(14)--人类免疫缺陷病毒.doc

病毒学各论人类免疫缺陷病毒 同学，你好！本次课我们继续学习病毒学各论部分。上课前我们先来看一则报道。 1981年6月5日，美国CDC的«发病率与死亡率周报»上刊载了5例死于卡氏肺囊虫肺炎的年轻男同性恋病例。 同年7月4日，该周报又继续介绍了26例的卡波西氏肉瘤症和肺囊虫肺炎男同性恋病例。 于是，CDC立即成立了专家小组，对以上病例作专门调查。调查发现，病例中的患者具有两个重要特征：1、都为同性恋者或性乱交者；2、发病症状都是由于存在严重的免疫缺陷；于是，专家将这种疾病命名为： “男性同性恋免疫缺陷综合征”。 但是就在这一年年底，美国CDC接到了女性、儿童中也出现类似病例的报告。于是，在次年华盛顿的学术会议上专家达成共识，将该疾病命名为“获得性免疫缺陷综合征”（AIDS），也就是“艾滋病”。从这开始，艾滋病作为一种最危险的感染性疾病，出现在人类疾病谱中。为了破解这一疾病，专家们也将目光纷纷转向了病因的寻找。 1983年，法国巴斯德研究所首次从一位男同性恋病人血液中分离得到的一株新逆转录病毒，1984年，美国国立癌症研究院亦从艾滋病人中分离到相似的逆转录病毒，经测序，他们分离得到的是同一种病毒，国际病毒分类委员会将它命名为人类免疫缺陷病毒，也就是HIV。 这次课我们就来学习人类免疫缺陷病毒。它有两种类型，HIV-1和HIV-2，它们两者核苷酸序列相差超过40%。世界上的艾滋病大多由1型所引起，2型只是流行于西非地区。我们先来学习它的生物学性状。1形态与结构 电镜下HIV病毒体呈球形，有包膜，表面有糖蛋白刺突，大小约100-120nm。核衣壳包括由核衣壳蛋白（p7）、两条相同单正链RNA，以及衣壳蛋白（p24）包裹的逆转录酶、整合酶等酶分子。HIV的逆转录酶没有校正功能、错配性高，所以常常导致HIV基因发生变异。 包膜为脂质双分子层，镶嵌有gp120和gp41两种刺突蛋白。gp120是病毒与宿主细胞病毒受体结合的部位，gp41介导病毒包膜与宿主细胞膜融合，有利于病毒穿过细胞膜。gp120由env基因编码，而env基因最易发生变异，导致gp120抗原性变异，这就给HIV疫苗研制带来极大困难。2病毒的复制 HIV的gp120与靶细胞表面CD4分子结合后，再与辅助受体结合形成复合物，HIV包膜与靶细胞膜发生膜融合，从而使核衣壳进入靶细胞。在胞浆内脱壳，释放病毒基因和酶类。在逆转录酶作用下，以病毒RNA为模板，逆转录成互补的负链DNA，形成RNA:DNA中间体，随后亲代RNA链水解。再以负链DNA为模板合成双链DNA，环化后由胞浆移入核内。在病毒整合酶的作用下，与宿主细胞染色体整合形成前病毒，潜伏于细胞内。前病毒活化转录时，在宿主细胞RNA聚合酶催化下，前病毒DNA转录RNA前体。一部分RNA前体经修饰（加帽和加尾）成为子代病毒基因组；还有一部分RNA前体经拼接成为mRNA，翻译病毒结构蛋白和调节蛋白。子代RNA与病毒结构蛋白装配成核衣壳，以出芽方式释放并获得包膜。3培养特性 HIV感染的宿主范围和细胞范围比较狭窄，仅感染表面有CD4分子的细胞。实验室中常用新鲜分离的正常人T细胞或用患者自身分离的T细胞培养。恒河猴及黑猩猩可作为HIV感染的动物模型，但其感染过程与产生的症状与人类不同。4抵抗力 HIV对理化因素的抵抗力较弱。比如说56 作用30分钟或用10%漂白粉、70%乙醇等消毒剂处理10分钟就能灭活病毒。但病毒对紫外线和射线有较强抵抗力。接下来，我们来了解病毒的致病性 1传染源和传播途径 HIV的传染源是其感染者和AIDS患者，主要通过三种方式进行传播：（1）性传播：是HIV的主要传播方式，包括同性恋、双性恋或异性恋间的性行为，尤其是患生殖器溃疡，以及直肠和肛门皮肤黏膜的破损，可大大增加经性感染HIV的机会；因此AIDS是重要的性传播疾病之一。（2）血液传播：输入带有HIV的血液、血制品，接受器官、骨髓移植或人工受精，以及使用被HIV污染的注射器和针头等，都可能都会发生HIV感染。（3）垂直传播：通过胎盘、产道或经哺乳等方式传播，其中胎儿经胎盘感染最多见。2感染机制 HIV主要感染CD4+T细胞，并在其内复制，导致细胞死亡。同时，它也可以感染单核-巨噬细胞，只是不在细胞内进行复制，但细胞可长期携带病毒。3. 致病机制 HIV致病主要是通过感染、损伤CD4+T细胞，使 CD4+T细胞数量进行性减少和受感染的CD4+T功能丧失，从而继发免疫缺陷综合征。HIV损伤CD4+T细胞的机制主要有：病毒的包膜糖蛋白插入细胞膜或病毒颗粒以出芽方式释放，引起细胞膜损伤；感染HIV的CD4+T表面表达的gp120，与周围未感染细胞的相应受体CD4分子结合，导致细胞融合，形成多核巨细胞，多核巨细胞丧失正常分裂能力，最后导致细胞的溶解；HIV可诱生特异性CTL或抗体，通过CTL的直接杀伤作用，抗体介导的ADCC作用，破坏CD4+T细胞；病毒直接诱导CD4+T细胞凋亡，细胞凋亡的出现主要与病毒蛋白的直接诱导凋亡有关；HIV编码产物有超抗原样作用，可引起CD4+T细胞死亡。另外，HIV也可以感染树突状细胞、脑组织中的神经胶质细胞、皮肤的朗格汉斯细胞等，因为这些细胞表面也会表达少量CD4分子，从而引起这类细胞的损伤和功能的丧失。脑组织损伤常造成患者出现中枢神经系统的疾病，如HIV脑病、脊髓病变和AIDS痴呆综合征。4临床过程 HIV感染的临床特征是潜伏期长，病程发展缓慢。其自然病程分为急性期、潜伏期、AIDS相关综合征期和典型AIDS发病期。（1）急性期：初次感染HIV后36周，一般无明显临床症状或表现为流感样症状，症状可自行消退。感染后10天左右，血中可检测到HIV抗原p24。48周后可检测到抗HIV抗体，如抗gp120、抗gp41、抗p24抗体等。（2）潜伏期：一般为6个月至45年，可长达1012年，无临床症状，但HIV仍在宿主体内复制，外周血中可检出HIV抗体。（3）AIDS相关综合征：随着HIV大量复制，造成机体免疫系统进行性损伤，开始出现各种症状并逐渐加重。表现为：持续低热、盗汗、体重减轻、慢性腹泻、全身淋巴结肿大，开始出现口腔和皮肤真菌感染等免疫缺陷表现。（4）典型AIDS发病期：血中高水平检出HIV，CD4+T细胞明显下降（CD4+T细胞计数<200/l），引起严重免疫缺陷和自身免疫损伤，出现多种机会性感染、肿瘤和神经系统疾患等三大症状。（三）微生物学检查法 临床上对HIV感染的检测方法有两大类：一类是检测抗体，是目前常用的方法，HIV感染后48周后，则可检测抗HIV抗体。另一类是检测病毒及它的组成成分。一般在HIV感染早期，检测HIV的衣壳蛋白p24，另外还可以采用用共培养法进行病毒分离。HIV感染的检测的意义主要是用于检出HIV感染者、AIDS的诊断和指导抗病毒药物的治疗。（四）防治原则对于艾滋病，目前临床没有特别有效的防治方法，主要是预防为主、防治结合、综合治理。现在临床用上治疗HIV感染的药物，主要是核苷类逆转录酶抑制剂和非核苷类逆转录酶抑制剂及蛋白酶抑制剂。因为单一抗HIV的药物往往不能取得较好的治疗效果，所以通常会联合使用两种逆转录酶抑制剂和一种蛋白酶抑制剂，俗称“鸡尾酒”疗法。以上是本次课的主要内容，我们下次课再见。