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第一章药物设计的生命科学基础第一章药物设计的生命科学基础1.掌握生物靶点的分类及药物与生物靶点相互作用的化学本质。掌握生物靶点的分类及药物与生物靶点相互作用的化学本质。2.熟悉生物膜的基本结构与功能及物质转运机制与调节。熟悉生物膜的基本结构与功能及物质转运机制与调节。3.了解生物大分子的结构与功能。了解生物大分子的结构与功能。【学习要求】【学习要求】第一章药物设计的生命科学基础第一章药物设计的生命科学基础第第1节药物作用的生物靶点节药物作用的生物靶点第第1节 药物作用的生物靶点节 药物作用的生物靶点理想药物 选择性 特异性药物作用的生物学靶标：与药物特异性结合的生物大分子。受体酶离子通道核酸第一章药物设计的生命科学基础第一章药物设计的生命科学基础第第1节药物作用的生物靶点节药物作用的生物靶点上市药物靶点统计图上市药物靶点统计图DNA 2%离子通道离子通道 5%激素和细胞因子激素和细胞因子11%受体受体 45%核酸受体核酸受体 2%未知未知 7%酶酶 28%第一章药物设计的生命科学基础第一章药物设计的生命科学基础第第1节药物作用的生物靶点节药物作用的生物靶点一、生物靶点的分类一、生物靶点的分类1.受体受体 G-蛋白偶联受体(G protein-coupled receptor,GPCR)相应药物分为：激动剂和拮抗剂激动剂和拮抗剂高血压药物血管紧张素II受体拮抗剂氯沙坦中枢镇痛药阿片受体激动剂丁丙诺啡抗哮喘白三烯受体拮抗剂扎鲁司特抗溃疡药H2受体拮抗剂西米替丁第一章药物设计的生命科学基础第一章药物设计的生命科学基础第第1节药物作用的生物靶点节药物作用的生物靶点受体亚型受体亚型 肾上腺能受体肾上腺能受体：1，2，1，2，3亚型；1又分为1A，1b，1d等等 多巴胺受体多巴胺受体：D1，D2，D3，D4，D5亚型孤儿受体孤儿受体(orphan receptor):是指其编码基因与某一类受体家族成员的编码基因有同源性，但目前体内还没有发现其相应的配体。第一章药物设计的生命科学基础第一章药物设计的生命科学基础第第1节药物作用的生物靶点节药物作用的生物靶点一、生物靶点的分类一、生物靶点的分类2.酶.酶 降压药物血管紧张素转化酶抑制剂 调血脂药HMG-CoA还原酶抑制剂 非甾体抗炎药环氧化酶-2(COX-2)抑制剂第一章药物设计的生命科学基础第一章药物设计的生命科学基础第第1节药物作用的生物靶点节药物作用的生物靶点一、生物靶点的分类一、生物靶点的分类3.离子通道.离子通道 钠通道阻滞剂I类抗心律失常药物利多卡因、美西律 钙通道拮抗剂心血管药物(高血压)硝苯地平 钾通道拮抗剂III类抗心律失常药物胺碘酮、索他洛尔 钾通道激活剂2型糖尿病磺酰脲类药物格列本脲第一章药物设计的生命科学基础第一章药物设计的生命科学基础第第1节药物作用的生物靶点节药物作用的生物靶点一、生物靶点的分类一、生物靶点的分类4.核酸.核酸肿瘤的癌变是由于基因突变导致基因表达失调和细胞无限增殖所引起的。因此，可将癌基因作为药物设计的作用靶点，利用反义技术抑制癌细胞增殖。是我们学说的基因药物。氮芥DNA的碱基烷基 阿霉素DNA嵌入剂直接作用直接作用间接作用间接作用(又称反义药物又称反义药物)：人工合成一段与碱基互补的寡核苷酸，以封闭致病基因。：人工合成一段与碱基互补的寡核苷酸，以封闭致病基因。第一章药物设计的生命科学基础第一章药物设计的生命科学基础第第1节药物作用的生物靶点节药物作用的生物靶点二、生物大分子的结构与功能二、生物大分子的结构与功能(一一)在生物大分子的结构方面，它有很多特征和共性在生物大分子的结构方面，它有很多特征和共性1)蛋白蛋白蛋白质的一级结构蛋白质的一级结构蛋白质是由氨基酸单体形成的共聚物，它的一蛋白质是由氨基酸单体形成的共聚物，它的一级结构主要是由众多氨基酸形成的肽链，有线性的，级结构主要是由众多氨基酸形成的肽链，有线性的，也有环状的。也有环状的。具有多种单体的共聚物具有多种单体的共聚物 生物大分子结构的可变性生物大分子结构的可变性1.一级结构一级结构 具有多层次结构具有多层次结构第一章药物设计的生命科学基础第一章药物设计的生命科学基础第第1节药物作用的生物靶点节药物作用的生物靶点2)核酸核酸核酸的一级结构核酸的一级结构核酸核酸是由戊糖是由戊糖(核糖或脱氧核糖核糖或脱氧核糖)单体与另一个核单体与另一个核苷酸的磷酸通过苷酸的磷酸通过3,5-磷酸二酯键聚合而形成的共聚物。磷酸二酯键聚合而形成的共聚物。DNA：脱氧核糖核酸：脱氧核糖核酸RNA：核糖核酸：核糖核酸DNA分子由两条互相裹绕的分子由两条互相裹绕的(53，35)、走向、走向相反的多聚核苷酸所组成，脱氧核糖和磷酸排列在每条相反的多聚核苷酸所组成，脱氧核糖和磷酸排列在每条链的外侧，碱基在内侧。每对碱基链的外侧，碱基在内侧。每对碱基(AT，GC)间通过间通过氢键互补配对。氢键互补配对。第一章药物设计的生命科学基础第一章药物设计的生命科学基础第第1节药物作用的生物靶点节药物作用的生物靶点RNA分子由分子由A、G、C、U等碱基与各种核苷酸通过等碱基与各种核苷酸通过磷酸二酯键而形成，以单链形式存在，但单链的磷酸二酯键而形成，以单链形式存在，但单链的RNA分分子可通过自身回折而形成一定的空间构象，在回折的核子可通过自身回折而形成一定的空间构象，在回折的核苷酸链中存在碱基苷酸链中存在碱基(AU，GC)间通过氢键互补配对。间通过氢键互补配对。第一章药物设计的生命科学基础第一章药物设计的生命科学基础第第1节药物作用的生物靶点节药物作用的生物靶点3)多糖多糖多糖的一级结构多糖的一级结构香菇多糖香菇多糖多糖多糖是由通过单糖之间的脱水糖苷键磷酸二酯是由通过单糖之间的脱水糖苷键磷酸二酯键形成的。一般以糖脂、糖蛋白、糖肽等形式存在键形成的。一般以糖脂、糖蛋白、糖肽等形式存在于生物体中。于生物体中。第一章药物设计的生命科学基础第一章药物设计的生命科学基础第第1节药物作用的生物靶点节药物作用的生物靶点2.高级结构高级结构1)蛋白质的高级结构蛋白质的高级结构蛋白质的二级结构：蛋白质的二级结构：包括包括-螺螺旋、旋、-折叠，它都是由于这个折叠，它都是由于这个多肽位置中比较接近的这种氨多肽位置中比较接近的这种氨基酸残基间形成一个氢键。基酸残基间形成一个氢键。蛋白质的三级结构和四级结构：蛋白质的三级结构和四级结构：在在二级结构基础上深入的三级结构，二级结构基础上深入的三级结构，是指它盘曲折叠成的一个三维空间是指它盘曲折叠成的一个三维空间结构，它里头涉及的相互作用有氢结构，它里头涉及的相互作用有氢键、离子键、疏水相互作用等。再键、离子键、疏水相互作用等。再复杂点的蛋白质，可能他有很多小复杂点的蛋白质，可能他有很多小的亚基，这种小的亚基和严基之间的亚基，这种小的亚基和严基之间再形成一个筒状的、环状的一些结再形成一个筒状的、环状的一些结构，称为四级结构。所以就是在蛋构，称为四级结构。所以就是在蛋白质里头它的空间很复杂，这与这白质里头它的空间很复杂，这与这种次级相互作用有很大关系。种次级相互作用有很大关系。第一章药物设计的生命科学基础第一章药物设计的生命科学基础第第1节药物作用的生物靶点节药物作用的生物靶点2)核酸的高级结构核酸的高级结构DNARNA通过不同的单链盘曲折叠成信使通过不同的单链盘曲折叠成信使RNA、转运、转运RNA，还有核糖体，还有核糖体RNA。第一章药物设计的生命科学基础第一章药物设计的生命科学基础第第1节药物作用的生物靶点节药物作用的生物靶点3.生物大分子结构的可变性生物大分子结构的可变性无活性无活性的生物大分子通过“的生物大分子通过“加工加工”变成具有”变成具有特定结构和生物功能特定结构和生物功能的大分子。的大分子。1)一级结构的改变一级结构的改变 前体的激活或剪裁重组前体的激活或剪裁重组，如一些蛋白水解酶是以无活性的酶原形式被合成，经切断某些肽键或，如一些蛋白水解酶是以无活性的酶原形式被合成，经切断某些肽键或切去某些肽段而被激活。切去某些肽段而被激活。个别单体的结构修饰或改变个别单体的结构修饰或改变，如胶原蛋白中赖氨酸和脯氨酸在蛋白，如胶原蛋白中赖氨酸和脯氨酸在蛋白合成后被羧化为羟赖氨酸和羟脯氨酸。合成后被羧化为羟赖氨酸和羟脯氨酸。个别单体接上各种支链个别单体接上各种支链，如在一些蛋白质或多糖的某些单体上可接上一些糖链、脂肪酸或肽链。，如在一些蛋白质或多糖的某些单体上可接上一些糖链、脂肪酸或肽链。第一章药物设计的生命科学基础第一章药物设计的生命科学基础第第1节药物作用的生物靶点节药物作用的生物靶点2)高级结构的改变高级结构的改变局部的：局部的：1)某些单体侧基位置的浮动；某些单体侧基位置的浮动；2)活性部位构象改变；活性部位构象改变；3)变构效应；如血红蛋白和氧的结合，当氧和血红蛋白四个亚基变构效应；如血红蛋白和氧的结合，当氧和血红蛋白四个亚基中的第一个结合就削弱了这个亚基和其它亚基的相中的第一个结合就削弱了这个亚基和其它亚基的相互作用，使其它亚基更易于和氧结合。互作用，使其它亚基更易于和氧结合。整体的：整体的：4)生物大分子的变性。生物大分子的变性。缘于非共价键受外来分子或周围环境的影响而改变。缘于非共价键受外来分子或周围环境的影响而改变。缘于与其它分子相互作用时，局部非缘于与其它分子相互作用时，局部非共价键被破坏，重新组合成新的非共共价键被破坏，重新组合成新的非共价键。价键。缘于在剧烈条件下缘于在剧烈条件下(热、极端热、极端pH、高离子强度、脲等、高离子强度、脲等)，整个分子大量非共价键破坏。整个分子大量非共价键破坏。变性变性：当生物大分子的结构改变超越可变性的限度后，会：当生物大分子的结构改变超越可变性的限度后，会引起生物大分子性质的改变和生物活性的丧失。引起生物大分子性质的改变和生物活性的丧失。第一章药物设计的生命科学基础第一章药物设计的生命科学基础二、生物大分子的结构与功能二、生物大分子的结构与功能(二二)在生物大分子功能方面的特征和共性在生物大分子功能方面的特征和共性1.作用专一性作用专一性 酶酶识别特定的底物识别特定的底物 抗体抗体识别抗原识别抗原 糖链糖链识别特定分子识别特定分子 核酸核酸识别氨基酸识别氨基酸核酸有4种单体，三个核苷酸构成核酸有4种单体，三个核苷酸构成一个密码子，决定一个氨基酸。一个密码子，决定一个氨基酸。共有64个密码子，远超过蛋白质中氨基酸的数目，导致有些氨基共有64个密码子，远超过蛋白质中氨基酸的数目，导致有些氨基酸对应几个密码子。酸对应几个密码子。第一章药物设计的生命科学基础第一章药物设计的生命科学基础第第1节药物作用的生物靶点节药物作用的生物靶点2.作用的配合与协调作用的配合与协调生物大分子的变构效应就说明生物生物大分子的变构效应就说明生物大分子中各亚基之间或同一个分子中大分子中各亚基之间或同一个分子中不同区域之间的相互关系。不同区域之间的相互关系。生命活动过程就是生物大分子生命活动过程就是生物大分子流水作业流水作业过程，每条作业线都由许多生物过程，每条作业线都由许多生物大分子组成，它们各司其职，大分子组成，它们各司其职，又相互配合，共同完成。又相互配合，共同完成。肾上腺素肾上腺素第一章药物设计的生命科学基础第一章药物设计的生命科学基础第第2节 药物与生物大分子靶点的相互作用节 药物与生物大分子靶点的相互作用第第2节 药物与生物大分子靶点的相互作用节 药物与生物大分子靶点的相互作用NOHOOMeHOOHCl258第一章药物设计的生命科学基础第一章药物设计的生命科学基础第第2节 药物与生物大分子靶点的相互作用节 药物与生物大分子靶点的相互作用 药物小分子与生物大分子靶点之间发生相互作用，主要有两种作用力：药物小分子与生物大分子靶点之间发生相互作用，主要有两种作用力：第一种共价键第一种共价键第二种非共价键。第二种非共价键。共价键共价键它一旦形成就不好断裂。因此，如果药物与生物大分子靶点它一旦形成就不好断裂。因此，如果药物与生物大分子靶点是通过共价键连接起来的，一般就是通过共价键连接起来的，一般就不可逆结合不可逆结合了，就很难再断了。了，就很难再断了。如：如：有机磷杀虫剂、胆碱脂酶抑制剂和烷化剂类抗肿瘤药有机磷杀虫剂、胆碱脂酶抑制剂和烷化剂类抗肿瘤药都是通过与都是通过与其作用的生物受体间形成共价键结合而发挥作用。其作用的生物受体间形成共价键结合而发挥作用。一、药物与生物靶点相互作用的化学本质一、药物与生物靶点相互作用的化学本质第一章药物设计的生命科学基础第一章药物设计的生命科学基础第第2节 药物与生物大分子靶点的相互作用节 药物与生物大分子靶点的相互作用生物烷化剂生物烷化剂属于很经典的共价键的不可逆相互作用。属于很经典的共价键的不可逆相互作用。如：如：氮芥氮芥可通过化学反应与可通过化学反应与DNA的碱基的碱基形成共价键。形成共价键。RNCH2CH2ClCH2CH2ClClRNCH2CH2ClOOODNANNNNHONH2DNAOOODNANNNNHONH2DNARNCH2CH2CH2CH2ClOOODNADNANNNHNOH2NOOOANDDNANNNNHONH2R1-12DNA又如高张力的四元环内酯或内酰胺类药物，又如高张力的四元环内酯或内酰胺类药物，如：如：-内酰胺类药物内酰胺类药物与其与其靶标靶标也是形成共价键。也是形成共价键。第一章药物设计的生命科学基础第一章药物设计的生命科学基础第第2节 药物与生物大分子靶点的相互作用节 药物与生物大分子靶点的相互作用 共价键共价键它一旦形成就不好断裂。因此，如果药物与生物大分子靶点它一旦形成就不好断裂。因此，如果药物与生物大分子靶点是通过共价键连接起来的，一般就是通过共价键连接起来的，一般就不可逆结合不可逆结合了，就很难再断了。了，就很难再断了。如果是持久的共价键，它一般来说是有害的，有可能会造成靶组织的如果是持久的共价键，它一般来说是有害的，有可能会造成靶组织的病变，所以除了像肿瘤，杀灭微生物、病原体的可能用共价键作用，病变，所以除了像肿瘤，杀灭微生物、病原体的可能用共价键作用，多数药都属于非共价键作用，我们有时候也把它叫做弱相互作用，是多数药都属于非共价键作用，我们有时候也把它叫做弱相互作用，是指它的键能比较弱。这种弱相互作用一般包括：指它的键能比较弱。这种弱相互作用一般包括：氢键、离子键、疏水氢键、离子键、疏水相互作用相互作用等等。等等。HNCCCH2ONNHNHCCOCH2CH2OOHHHNCCCH2OHNHCCHOCH2CH2CH2CH2NH3HNCCCH2NHONHHCCCH2OCH2CH2NHCNH3NHHHNCCCH2NHOSHCCCH2OCOOHO组氨酸谷氨酸酪氨酸赖氨酸色氨酸精氨酸半胱氨酸天门冬氨酸1-14第一章药物设计的生命科学基础第一章药物设计的生命科学基础第第2节 药物与生物大分子靶点的相互作用节 药物与生物大分子靶点的相互作用离子键作用离子键作用第一章药物设计的生命科学基础第一章药物设计的生命科学基础第第2节 药物与生物大分子靶点的相互作用节 药物与生物大分子靶点的相互作用药物药物-受体之间的非共价键相互作用受体之间的非共价键相互作用键型相互作用能键型相互作用能(千卡千卡/克分子克分子)实例实例加强的离子键加强的离子键-10离子键离子键-5离子离子-偶极偶极-(17)偶极偶极-偶极偶极-(17)氢键氢键-(17)电荷转移电荷转移(1)，-O:，-N:，-S:，-C=C=C-，-CC-，Ar-NO2，Br3-CH疏水相互作用疏水相互作用-1范德华相互作用范德华相互作用-(0.51)HNHHHOOR第一章药物设计的生命科学基础第一章药物设计的生命科学基础第第2节 药物与生物大分子靶点的相互作用节 药物与生物大分子靶点的相互作用二、药物与生物靶点相互作用的适配关系二、药物与生物靶点相互作用的适配关系(一一)、药物与生物靶点互补性、药物与生物靶点互补性 药物与受体分子中电荷的分布与匹配药物与受体分子中电荷的分布与匹配 药物与受体分子中各基团和原子的空间排列与构象互补药物与受体分子中各基团和原子的空间排列与构象互补药物与生物靶点发生相互作用主要存在于药物与生物靶点发生相互作用主要存在于一个特定的活性空间区域一个特定的活性空间区域。两者相互作用有时会引起整个生物大分子。两者相互作用有时会引起整个生物大分子的构象变化，生成一种的构象变化，生成一种适合发挥生物效应的构象适合发挥生物效应的构象。在结构特异性药物与靶点的相互。在结构特异性药物与靶点的相互作用中有两点是特别重要的。作用中有两点是特别重要的。吗啡类药物吗啡类药物OHOHHHNCH3HOCH3NCH2CHHOCH3HCH3CH3NCH3OOC2H5N(CH2)3NHPhOOC2H5CC2H5NOCH3CH3CH3X7.58.5A6.5Aoo1-16吗啡受体(靶点)特征：1)有一个平坦的结构，可以和吗啡药物的芳环通过范德华力而发生作用；2)有一个阴离子部位，能和吗啡的正电中心结合；3)有一个方向合适的空穴(口袋)，可与哌啶相适应。第一章药物设计的生命科学基础第一章药物设计的生命科学基础第第2节 药物与生物大分子靶点的相互作用节 药物与生物大分子靶点的相互作用(二二)、影响药物与靶点相互作用的立体化学因素、影响药物与靶点相互作用的立体化学因素由于受体和药物都是三维实体，也导致了药物的由于受体和药物都是三维实体，也导致了药物的立体异构立体异构，即几何异构和光学异构对药物活性有较大的影响。，即几何异构和光学异构对药物活性有较大的影响。几何异构几何异构(顺反异构顺反异构)：几何异构是由双键或环等刚性或半刚性几何异构是由双键或环等刚性或半刚性系统导致分子内旋转受到限制而产生的，系统导致分子内旋转受到限制而产生的，几何异构体的理化性质和生理活性都有较大的差异，如几何异构体的理化性质和生理活性都有较大的差异，如顺、反式己烯雌酚顺、反式己烯雌酚的例子。的例子。在在天然雌激素天然雌激素(雌二醇雌二醇)的构效关系研究中，发现的的构效关系研究中，发现的两个含氧官能团两个含氧官能团(羟基羟基)及氧原子之间的距离及氧原子之间的距离与其生物学活与其生物学活性密切相关，而性密切相关，而甾体母核对雌激素并非必需结构甾体母核对雌激素并非必需结构。在人工合成的反式己烯雌酚中，两个羟基间的距离是。在人工合成的反式己烯雌酚中，两个羟基间的距离是1.45nm，这与天然雌激素，这与天然雌激素(雌二醇雌二醇)的两个羟基之间的距离近似，表现出的两个羟基之间的距离近似，表现出较强的生理活性较强的生理活性。而顺式己烯雌酚中的两。而顺式己烯雌酚中的两个羟基之间的距离为个羟基之间的距离为0.72 nm，作用大减弱。，作用大减弱。第一章药物设计的生命科学基础第一章药物设计的生命科学基础第第2节药物与生物大分子靶点的相互作用节药物与生物大分子靶点的相互作用 光学异构：光学异构：光学异构体具有相同的物理性质和化学性质，但其药理活性则有不同的情况。光学异构体具有相同的物理性质和化学性质，但其药理活性则有不同的情况。1)光学异构体的药理作用光学异构体的药理作用完全相同完全相同，如：左旋和右旋氯喹具有，如：左旋和右旋氯喹具有相同的抗疟活性相同的抗疟活性；2)作用相同但强度不同作用相同但强度不同，如：，如：D-(-)-异丙基肾上腺素作为支气管舒张剂，比异丙基肾上腺素作为支气管舒张剂，比L-(+)-异丙基肾上腺素强异丙基肾上腺素强800倍；倍；D-(-)-去甲肾上腺素作为支气管舒张剂，比去甲肾上腺素作为支气管舒张剂，比L-(+)-去甲基肾上腺素强去甲基肾上腺素强70倍；倍；D-(-)-肾上腺素作为血管收缩作用剂，比肾上腺素作为血管收缩作用剂，比L-(+)-基肾上腺素强基肾上腺素强1220倍；倍；L-(+)-乙酰基乙酰基-甲基胆碱对痛风的作用比甲基胆碱对痛风的作用比D-(-)-异构体高约异构体高约200倍。倍。3)生物活性差异的生物活性差异的反映了药物与受体结合时较高的立体要求。反映了药物与受体结合时较高的立体要求。D-肾上腺素通过肾上腺素通过氨基氨基、苯环及苯环及其两个酚羟基其两个酚羟基、侧链上的醇羟侧链上的醇羟基基等等三个基团三个基团与受体结合，而与受体结合，而L-肾上腺素只能有肾上腺素只能有两点两点结合。结合。第一章药物设计的生命科学基础第一章药物设计的生命科学基础第第2节 药物与生物大分子靶点的相互作用节 药物与生物大分子靶点的相互作用4)光学异构体的光学异构体的生物活性生物活性(作用方式作用方式)类型可能完全不一样。类型可能完全不一样。如：如：扎考必利(Zacopride)是通过拮抗5-HT3受体起作用的新型抗精神病药。研究证明，(R)-异构体为5-HT3受体的拮抗剂，而(S)-异构体为5-HT3受体的激动剂。(S)-(-)-依托唑啉(Etozoline)具有利尿作用，(R)-(+)-依托唑啉则具有抗利尿作用。总之，如果药物的总之，如果药物的手性中心不在受体结合部位手性中心不在受体结合部位，则对映体的，则对映体的作用完全相同作用完全相同；如果；如果药物的手性中心在药物的手性中心在受体结合部位受体结合部位，则对映体，则对映体或者作用强弱不同，或者作用方式不同或者作用强弱不同，或者作用方式不同，如由抑制剂变成了激动剂。，如由抑制剂变成了激动剂。作用作用方式不同的对映体应该拆分后供药用方式不同的对映体应该拆分后供药用。除了药物的几何异构、光学异构等立体化学因素影响药物的生理活性外，由于除了药物的几何异构、光学异构等立体化学因素影响药物的生理活性外，由于生物膜、血浆、组织上的生物膜、血浆、组织上的受体蛋白和酶对药物进入机体后的吸收、分布和排泄过程均有立体选择性受体蛋白和酶对药物进入机体后的吸收、分布和排泄过程均有立体选择性地优先通过或结合的情况，导地优先通过或结合的情况，导致药物在致药物在药效药效上的差别。如：上的差别。如：1)胃肠道对胃肠道对D-葡萄糖、葡萄糖、L-氨基酸、氨基酸、L-甲氨喋呤和甲氨喋呤和L-(+)维生素维生素C等有立体选择性，可优先吸收，主动转运。等有立体选择性，可优先吸收，主动转运。2)代谢酶对药物的立体选择性也可导致药物在代谢酶对药物的立体选择性也可导致药物在代谢速率、药效以及毒性代谢速率、药效以及毒性等方面的差别。等方面的差别。第一章药物设计的生命科学基础第一章药物设计的生命科学基础第第2节 药物与生物大分子靶点的相互作用节 药物与生物大分子靶点的相互作用第一章药物设计的生命科学基础第一章药物设计的生命科学基础第第2节 药物与生物大分子靶点的相互作用节 药物与生物大分子靶点的相互作用三、药物与生物靶点相互作用的基本理论三、药物与生物靶点相互作用的基本理论关于药物与靶点的相互作用有很多理论，也形成了许多学说，如：关于药物与靶点的相互作用有很多理论，也形成了许多学说，如：占领学说占领学说 诱导契合学说诱导契合学说 变构学说变构学说 速率学说速率学说 大分子微扰学说大分子微扰学说 二态模型的占领二态模型的占领-活化学说活化学说等。等。这些在药理学中已经进行了详细的阐述，我们就简单进行讲述。这些在药理学中已经进行了详细的阐述，我们就简单进行讲述。第一章药物设计的生命科学基础第一章药物设计的生命科学基础第第2节 药物与生物大分子靶点的相互作用节 药物与生物大分子靶点的相互作用(一一)占领学说占领学说其中：其中：D代表药物浓度，代表药物浓度，R代表未结合自由受体浓度，代表未结合自由受体浓度，DR代表药物代表药物-受体复合物浓度，受体复合物浓度，E为药理效应，为药理效应，K1和和K2分别代表药物与受体结合和解离的速率常数。分别代表药物与受体结合和解离的速率常数。12占领学说占领学说(occupation theory)分别由分别由Clark和和Gaddum于于1926年和年和1937年提出，该学说认为：药理效应年提出，该学说认为：药理效应与受体被药物结合的数量成正比，而且这种结合是可逆的，其剂量与效应的关系符合质量作用定律。药物与受体被药物结合的数量成正比，而且这种结合是可逆的，其剂量与效应的关系符合质量作用定律。药物分子与受体结合的一般表达式如下：分子与受体结合的一般表达式如下：药物和受体的结合反应由它们之间的药物和受体的结合反应由它们之间的亲和力亲和力(affinity)所决定。所决定。药物与受体的相互作用首先是药物与受体结合，结合后产生的药物与受体的相互作用首先是药物与受体结合，结合后产生的复合物仍可解离复合物仍可解离。只有与药物结合才能被激活并产生效应，而效应的强度与占领受体的数量成正比，全部受体被占领时只有与药物结合才能被激活并产生效应，而效应的强度与占领受体的数量成正比，全部受体被占领时出现最大效应。出现最大效应。作用于同一受体的药物其最大效应并不都相等。作用于同一受体的药物其最大效应并不都相等。第一章药物设计的生命科学基础第一章药物设计的生命科学基础第第2节 药物与生物大分子靶点的相互作用节 药物与生物大分子靶点的相互作用Stephenson和和Ariens的补充和修正的补充和修正1.药物产生最大效应不须占领全部靶点，只需占领全部受体的药物产生最大效应不须占领全部靶点，只需占领全部受体的1/1001/1000，其它受体是剩余的。，其它受体是剩余的。2.药物和靶点的结合能力并不代表其引起效应的能力，前者称为结合力或亲和力药物和靶点的结合能力并不代表其引起效应的能力，前者称为结合力或亲和力(affinity)，后者称为内在，后者称为内在活性活性(intrinsic activity)。3.激动剂激动剂(agonist)和拮抗剂和拮抗剂(antagonist)激动剂激动剂：为既有亲和力又有内在活性的药物，它们能与受体结合并激动受体而产生效应。根据亲和力和内：为既有亲和力又有内在活性的药物，它们能与受体结合并激动受体而产生效应。根据亲和力和内在活性的不同，激动剂又分为完全激动剂在活性的不同，激动剂又分为完全激动剂(有较强的亲和力和较强的内在活性，有较强的亲和力和较强的内在活性，=1)和部分激动剂和部分激动剂(partial agonist，有较强的亲和力，但内在活性不强，有较强的亲和力，但内在活性不强，1)。完全激动剂完全激动剂(如吗啡如吗啡)可产生较强的效应，而部分激动剂可产生较强的效应，而部分激动剂(如喷他佐辛如喷他佐辛)只引起较弱的效应，有时还可以对抗激只引起较弱的效应，有时还可以对抗激动剂的部分效应，即表现部分阻断活性。动剂的部分效应，即表现部分阻断活性。拮抗剂拮抗剂：为只有较强的亲和力，无内在活性：为只有较强的亲和力，无内在活性(=0)的药物。如纳洛酮、普萘洛尔等。若以拮抗作用为主，同的药物。如纳洛酮、普萘洛尔等。若以拮抗作用为主，同时还兼具内在活性并表现一定的激动受体的效应，则为部分拮抗剂，如氧烯洛尔。时还兼具内在活性并表现一定的激动受体的效应，则为部分拮抗剂，如氧烯洛尔。第一章药物设计的生命科学基础第一章药物设计的生命科学基础第第2节 药物与生物大分子靶点的相互作用节 药物与生物大分子靶点的相互作用(二二)诱导契合学说诱导契合学说(Induced fit theory)1958年，年，D.E.Koshland提出。提出。学说内容：酶的活性中心具有一定的柔性，当底物与酶相遇时，可诱导酶活性中心的构象发生相应的改学说内容：酶的活性中心具有一定的柔性，当底物与酶相遇时，可诱导酶活性中心的构象发生相应的改变，使活性中心上有关基团达到正确的排列和定向，因而使酶和底物契合而结合成中间络合物，并引起底变，使活性中心上有关基团达到正确的排列和定向，因而使酶和底物契合而结合成中间络合物，并引起底物发生反应。反应结束当底物从酶上脱落下来后，酶的活性中心又恢复了原来的构象。物发生反应。反应结束当底物从酶上脱落下来后，酶的活性中心又恢复了原来的构象。诱导契合学说比较好地解释了酶的高度专一性和诱导契合学说比较好地解释了酶的高度专一性和高效率。高效率。酶的作用专一性不仅取决于酶和底物的结酶的作用专一性不仅取决于酶和底物的结合，也取决于酶的催化基团有正确的取位。合，也取决于酶的催化基团有正确的取位。.LysMetSHPO3.SHPO3MetLys图图1-21 葡萄糖磷酸变位酶的构象改变葡萄糖磷酸变位酶的构象改变该酶构象改变使氨基酸基团起反应；该酶构象改变使氨基酸基团起反应；当底物与酶诱导构象变化时，使酶当底物与酶诱导构象变化时，使酶展开，把巯基展开，把巯基(-SH)暴露出来，并把暴露出来，并把酶体上甲硫氨酸酶体上甲硫氨酸(Met)和赖氨酸和赖氨酸(Lys)两基团掩盖起来；图中两基团掩盖起来；图中-PO3表示磷表示磷酸根。酸根。第一章药物设计的生命科学基础第一章药物设计的生命科学基础第第2节 药物与生物大分子靶点的相互作用节 药物与生物大分子靶点的相互作用受体与酶一样具有较大的可塑性，当特定的药物与受体接触时，由于分子间的各种键力，如离子键、氢受体与酶一样具有较大的可塑性，当特定的药物与受体接触时，由于分子间的各种键力，如离子键、氢键、离子偶极键和范德华力等的相互键、离子偶极键和范德华力等的相互影响，诱导受体作用部位的构象可逆性改影响，诱导受体作用部位的构象可逆性改变，因而与药物更相适应地变，因而与药物更相适应地契合，进行使整个受体分子构象呈可契合，进行使整个受体分子构象呈可逆性改变，引起局部酶的活性改变或引起逆性改变，引起局部酶的活性改变或引起系列化反应，从而产生相应系列化反应，从而产生相应的药理效应。的药理效应。诱导契合学说解释激动剂与拮抗剂 如果某一药物分子的如果某一药物分子的诱导使受体构象发生变化诱导使受体构象发生变化而使药物受体复合物的结合不太强，因而较容易解离，而使药物受体复合物的结合不太强，因而较容易解离，该药物就是激动剂。激动剂与受体诱导契合后，受体构象变化从而引起生物活性。该药物就是激动剂。激动剂与受体诱导契合后，受体构象变化从而引起生物活性。如果复合作用的结果如果复合作用的结果并不导致受体构象变化并不导致受体构象变化，并且结合较稳定，该药物就是拮抗剂。拮抗剂虽与受体，并且结合较稳定，该药物就是拮抗剂。拮抗剂虽与受体结合，但不能诱导同样的构象变化。结合，但不能诱导同样的构象变化。Karlin等提出的药物受体作用的变构学说认为，无论有无等提出的药物受体作用的变构学说认为，无论有无药物存在，受体本身就有两种构象状态：药物存在，受体本身就有两种构象状态：一种是一种是激活型构象激活型构象R，另一种是，另一种是静息型构象静息型构象T，它们和药物结合部位大体相似，但，它们和药物结合部位大体相似，但微观解离常数不一样微观解离常数不一样。(三三)变构学说变构学说(Alloseric theory)D代表药物，代表药物，KDR是是DR的微观解离常数，的微观解离常数，KDT是是DT的微观解离常数，的微观解离常数，L是没有药物存在时是没有药物存在时R与与T之间之间的平衡常数。的平衡常数。D+RKDRDRED+TKDTDTXL 当当D为激动剂为激动剂时，和时，和R亲和力大，亲和力大，KDR较小，促使更多较小，促使更多T转化为转化为R；相反，当；相反，当D为拮抗剂为拮抗剂时，和时，和T亲亲和力大，和力大，KDT较小，促使更多的较小，促使更多的R转化为转化为T。药物的效应和。药物的效应和R在整个受体数目中所占的比例呈正比。在整个受体数目中所占的比例呈正比。激动剂和拮抗剂可作用于受体上相同的结合部位，激动剂和拮抗剂可作用于受体上相同的结合部位，产生竞争性拮抗。也可作用于受体的不同结合产生竞争性拮抗。也可作用于受体的不同结合部位，通过变构作用相互消长。部位，通过变构作用相互消长。第一章药物设计的生命科学基础第一章药物设计的生命科学基础第第2节 药物与生物大分子靶点的相互作用节 药物与生物大分子靶点的相互作用(四四)速率学说速率学说(Rate theory)第一章药物设计的生命科学基础第一章药物设计的生命科学基础第第2节 药物与生物大分子靶点的相互作用节 药物与生物大分子靶点的相互作用1961年由年由Paton提出，速率学说认为，药物作用并不取决于被占领受体的数量，而取决于单位时间内提出，速率学说认为，药物作用并不取决于被占领受体的数量，而取决于单位时间内药物与受体接触的总次数。药物与受体接触的总次数。并认为，一个激动剂与受体结合后能很快分解，使并认为，一个激动剂与受体结合后能很快分解，使受体恢复自由，然后又和药物分子形成新的结合，受体恢复自由，然后又和药物分子形成新的结合，每一次结合就为药理效应构成一个刺激量子，因而每一次结合就为药理效应构成一个刺激量子，因而，药理效应的强弱与形成这种结合物的结合速率及，药理效应的强弱与形成这种结合物的结合速率及解离速率成正比。解离速率成正比。结合速率及解离速率均快的药物为激动剂，在单位时间内结合速率及解离速率均快的药物为激动剂，在单位时间内可产生若干脉冲，触发受体发生构象改变。可产生若干脉冲，触发受体发生构象改变。结合速率快而解离速率慢的则为拮抗剂，它们与受体结合较牢固，脱离受体比较困难。结合速率快而解离速率慢的则为拮抗剂，它们与受体结合较牢固，脱离受体比较困难。至于部分激动剂的解离速率与结合速率则介于二者之间。至于部分激动剂的解离速率与结合速率则介于二者之间。第一章药物设计的生命科学基础第一章药物设计的生命科学基础第第2节 药物与生物大分子靶点的相互作用节 药物与生物大分子靶点的相互作用对速率学说对速率学说(Rate theory)的解读的解读 最重要的因素是药物分子与受体结合的速率。最重要的因素是药物分子与受体结合的速率。药物作用的效应与其占有受体的速率成正比，而与其占有的多少无关。药物作用的效应与其占有受体的速率成正比，而与其占有的多少无关。效应的产生是一个新药分子和受点相碰时产生一效应的产生是一个新药分子和受点相碰时产生一定量的刺激，并传递到效应器的结果。定量的刺激，并传递到效应器的结果。速率学说的缺陷速率学说的缺陷 速率学说遭到了广泛批评，因为它也有一些与事实不相符合的地方。速率学说遭到了广泛批评，因为它也有一些与事实不相符合的地方。例如有些激动剂能与受体很好结合而不能迅速解离。这与速率学说的前提矛盾。例如有些激动剂能与受体很好结合而不能迅速解离。这与速率学说的前提矛盾。此外，速率学说也不能从分子水平解释为此外，速率学说也不能从分子水平解释为什么一个药物是激动剂，而另一个与其结构相似的药物却是拮抗剂。什么一个药物是激动剂，而另一个与其结构相似的药物却是拮抗剂。第一章药物设计的生命科学基础第一章药物设计的生命科学基础第第2节 药物与生物大分子靶点的相互作用节 药物与生物大分子靶点的相互作用(五五)大分子微扰学说大分子微扰学说(Macromolecular perturbation theory)由由Belleaw提出，基本观点与诱导契合学说相似，认为药提出，基本观点与诱导契合学说相似，认为药物与生物大分子相互作用时，会产生生物大物与生物大分子相互作用时，会产生生物大分子的微扰作用，即药物对生物大分子的构象发生扰动，使两者有更好的互补性和适配性。分子的微扰作用，即药物对生物大分子的构象发生扰动，使两者有更好的互补性和适配性。这一变化与体系的自由能有关。这一变化与体系的自由能有关。药物对生物大分子的微扰作用分成两种：药物对生物大分子的微扰作用分成两种：(1)特异性构象微扰，是激动剂与大分子的结合；特异性构象微扰，是激动剂与大分子的结合；(2)非特非特异性构象微扰，是拮抗剂与大分子的结合。异性构象微扰，是拮抗剂与大分子的结合。第一章药物设计的生命科学基础第一章药物设计的生命科学基础第第2节 药物与生物大分子靶点的相互作用节 药物与生物大分子靶点的相互作用(六六)二态模型的占领活化学说二态模型的占领活化学说(Occupation-activation theory of two-state model)此学说认为受体的构象分活化状态和非活化态。两态处于动态平衡，此学说认为受体的构象分活化状态和非活化态。两态处于动态平衡，可相互转变。可相互转变。在不加药物时，受体系统处于活化状态和非活化态的动态平衡状态。在不加药物时，受体系统处