(3.5)--布鲁菌病的治疗进展.pdf

3 0 I n f e c tD i sI n f o，2 0 0 7，V 0 1 2 0，N o 1布鲁菌病的治疗进展刘锴金宁一王兴龙军事医学科学院十一所长春1 3 0 0 6 2吉林大学农学部畜牧兽医学院长春1 3 0 0 6 2中图分类号：R 5 1 6 7文献标识码：A文章编号：1 0 0 7 8 1 3 4(2 0 0 7)0 1 0 0 3 0 0 3布鲁菌病(布病)是由布氏杆菌引起的严重影响人体健康的传染病之一。据W H O 统计全球有近1 0 0 万例患者，而且每年以新发患者1 万2 万例的速度在增加f l】。及时治愈急性布病患者，防止迁延慢性布病，为国内外医学界非常关注的重要课题。为寻求理想的治疗方法，几十年来诸多学者从不同角度进行了治疗研究，在布病治疗方面取得了很大进展。本文对近年该方面的研究进展概述如下。1 急性期布病的治疗抗生素是治疗急性期布病的首选药物，自2 0 世纪5 0 年代开始应用链霉素加四环素或链霉素加磺胺类药，到了8 0 年代中期则开始应用多西环素或多西环素加利福平陶。而近l O 年布病的治疗方法、治疗效果及药理研究均取得了可喜的成绩。C o l m e n e r o 等粤发现利福平与长效土霉素的联合应用会减少血浆中长效土霉素的含量。数据显示很多应用利福平与长效土霉素治疗失败或复发的原因，很可能就是因为二者的相互作用所造成的。S o l e r a 等闱使用长效土霉素、利福平治疗1 0 0 例患者，其中8 例治疗效果不佳，1 6 例复发，2 6 例无效，4 例因不适反应大而终止治疗；使用长效土霉素、链霉素治疗9 4 例患者中，2 例治疗不佳，5 例复发，7 例无效，有2 例患者因不适反应大而终止治疗。从中可以看出土霉素与利福平的联合使用，还值得进一步的研究。S o l e r a 等圄使用长效土霉素治疗的1 7 例患者中有1 例复发；首先使用土霉素，然后，从第7 天增加庆大霉素治疗3 5 例患者，8 例复发，1 9 例出现不适反应。K a r a b a y 等晰究发现，左氧氟沙星与利福平联合用药治疗组比长效土霉素与利福平联合治疗组，可以缩短治疗周期和发热期，但其药费相对较贵。两者的治疗效果基本一样。王武燕等同使用多西环素加利福平治疗4 2 例患者，治愈率为9 7 6 3。高秀萍等嘲采用多西环素加利福平治疗急性、亚急性期布病，治愈率9 2 8 0，有效率9 7 5 0。李丽红等1 9 幔用左氧氟沙星治疗急性布病疗效明显，疗程短，毒副作用小，优于阿卡米星。柴植人等(1 0 使用利福喷汀与利福平对比治疗急性布病，利福喷汀疗效优于利福平，不良反应少于利福平，适于长期服用。安汝辉等使用头孢曲松、利福喷汀和多西环素三药联用治疗急性期布病。患者临床症状消失快，仅在强化期即可基本痊愈，完成全疗程治疗后，痊愈率达9 8 6 8，复发率仅1 3 1，疗效明显高于链霉素加四环素的疗效，且毒副作用小，复发率低，加之疗程短，见效快，用药方便，在基层值得推广。布氏杆菌是一种能够在巨噬细胞系统的吞噬细胞内长期生存和繁殖的细菌，可引起机体长期的感染。一些学者试图研究一种载运系统，将特异的抗生素转运到布氏杆菌生长的吞噬细胞内达到根治的目的。H e m a n d e z C a s e l l e s 等i 1 2 1 利用庆大霉素脂质体治疗羊种布氏杆菌感染小鼠试验，结果表明，制备的正电荷脂质体能有效地消除肝脾脏中的羊种布氏杆菌，负电荷脂质体对抑制肝脏感染有效，庆大霉素脂质体疗效要好于游离的庆大霉素。江森林等f 3 1 用庆大霉素脂质体治疗1 6 M 和5 4 4 A 菌感染的豚鼠。结果表明，庆大霉素脂质体能有效地清除寄生于肝脏的布氏杆菌，作用优于游离的庆大霉素。2 0 0 6 年，L e c a r o z 等蝴抗生素可降解包囊的给药方法，这种生物包囊系统可以有效控制抗生素的释放，从而减少常规每次给药的计量和次数，降低药物不良反应。目前，该种给药方法试验在小鼠体内非常成功，将来用在人的布病治疗上，相信一定会取得非常好的效果。总之，对于急性期布病的治疗，首先要做到早期的诊断；其次是选用特异的抗菌素联合用药。目前以多西环素加利福平，或者头孢曲松、利福喷汀和多西环素三药联用，或者左氧氟沙星与利福平联用治疗急性期布病效果均较好。2 慢性期布病的治疗2 1 免疫疗法经过多年的临床应用观察，在经常使用的抗原制剂中，溶菌素和水解素因其毒副作用 万方数据传染病信息2 0 0 7 年第2 0 卷第1 期3 1较大，目前已经停用，疫苗也因患者反应重而不易接受。目前多采用免疫调节制剂与抗生素联合应用，张国侠等旧采用高浓度胸腺肽配合氧氟沙星治疗2 9例慢性活动型患者，3 个月后患者主要症状和阳性体征迅速改善，大部分症状消失，取得了较好的近期疗效。2 2中医中药的应用在我国慢性期布病的治疗常采用中医药。马丁等(t 母认为慢性布病的中医治疗则可概括为祛湿化浊、活血化淤、扶正固本三法。临床视病症而选用不同治法，或单法独进，或数法并用，全凭辩证。赵素元等1 1 7】以方药(柴胡、当归、独活等1 0 余味中药)加减(阴虚重加鸡血藤，气虚重加黄芪，湿热重加白花蛇舌草，上肢痛加姜黄)治疗4 3 0 例慢性布病患者，有效率8 1 4 7。惠云杰等f 1 8】用清火栀麦片配合复方丹参片治疗慢性布病6 0 例，同时与用穿山龙散治疗6 0 例(对照组)作对照观察。结果显示，治疗组近期有效率为9 8 3 3，优于对照组(8 8 3 3)，P O 0 1，远期有效率为9 1 6 7，明显优于对照组卸)，P 0 0 1。另外，在中医经络学说为理论依据的基础上，针剂法是中医理论与药物相结合的又一种治疗方法。魏绍振等【1 9 1 对2 7 例慢性布病关节活动障碍者进行了水针(威灵仙注射液)治疗，治愈5 例(1 8)，好转2 0 例(7 4)，无效2 例(7)，总有效率为9 3 0。水针将针刺和药物作用于经络，起到调经活络、行气活血、祛瘀止痛的作用，从而达到治疗的目的，不失为一种较实用的治疗方法。2 3 中西医结合疗法基于慢性布病病程长，治疗困难，用药单一时，疗效欠佳的特性，采用中西医结合疗法，往往能收到较好的疗效。李智君等刚对2 3例布病患者给予口服利福平、吡嗪酰胺6 周，静脉注射复方甘草酸单胺1 5d。结果全组2 3 例患者均治愈，随访2 年，无1 例复发。刘卫华等【2 1】在氟喹诺酮类药物治疗的基础上，应用甘利欣静脉注射，治疗急性布病患者2 1 例，收到满意的疗效。综上所述，急性期布病治疗主要是抗生素疗法，不论是急性期、亚急性期还是慢性期急性发作患者，抗菌疗法均可获得较好疗效。用抗菌素治疗时，若能佐以中药，对改善患者症状，促进病情好转会大有裨益。传统的链霉素加四环素疗法，远期疗效并不理想，应予淘汰。慢性期布病治疗原则是采用中医中药疗法或中西医结合疗法，中药治疗慢性期布病具有疗效确切、运用灵活、药源广等特点，已成为我国治疗慢性期布病的主要方法。近年来，人们利用脂质体对淋巴系统的趋向性和易被吞噬细胞摄取的特性，以脂质体包封抗生素，用来治疗实验动物的布病，取得了可喜的成效，但尚未见到用于治疗人类布病的报道。由于单克隆抗体(M c A b)能特异地与抗原结合，若能将用脂质体包封后的抗菌素与M c A b 联接，发挥M c A b 的导向能力，则可望对慢性布病的治疗有一个新的突破。另外，近几年基因工程发展迅速，如果能够构建基因工程疫苗，特别是转基因植物疫苗，使动物的布病得到控制，人间的布病也会相应的减少，直到被控制。尽管布病治疗取得了一些进展，但仍是摆在广大布病防治工作者面前的一个重要课题，需要大家的不断探索和潜心研究，争取早日攻克这一难关。参考文献【1】王大力，张士义急性期布氏菌病治疗研究进展 J】中国地方病防治杂志，2 0 0 1，1 6(2)：9 4 9 5【2】何玉萍，张士义抗菌药物治疗急性期布氏菌病的研究进展 J】中国地方病防治杂志，2 0 0 5，2 0(1)：2 0-2 3 3】C o l m e n e mJ D，F e r n a n d e z G a l l a r d oL C，A g u n d e zJ A，e fa P o s s i b l ei m p l i c a t i o no fd o x y c y c l i n e-r i f a m p i ni n t e r a c t i o nf o rt r e a t m e n to fb r u c e l l o s i s J 1 A n t i m i e r o bA g e n t sC h e m o t h e r，1 9 9 4，3 8(1 2)：2 7 9 8-2 8 0 2 4】S o l e r aJ，R o d r i g u e z-Z a p a t aM，G e i j oP，e ta D o x y c y c l i n e-r i f a m p i nv e r s u sd o x y c y c l i n e-s t r e p t o m y c i ni nt r e a t m e n to fh u m a nb r u c e l l o s i sd u et oB r u c e l l am e l i t e n s i s J】A n t i m i c r o bA g e n t sC h e m o t h e r，1 9 9 5，3 9(9)：2 0 6 1-2 0 6 7【5】5S o l e r a J，E s p i n o s a A，M a r t i n e z-A l f a r o E，e ta 1 T r e a t m e n t o fh u m a nb r u c e l l o s i sw i t hd o x y c y c l i n ea n dg e n t a m i e i n 阴A n-t i m i c m bA g e n t sC h e m o t h e r，1 9 9 7，4 1(1)：8 0-8 4【6】K a r a b a y0，S e n c a nI，K a y a sD，e t a O f l o x a c i np l u sr i f a m p i c i nv e r s u sd o x y c y c f i n ep l u sr i f a m p i e i ni nt h et r e a t m e n to fb m c e l l o s i s：ar a n d o m i z e dc l i n i c a lt r a j l J 1 B M CI n f e c tD i s，2 0 0 4，4：1 8-2 3【7 王武燕，尚全林，党风智，等石家庄地区布氏菌病调查报告 J 1 中国地方病防治杂志，1 9 9 1，6 0)：6 7 8】高秀萍，李建法，王书义3 6 1 1 例布氏菌病治疗与分析【J】中国地方病防治杂志，1 9 9 3，0 8(1)：4 5-4 6 9】李丽红，田广盈左氧氟沙星治疗急性布氏菌病的临床观察叨锦州医学院学报，2 0 0 4，2 5(2)：1 7 1 8【1 0】柴植人，张国侠，李福兴，等利福喷汀治疗急性布鲁氏菌病疗效观察【J】中国地方病学杂志，2 0 0 2，2 1(5)：4 0 6【1 l】安汝辉，乔兆宝，郭康乐三药联用治疗急性期布鲁氏菌病效果观察叨中国地方病学杂志，2 0 0 2，2 1(4)：3 3 6【1 2】H e m a n d e z-C a s e l l e sT，V e r aA，C r e s p oF，e ta 1 T r e a t m e n to fB r u c e l l am e l i t e n s i si n f e c t i o ni nm i c eb yu s eo fl i p o s o m e-e n-c a p s u l a t e dg e n t a m i e i n 叨A mJV e tR e s，1 9 8 9，5 0(9)：1 4 8 6-1 4 8 8【1 3】江森林，李安娜，李铁峰，等庆大霉素脂质体治疗豚鼠布病的研究明中国地方病防治杂志，1 9 9 2，7(1)：3 7 3 8 万方数据3 2 I n f e c tD i sI n f o，2 0 0 7，V 0 1 2 0，N o 1 1 4】L e c a r o zC，B l a n c o-P r i e t oM J，B u r r e l lM A，e ta 1 I n 缸a c e H u l a rk i l l i n go fB r u c e l l am e l i t e n s i si nh u m a nm a c r o p h a g e sw i t hm i c m s p h e r e-e n c a p s u l a t e dg e n t a m i c i n 叨A n t i m i c r o bC h e m o t h e r，2 0 0 6，5 8(3)：5 4 9 5 5 6【1 5】张国侠，柴植人，马英华胸腺肽联合氧氟沙星治疗慢性活动型布鲁氏菌病疗效分析【J】中国地方病学杂志，2 0 0 1，2 0(3)：插页【1 6】马丁浅谈慢性布鲁氏菌病的中医证治三法【J 中国地方病防治杂志，1 9 9 4，9(2)：5 1 5 2 1 7 赵素元，李斌中药调节免疫治疗4 3 0 例慢性布鲁氏菌病叨。中国现代应用药学杂志，2 0 0 0，1 7(5)：4 1 0-4 1 1 1 8】惠云杰，张召中药治疗慢性布鲁氏菌病6 0 例阴陕西中医，2 0 0 3，2 4(9)：7 8 5 7 8 6【1 9】魏绍振，张玉月水针治疗慢性布氏菌病关节痛的效果观察阴中国地方病防治杂志，1 9 9 8，1 3(3)：4 5 2 0 1 李智君，刘金涛，郭继华复方甘草酸单胺联合利福平、吡嗪酰胺治疗布氏杆菌病2 3 例临床研究 J 临床军医杂志，2 0 0 6，3 4(4)：4 6 0 4 6 1【2 1】刘卫华，宋立新，杜美兰甘利欣加氟喹诺酮治疗急性布鲁氏菌病临床观察 J】中国地方病学杂志，2 0 0 3，2 2(5)：4 0 4(2 0 0 6 11-3 0 收稿2 0 0 6 1 2 1 6 修回)乙型肝炎病毒对拉米夫定耐药的研究进展4李文鹏李彤庄辉北京大学医学部1 0 0 0 8 3 北京中图分类号：R 5 1 2 6 2，R 3 7 8文献标识码：A文章编号：1 0 0 7 8 1 3 4(2 0 0 7)0 1 0 0 3 2-0 4拉米夫定(1 a m i v u d i n e，L M V)是第一种用于治疗慢性乙型肝炎(乙肝)新的核苷(酸)类似物，可明显抑制乙肝病毒(H B V)D N A 复制，提高H B e A g 血清转换率，并使患者获得肝脏生物化学和组织学改善，但临床上部分患者可表现为无应答，或随用药时间延长出现反弹，即对L M V 产生耐药。近期研究结果表明，H B V 对L M V 产生耐药可能涉及病毒、宿主及治疗方案等多因素的相互作用，存在复杂的机制。1H B V 耐药的类型按检测和判断方法不同，H B V 耐药分为3 种类型：基因耐药(g e n o t y p i cr e s i s t a n c e)，指H B V 基因组某些位点发生变异而导致耐药。这种变异与耐药性有直接因果关系，通过检测特异性变异位点的核苷酸序列可推断H B V 耐药性。表型耐药(p h e n o t y p i cr e s i s t a n c e)，指在体外细胞培养体系中直接测定某种药物对H B V 的抑制作用，以能抑制5 0 H B V 复制的药物浓度(I C)来评估H B V 对该药物的敏感性。I c 值增加在5 倍以下者仍被认为敏感，5。1 0 倍者为部分耐药，1 0 倍以上者为耐药。临床耐药(c l i n i c a lr e s i s t a n c e)，指临床出现病毒复制不能被抑制，或H B V 复制一度被抑制后又出现H B VD N A 水平重新升高，可伴有或无A L T 升高，即临床上抗病毒治疗应答的反弹类型。诊断临床耐药时必须排除核苷(酸)类似物治疗中因其他原因引起的+基金项目：国家“9 7 3”计划基金资助项目(2 0 0 5 C B 5 2 3 1 0 4)A L T 升高，如依从性差、服用损肝药物、酗酒、重叠其他病毒感染、疾病本身波动或正处于H B e A g 血清转换期等，最好进一步作基因耐药或表型耐药分析。2H B V 耐药的机制L M V 等核苷(酸)类似物的作用靶点是H B V的带有逆转录酶活性的D N A 聚合酶，该酶由P 基因编码，当P 基因自然发生变异或在药物的压力下发生变异，引起D N A 聚合酶空间结构改变时，L M V的抑制作用丧失或减弱，出现病毒耐药。最常见的H B V 耐药变异发生在其D N A 聚合酶的Y M D D(酪氨酸一甲硫氨酸一天冬氨酸一天冬氨酸)基序上。由于L M V 等对宿主细胞核内的R N A 聚合酶无作用，不能抑制肝细胞核中的c c c D N A 产生新的转录产物，因此，c c c D N A 库难以被彻底消除，停药后，易出现复发。研究还发现，H B V 的复制率和更新率均较高，血清中总病毒载量可达1 0 1 1c o p i e s m l，半衰期为1 2d，每日可新产生1 0 儿c o p i e s m l。因此，H B V较低的复制保真性、c c c D N A 库的存在、较高的复制率和更新率等特点，决定了其易发生耐药【l _ 2】：另有文献报道 3 1，变异病毒的复制必须有可用的复制空间(r e p l i c a t i o ns p a c e)，即肝脏容纳新的H B Vc c c D N A 分子的潜力。新生的c c c D N A 分子只能在未感染的肝细胞、更新的肝细胞、核内c c c D N A 已消失的感染肝细胞中合成。变异株是通过占据原野毒株的位置而获得复制空间的，此过程的前提是原野毒株消失，而原野毒株能否消失，则受其本身的复制适 万方数据