(5.6)--高脂蛋白血症的发生机制-讲稿.doc

高脂蛋白血症的发生机制同学们好，今天我们来学习脂代谢紊乱当中关于“高脂蛋白血症发生机制”这部分内容。在前面的课程中我们已经学过脂蛋白的组成，脂蛋白颗粒是由位于外围的载脂蛋白和核心部分的甘油三酯、磷脂、胆固醇和胆固醇酯构成。其中最主要而且最重要的构成成份是甘油三酯和胆固醇两类物质。因此，当我们谈及血液中脂蛋白量增多的时候，我们要重点关注的就是这两类物质的增多。要想了解机体为什么会出现高脂蛋白血症，也就必须要了解为什么血液当中的甘油三酯和胆固醇会增加？首先我们来看一看血浆当中甘油三酯的代谢。血浆甘油三酯的来源有两个：一个是食物经肠道吸收入血的甘油三酯，另一个是机体自身合成的，也就是肝细胞合成的甘油三酯进入血液。血浆甘油三酯的去路也主要有两条，一条是储存形成脂库：例如储存在脂肪组织、皮下组织、大网膜、肠系膜、肾脏周围等等，这些脂库可以用来储能，也可以随时供能，并且有保温和保护器官的作用；另一条去路是用以分解：血液当中的甘油三酯被细胞摄取以后可以通过被分解成甘油和脂肪酸，来进行彻底的氧化以提供ATP，或者分解以后再形成其他的物质。食物来源的甘油三酯会以乳糜微粒的方式进入血液循环，而肝细胞合成的甘油三酯会以极低密度脂蛋白的方式进入血液。那么血浆中甘油三酯为什么会增加呢？总体来看是因为外源性食物摄取和内源性自身合成的总量超过了储存和分解的总量。首先，我们来探讨高脂蛋白血症发生机制的第一条：脂质或其他物质摄取增加。那么，甘油三酯主要存在于哪些食物呢？常见的有油炸食品、动物食品、含脂量高的零食等等，当然其他物质如碳水化合物的过量摄入也可以通过肝细胞转化成甘油三酯。当甘油三酯过多摄入以后，机体可以出现型或型高脂蛋白血症。接下来我们来分析一下血浆胆固醇的代谢。血浆胆固醇的来源也有两个，既有外源性食物摄入，也有内源性自身合成。其实我们很多组织细胞都可以合成胆固醇，以肝脏和小肠的合成最多，内源性合成的胆固醇占总胆固醇的50%以上。血浆胆固醇的去路主要有四个：一是参与形成生物膜；二是作为前体参与合成脂类激素；三是形成维生素D3；第四个去路是被肝细胞摄取，形成胆汁酸之后被排出体外。肝脏合成的胆固醇主要是以极低密度脂蛋白的方式存在于血液当中，它可以转化成低密度脂蛋白，被组织细胞摄取利用而形成生物膜、激素及维生素D3。血液中的脂蛋白除了乳糜微粒、极低密度脂蛋白、低密度脂蛋白之外，第四种脂蛋白是高密度脂蛋白，它的主要功能是参与胆固醇的逆转运，也就是将肝外组织中多余的胆固醇转运至肝脏，然后由肝脏将这部分胆固醇降解为胆汁酸，排出体外。那么，什么情况下血液中的胆固醇会增加呢？也是因为要么来源太多，要么去路太少。来源太多，也就是从外源性食物摄入太多，或者内源性自身合成太多。富含胆固醇的食物有哪些呢？一般来讲以动物内脏含量最高，其次是蛋黄。而自身内源性合成胆固醇太多比从食物摄入增加更为多见，尤其是肝细胞合成胆固醇增多。肝细胞合成胆固醇的限速酶是3-羟-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶（HMGCoA还原酶）。当这种限速酶的活性增加，或表达增加，或其活性抑制作用减弱的时候，都可以造成内源性的胆固醇生成增多。另外，当脂肪动员时，肝脏会以大量游离脂肪酸为底物合成极低密度脂蛋白增加，也可以促进内源性的胆固醇生成增多。这张表向我们展示了型高脂蛋白血症时血液当中富含有胆固醇，尤其是a型。高脂蛋白血症的第三个发生机制是脂质转运或分解代谢出现了异常，也就是说血脂的去路受到了影响。它指的是各种脂蛋白及其受体转运、以及代谢出了问题。例如，乳糜微粒和极低密度脂蛋白负责的甘油三酯转运及其代谢出了问题， 或者低密度脂蛋白和高密度脂蛋白负责的胆固醇转运及代谢出了问题。其中，低密度脂蛋白主要负责内源性的胆固醇运输，而高密度脂蛋白则负责胆固醇的逆转运。我们的教材是分别从不同脂蛋白的角度去分析具体的机制，为了说清楚脂蛋白的转运和分解的异常，下面我们以低密度脂蛋白为例来介绍一下脂蛋白的转运与代谢过程。从图中我们可以看到，当血浆低密度脂蛋白到达组织细胞的时候，可以通过与细胞膜上的低密度脂蛋白受体结合形成复合物，引发细胞内吞的发生。该复合物内吞后会在溶酶体水解酶的帮助下，低密度脂蛋白上的游离胆固醇被水解下来并释放入胞浆，引发后续的一系列代谢过程，其代谢过程生成的产物会因脂蛋白的不同而不同。在整个脂质转运和代谢过程中有两个关键之处会因基因突变而受到影响，其中一个是细胞膜上的受体-配体结合反应，另一个就是代谢相关酶的活性。例如乳糜微粒和极低密度脂蛋白会因脂蛋白酯酶活性降低或不能正常表达，或者因载脂蛋白C（apoC）表达减少或功能异常，或者因载脂蛋白E（apoE）基因多态性，出现转运与分解代谢异常；低密度脂蛋白会因其受体基因突变、载脂蛋白B基因突变、或极低密度脂蛋白向低密度脂蛋白转化增加等原因出现转运与分解代谢异常。这张表列出了与单基因突变相关的常染色体显性或隐性遗传病，它们都通过减少低密度脂蛋白的清除来引起严重的高胆固醇血症。高脂蛋白血症最后一个发生机制就是高密度脂蛋白介导的胆固醇逆转运异常。当参与其中的主要蛋白的编码基因突变时，常常会导致高密度脂蛋白无法正常地将血浆中多余的胆固醇运回肝脏降解，从而引起高胆固醇血症。今天我们通过分析血浆中甘油三酯和胆固醇的来源与去路来逻辑性地介绍了高脂蛋白血症的发生机制，希望同学们能从中有所收获。