。对没有进行 TT 免疫或 TT免疫史不清者，应注射含 TT 成分疫苗进行破伤风预防，从而获得较为持久的免疫力。人体想要达到足够的抗体滴度水平预防破伤风感染，需要至少连续注射3 剂次含 TT 成分疫苗，起效相对较慢，但免疫效果较为持久。如果未完成全程免疫，免疫效果持续时间一般不超过 5 年；但完成全程免疫后，免疫效果持续时间可长达 5-10 年；在全程免疫后再进行加强免疫，其免疫效果持续时间将超过 10 年。国家免疫规划疫苗儿童免疫程序及说明（2016年版）对中国儿童接种含 TT 成分疫苗的年龄（或月龄）、剂次、部位、途径、剂量、注意事项、补种原则等作出了明确规定和要求（表 1），为中国破伤风整体的防治作出了巨大的贡献。中国部分地区在国家含 TT成分疫苗免疫程序的基础上增加了含 TT 成分疫苗的加强免疫接种剂次；例如，北京市免疫规划程序规定，初三学生和大学一年级进京新生需要分别接种 1 剂吸附白喉破伤风联合疫苗（DT），以达到相应的免疫效果，维持本地区人群的免疫水平。3.2 被动免疫 破伤风被动免疫是通过人体注射 TAT 或 TIG 等被动免疫制剂，使机体立即获得对破伤风的免疫力，一般用于破伤风的治疗和短期的应急预防。对患者出现破伤风暴露或破伤风可疑症状时，应及时进行被动免疫，注射 TAT 或 TIG，及时控制破伤风感染的发生。破伤风被动免疫的特点是注射被动免疫制剂后可以立即产生免疫作用，见效较快，但仅能在短时间内维持免疫效果，TAT 一般只有 2-4d，TIG 一般为 2-3 周（半衰期 25d）。4 存在的问题中国成人很少接种破伤风疫苗，尚未出台关于成人破伤风免疫接种程序的相关指导性文件，而且临床医生在接诊处理破伤风患者过程中，对破伤风免疫制剂使用的认识不尽一致，普遍存在破伤风免疫制剂使用不规范的问题。4.1 被动免疫制剂的滥用 一些医院和医生把注射中国疫苗和免疫 2019 年 12 月第 25 卷第 6 期745TAT 或 TIG 作为处置创伤患者的规范和标准，只要是处理创伤病人，不管患者有无进行过主动免疫，把注射 TAT 或 TIG 当成预防破伤风感染的必要手段。此外，在中国，创伤患者如果不进行 TAT 或 TIG 注射而导致破伤风发病，被认为是医疗过失或者医疗事故，相关医疗单位和医师会被追究责任，这更加剧了 TAT或 TIG 的滥用，致使部分医院和医生形成了过度谨慎的心理。被动免疫制剂 TAT 或 TIG 滥用不仅会造成医疗资源的严重浪费，还会给患者带来一定的医疗风险。国内外研究显示，TAT 过敏反应率为 5%-30%，致死率为 1/10 000，TIG 过敏反应率为 0.2%22。4.2 对破伤风认识不足 根据破伤风的潜伏期和发病机制，在创伤后 6-12d 内接种破伤风被动免疫制剂均可以起到很好的预防作用，但部分医院和医务人员认为必须要创伤后 24h 内注射被动免疫制剂才有效，超过 24h 则无效，甚至有一些医疗机构规定创伤超过24h 的患者不给予进行被动免疫制剂注射。而实际上不应该把 24h 划定为是否使用被动免疫制剂的时间界限，创伤后只要未发病，均应当尽早使用破伤风被动免疫制剂 TAT 和 TIG，这样即使发病，症状也会相应减轻。4.3 对免疫制剂认识不足 由于 TAT 与 TT 中文名称接近，一些医师混淆了主动免疫和被动免疫概念，误认为 TAT 和 TT 具有同样的作用，认为注射 TAT 后就可以预防破伤风感染，就不会再患破伤风了。实际上，仅仅使用 TAT 或 TIG 被动免疫制剂，无法使机体产生持久的免疫力。破伤风的潜伏期一般为 1-2 周，而 TAT 半衰期一般为 5-7d，最短 10-14h，一般在破伤风感染潜伏期内，TAT 就会失去有效浓度，机体很快就会失去保护作用。因此，临床医生需要区分清楚TAT 与 TT 的概念和作用机制，不能仅仅认为依靠注射 TAT 就可以预防破伤风感染。4.4 被动免疫制剂的忽略使用 人体的肠道内有大量的破伤风杆菌存在，结肠穿孔、肛周脓肿、体内异物等非外伤性损伤会增加破伤风感染的风险，如果有较长病史和严重污染肠道破裂等情况，感染破伤风的风险将进一步增加。而大部分医院和临床医生在处理这些非外伤性的损伤时，很少考虑到破伤风感染的可能性，往往忽略被动免疫制剂的使用，从而造成部分患者感染破伤风。因此对于处置这类未完成破伤风主动免疫的患者时，应适当地注射破伤风被动免疫制剂 TAT 或TIG 以预防破伤风感染。5 展望虽然中国通过预防接种在儿童破伤风防治工作中已经取得了巨大的成绩，但在成人中破伤风仍是一种相当危险的疾病，严重地威胁着人民的生命和健康，中国破伤风防治工作仍然面临着诸多的问题和挑战。为了解决中国破伤风免疫防控面临的问题，转变医务人员破伤风免疫预防的观念，贯彻主动免疫和被动免疫相结合的免疫预防策略，应当通过进一步制定相关卫生政策、健全监测和防控体系、规范成人免疫接种等诸多措施以提高中国破伤风整体防治水平。表 1 破伤风国家儿童免疫接种程序21接种疫苗接种剂次和年龄接种部位接种途径接种剂量注意事项补种原则DTaP3 月龄、4 月龄、5月 龄、18 月 龄 各接种 1 剂次上 臂 外 侧 三角肌或臀部肌肉注射0.5mL如儿童已按疫苗说明书接种含百白破疫苗成分的其他联合疫苗，可视为完成相应剂次的 DTaP 接种。3 个月至 5 岁未完成 DTaP 规定剂次的儿童，需补种未完成的剂次，前 3 剂每剂间隔时间28d，第 4 剂与第 3 剂间隔时间 6 个月；6 岁接种 DTaP 和白破疫苗累计接种 6 岁未接种白破疫苗的儿童，补种 1 剂；其他参照 DTaP 的补种原则。CHINESE JOURNAL OF VACCINES AND IMMUNIZATION Vol.25 No.6 2019746为了规范中国破伤风防治工作，合理使用破伤风免疫制剂，2018 年中国发布了 中国破伤风免疫预防专家共识。共识认为，只要病人有外伤，就有可能发生破伤风感染23；而完成了百白破联合疫苗全程免疫接种的人，体内已产生足够的破伤风抗体，形成了免疫记忆，至少 10 年内能够有效防止破伤风感染发生。因此，在处理外伤病人时，应结合病人的免疫史和实际情况，再决定是否进行被动免疫。主动免疫是预防破伤风至关重要的措施，及时按免疫程序完成破伤风主动免疫，人体可以在一定时期内产生较高的破伤风抗体滴度水平，有效保护人体避免破伤风感染。全程接种破伤风疫苗是预防破伤风感染最安全、最经济、最持久的方法。中国破伤风防治工作任重道远，需要自上而下各层面统筹协商，建立完善的破伤风防控体系，出台更加明确、更有指导性的规范和准则，使破伤风防治工作更精准化，从根源上彻底解决目前破伤风免疫预防中存在的问题，提高中国人群破伤风免疫水平，保护人民的生命和健康。参考文献：1 张成,刘斯,孙玉佳,等.世界卫生组织破伤风立场文件解读与动物致伤后破伤风的预防 J.中国急救复苏与灾害医学杂志,2018,13(11):1051-1055.2 SANFORD JP,Tetanus-forgotten but not gone J.N Engl J Med,1995,322(12):812-813.3 ROPER MH,VANDELAER JH,GASSE FL.Maternal and neonatal tetanus J.The Lancet,2007,370(9603):1947-1959.4 Centers for Disease Control and Prevention.Epidemiology and prevention of vaccine-preventable diseases M.10th ed.Washington:Public Health Foundation,2008:273-282.5 BARDENHEIER B,PREVOTS DR,KHETSURIANI N,et al.Tetanus surveillance-United State,1995-1997J.MMWR CDC Surveill Summ,1998,47(2):1-13.6 WHO.Vaccine-preventable diseases:monitoring system 2016 global summary EB/OL.2016-11-20.http:/apps.who.int/immunization_monitoring/globalsummary/timeseries/tsincideneettetanus.html.7 SINGH P,SETH A.Tetanus-a tale of 50 years J.Indian Pediatr,2015,52:881-882.8 宁桂军,吴丹,李军宏,等.全球 2010 2014 年白喉、破伤风和百日咳免疫预防和发病水平现况分析 J.中国疫苗和免疫,2016,22(2):159-164.9 European Center for Disease Control.Surveillance atlas of infectious diseases EB/OL.2016-11-20.http:/atlas.ecdc.europa.eu/public/index.aspx.10 CDC.Tetanus surveillance-United States,2001-2008J.MMWR,2011,60(12):365-396.11 QUINN HE,MCINTYRE PB.Tetanus in the elderly-an important preventable disease in Australia J.Vaccine,2007,25(7):1304-1309.12 ABBATE R,DI GG,MARINELLI P,et al.Appropriate tetanus prophylaxis practices in patients attending emergency departments in Italy J.Vaccine,2008,26(29-30):3634-3639.13 张萍,梁晓峰,李黎,等.中国 1996-2007 年新生儿破伤风流行病学特征分析 J.中国疫苗和免疫,2008,14(3):261-262.14 史淑芬.我国免疫规划工作现状及发展 J.首都公共卫生,2009,3(4):179-181.15 中国疾病预防控制中心免疫规划中心.中国消除新生儿破伤风 工 作 进 展 EB/OL.2010-10-09.http:/ column_id=399.16 ZHANG Q,ZHENG HZ,LIU MZ,et al.The seroepidemiology of immunoglobulin G antibodies against pertussis toxin in China:a cross sectional study J.BMC Infect Dis,2012,12:138.17 李晓梅,陈萌,张铁刚,等.1987-2014 年北京市百白破疫苗基础免疫血清学监测结果波动的影响因素 J.首都公共卫生,2018,12(3):135-138.18 徐鹭,丁筱竹,路坚.江苏省南京市 30 岁以下健康人群百日咳白喉破伤风血清学抗体水平监测 J.疾病监测,2010,25(12):958-961.19 张春焕,伍业健,贺晴.广州市 2016 年人群破伤风抗体水平监测结果分析 J.热带医学杂志,2018,18(9):1242-1245.20 郝士卿,尤雯雯,刘晴,等.河北省辛集市未成年人百日咳、白喉和破伤风 IgG 抗体水平定量调查分析 J.医学动物防制,2018,34(34):283-284+287.21 中华人民共和国国家卫生和计划生育委员会.国家免疫规划疫苗儿童免疫程序及说明(2016 年版)J.中国病毒病杂志,2017,7(2):81-86.22 杨胜军,刘军生,高祥云,等.人破伤风免疫球蛋白与马血清破伤风抗毒素临床应用 J.中华急诊医学杂志,2004,13(5):350-351.23 中国创伤救治联盟,北京大学创伤医学中心.中国破伤风免疫预防专家共识 J.中华外科杂志,2018,56(3):161-167.（收稿日期：2019-11-18）
