(54)--子宫内膜异位症相关不孕诊治指南解读.pdf

实用妇产科杂志 2018 年 5 月第 34 卷第 5 期Journal of Practical Obstetrics and Gynecology 2018 May Vol.34，No.5文章编号:10036946(2018)05034103子宫内膜异位症相关不孕诊治指南解读张琬琳，王晓红(空军军医大学唐都医院，陕西 西安 710038)中图分类号:R711.71文献标志码:B子宫内膜异位症(简称内异症)是育龄期女性的常见病，也是不孕的常见原因。由于内异症相关不孕病情复杂，其诊断及治疗尚缺乏高质量循证医学证据的支持。因此，不同国家和地区组织指南制定小组(Guideline Development Group GDG)制定并定期更新诊疗指南，以规范内异症相关不孕的诊断与治疗。本文对2012 年美国生殖医学会(American Society for Repro-ductive Medicine，ASRM)子宫内膜异位症和不孕症专家共识 1，2014 年欧洲人类生殖与胚胎协会(Europe Soci-ety of Human Reproduction and Embryo，ESHRE)、2015 年中华医学会妇产科学分会 2 及 2017 年英国国家健康和保健优化研究院(The National Institute for Health andCare Excellence，NICE)发表的内异症诊治指南中关于内异症相关不孕的诊治部分进行综合解读。1子宫内膜异位症相关不孕的概述内异症为子宫内膜样组织出现在子宫腔以外的身体其他部位，在性激素作用下，病灶发生周期性缺血、坏死、脱落及出血，造成局部慢性炎症反应3。盆腔内异症最常见，内异症病灶有向组织深部及周围浸润生长的特点，个别可发生远隔部位内异症(脑、肺及腹部皮下等)。临床上，部分患者无症状，部分患者表现为慢性盆腔痛、不孕及附件区包块，远隔部位内异症者可发生相关部位的症状(周期性头痛、癫痫、咯血、胸痛等)。不孕症(infertility)是指婚后未避孕、有正常性生活、夫妇同居达到或者超过 1 年未受孕为不孕症。2000 年 Buyalos 等首次提出“内异症相关性不孕”的概念，指出不孕症与内异症之间是互相影响的，内异症可能通过影响妊娠的各个环节而引起不孕或自然流产，反之不孕症也是内异症的危险因素之一。不孕症患者中内异症的发病率高于正常人群(25%50%vs 10%15%)，内异症患者不孕症发生率较正常人群高(30%50%vs 7%18%)，自然妊娠率低(2%10%vs 15%25%)。2子宫内膜异位症相关不孕的诊断与分期2.1诊断在不孕症患者中，腹腔镜检查仍然为诊断内异症的金标准。腹腔镜检查适用于已诊断为不孕症且伴随内异症相关症状或体征者(症状包括:慢性盆腔痛、影响日常活动和生活的痛经、深部性交痛、月经相关或周期性消化道症状特别是肠蠕动时的疼痛、月经相关或周期性泌尿系症状特别是周期性血尿或排尿痛、月经相关或周期性肩痛。体征包括:触诊发现附件区包块、压痛性结节、盆腔器官活动性差、阴道后穹隆发现触痛结节或肉眼可见内异症病灶)。当腹腔镜检查发现肉眼可见病灶时即可诊断内异症。术中可对病灶进行病理学检查，尤其对卵巢内异症囊肿强调病理检查的重要性和必要性，一方面可以明确诊断，另一方面可以排除恶性病变。若腹腔镜检查未发现肉眼可见病灶时，则可排除内异症的诊断。由于腹腔镜检查发现微小病变的概率很低，且对微小病变进行处理后并不能明显地改善妊娠率，因此目前专家通讯作者:王晓红，E-mail:wangxh99919 163com种植前胚胎遗传学筛查(PGS)选择核型正常的胚胎种植虽可提高胚胎移植周期的种植率，但操作过程可能导致胚胎损伤以及移植的胚胎数减少，最终使启动卵巢刺激治疗周期的累计妊娠率和累计活产率的下降。总之，RIF 是临床处理的一个棘手问题，有相当一部分是原因不明的，目前缺乏专一特效的治疗方法，现有的治疗方案尚处于临床探索阶段，期待大样本前瞻性、双盲、随机对照研究的验证。综上所述，针对本例患者，在处理了内分泌因素(胰岛素抵抗)、宫腔因素，排除甲状腺功能异常、淋巴细胞主动免疫治疗转阳 HLA-DR 抗体等措施后，患者仍未获得临床妊娠。考虑到既往 4 次 COS 后获胚数较少，胚胎质量欠佳，可考虑更换 COS，尝试超长方案或改良超长方案。3后记2017 年 8 月患者夫妇于我院第 5 次行 TESA+ICSI助孕，改良超长方案，Gn 13 天，共 2925 U，获卵 11 个，获可利用胚胎 4 枚(8C/，8C/，8C/，9C/)，鲜胚移植 2 枚(8C/，9C/)，单胎临床妊娠。(收稿日期:2018-02-03;修回日期:2018-02-25)143 实用妇产科杂志 2018 年 5 月第 34 卷第 5 期Journal of Practical Obstetrics and Gynecology 2018 May Vol.34，No.5不推荐对无症状的不孕症患者进行常规腹腔镜检查 1。经阴道超声检查可确诊或排除卵巢子宫内膜异位症囊肿4，但不能发现散在的腹膜型内异症1。血清分子标志物 CA125升高不能诊断内异症，只是有部分内异症患者的 CA125水平会轻度升高(35 U/ml)。通过症状、体征和超声检查的初步判断，怀疑不孕症合并深部浸润内异症时，推荐使用 MRI 评估病灶对肠管、膀胱、输尿管等组织的侵犯情况，并建议由有经验的妇产科影像学家判读 MRI 的结果。2.2分期及评分内异症是一种异质性很强的疾病，对内异症进行分期有助于临床医生了解病变程度、标准化治疗方案，以使治疗结果具有可比性。然而，目前没有一个分期系统能够完全将内异症的解剖、病理、术中所见、临床症状、治疗方案和预后结合起来5。子宫内膜异位症生育指数(endometriosis fer-tility index，EFI)是目前唯一与患者的生殖预后相关的评分系统。世界内异症协会(World Endometriosis So-ciety WES)最新专家共识推荐对所有经手术治疗的内异症均行修正的美国生殖医学会(revised-AmericanSociety for Reproductive Medicine r-ASRM)分期4，5，对有生育要求者行 EFI 评分(见表 1)4，6。EFI 评分系统由 Adamson 和 Pasta 于 2010 年通过对内异症相关不孕症患者的前瞻性研究提出，是在r-AFS 评分系统及输卵管最低功能(least function，LF)评分(见表 2)的基础上，进一步对患者年龄、不孕年限、孕产史、输卵管及卵巢功能进行综合量化评估，最终根据评分对患者的生育能力进行预测，并提出治疗建议。评分越高，妊娠概率越大。EFI9 分，提示有良好的生育能力，EFI4 分，提示生育能力差。需要注意的是，EFI 预测妊娠结局的前提是男方精液正常，女方卵巢储备功能良好且不合并子宫腺肌病。表 1子宫内膜异位症生育指数总评分标准(分)类别评分病史因素年龄35 岁2年龄 3639 岁1年龄40 岁0不孕年限3 年2不孕年限3 年0原发性不孕0继发性不孕1手术因素LF 评分 78 分3LF 评分 46 分2LF 评分 03 分0r-AFS 评分(异位病灶评分之和)16 分1r-AFS 评分(异位病灶评分之和)16 分0r-AFS 总分71 分1r-AFS 总分71 分0表 2输卵管最低功能评分标准(分)部位描述评分输卵管正常外观正常4轻度受损 浆膜层轻微受损3中度受损 浆膜层或肌层中度受损，活动度中度受限2重度受损输卵管纤维化或轻中度峡部结节性输卵管炎，活动度重度受限1无功能输卵管完全阻塞，广泛纤维化或峡部结节性输卵管炎0输卵管伞端正常外观正常4轻度受损 伞端轻微损伤伴有轻微的瘢痕3中度受损伞端中度损伤伴有中度的瘢痕，伞端正常结构中度缺失伴轻度伞内纤维化2重度受损伞端重度损伤伴有重度的瘢痕，伞端正常结构大量缺失伴中度伞内纤维化1无功能伞端重度损伤伴有广泛的瘢痕，伞端正常结构完全缺失伴输卵管完全性梗阻或积水0卵巢正常外观正常4轻度受损卵巢体积正常或大致正常，卵巢浆膜层极小或轻度受损3中度受损 卵巢体积减小在 1/32/3，卵巢表面中度受损2重度受损 卵巢体积减小 2/3 或更多，卵巢表面重度受损1无功能卵巢缺失或完全被粘连所包裹0注:将双侧输卵管和卵巢分别评分，左右两侧相加的分值等于 LF评分。若一侧卵巢缺如，则将对侧卵巢评分的两倍作为 LF 评分3子宫内膜异位症相关不孕的治疗本文中涉及的推荐等级及依据见文献2。3.1药物治疗单纯药物治疗内异症相关不孕是无效的。众多前瞻性随机对照研究提示4，对于 r-AS-RM 分期期者，使用口服避孕药、孕激素、GnRH类似物、达那唑等抑制卵巢功能不能改善患者生殖预后(推荐等级 A)。3.2手术治疗3.2.1术前评估术前首先应对患者的卵巢功能进行评估，对于卵巢功能差者(AFC5 个，AMH0.51ng/ml，或月经第 24 天 FSH10 U/L)7，应首先考虑进行体外受精(IVF)治疗，积攒胚胎，保存生育力。对于卵巢功能好者，也应在术前告知术后卵巢功能受损甚至丧失的风险。有数据显示，对于 ASRM 期患者，接受二次手术后的累计妊娠率为 24.4%，而单次手术后接受 1 个周期 IVF-ET 治疗的患者的妊娠率为 33.3%，单次手术后接受 2 个周期的 IVF-ET 治疗的患者妊娠率可达到 69.6%，提示对于术后复发型内异症，IVF-ET 优于再次手术治疗。对于疼痛症状不明显的深部浸润子宫内膜异位症合并不孕患者，首选IVF-ET，手术作为 IVF-ET 失败的二线治疗方法(推荐等级 C)。一些病例报告提示，对于不明原因不孕，且反复种植失败患者，可尝试进行手术治疗(推荐等级GPP)。243 实用妇产科杂志 2018 年 5 月第 34 卷第 5 期Journal of Practical Obstetrics and Gynecology 2018 May Vol.34，No.53.2.2术中操作在术中应做到:尽量微创，尽可能清除病灶，冲洗盆腔，尽可能保留正常卵巢组织，避免卵巢血供损伤，忌大面积电凝、烧灼止血、必要时缝扎止血。ASRM 专家共识推荐对于 r-ASRM 分期 期者，治疗性腹腔镜手术(切除或电灼内异症病灶、分解粘连)较诊断性腹腔镜手术能提高继续妊娠率8，9，因此，在术中应遵循“看见病灶即刻治疗”的原则，即对术中肉眼所见病灶及粘连均应给予处理。卵巢内异症囊肿应行囊肿剥除术，而非囊液抽吸术或囊壁电灼术，术中应尽可能剥尽囊壁。剥除囊壁可提高术后自然妊娠率。3.2.3术后决策年轻、轻度内异症、EFI 评分高者:术后可期待自然妊娠 6 个月，术后 6 个月内给予诱发排卵治疗加人工授精技术助孕可提高妊娠率。治疗控制在 34 个周期内(推荐等级 C)。EFI 评分低、有高危因素者(年龄在 35 岁以上、不孕年限超过 3 年尤其是原发性不孕者)、重度内异症、盆腔粘连、病灶切除不彻底者及输卵管不通者，应积极行 IVF-ET 助孕9，10(推荐等级 GDP)。3.2.4药物联合手术术前或术后使用口服避孕药不能提高术后自然妊娠率，因此不推荐使用11(推荐等级 B)。3.3辅助生殖技术治疗内异症对 IVF-ET 结局的影响有争议，目前认为，内异症不影响 IVF-ET 结局，IVF-ET 前行内异症手术(包括3 cm 的卵巢内异症囊肿剥除术)并不改善 IVF 结局12，因此，仅对于生长速度快、有盆腔痛、囊肿过大有破裂可能、囊肿性质不明确或囊肿导致取卵困难的卵巢内异症囊肿才考虑于 IVF 助孕前行腹腔镜下卵巢囊肿剥除术9，12，13(推荐等级 GPP)。对于深部浸润内异症，行病灶切除术可能改善 IVF 结局，但目前证据有限12，14。各指南均推荐内异症患者在辅助生殖技术助孕前 3 6 个月使用 GnRH 类似物以提高临床妊娠率9，15(推荐等级 B)。来曲唑有望提高内异症相关性不孕者 IVF 助孕成功率12。辅助生殖技术不增加内异症术后的累计复发率9，16(推荐等级 C)。3.4内异症相关不孕的诊疗策略选择对于内异症相关不孕的患者，首先应按照不孕症的诊疗路径进行全面的不孕症检查。对于卵巢储备功能低下者，应首选 IVF/ICSI 治疗;对于丈夫精液差、复发型内异症、深部浸润型内异症(疼痛不明显)者，其自然妊娠概率很低，应选择 36 个月 GnRH-a 治疗后行 IVF-ET 助孕;对于 ASRM 分期为期及期的轻度患者，首选手术治疗，术后试孕半年，试孕过程中，可以辅助 34 个治疗周期的诱发排卵治疗加人工授精技术助孕，若未妊娠或发现内异症复发，则应积极给予 IVF-ET 助孕。参考文献 1Practice Committee of the American Society for Reproductive Medi-cineEndometriosis and infertility:a committee opinion JFertil Ster-il，2012，98(6):14001406 2中华医学会妇产科学分会子宫内膜异位症协作组子宫内膜异位症的诊治指南 J中华妇产科杂志，2015，50(3):161169 3Hudelist G，English J，Thomas AE，et alDiagnostic accuracy of trans-vaginal ultrasound for non-invasive diagnosis of bowel endometriosis:systematic review and meta-analysisJUltrasound Obst Gyn，2011，37(3):257263 4Johnson NP，Hummelshoj L，Adamson GD，et alWorld EndometriosisSociety consensus on the classification of 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