(3.63)--5.3.3免疫耐受与临床医学免疫学.ppt

免疫耐受与临床免疫耐受与临床 免疫耐受形成的机制免疫耐受形成的机制uu中枢耐受中枢耐受中枢耐受中枢耐受 在胚胎期及出生后在胚胎期及出生后在胚胎期及出生后在胚胎期及出生后T T T T、B B B B细胞发育过程中，遇细胞发育过程中，遇细胞发育过程中，遇细胞发育过程中，遇自身抗原自身抗原自身抗原自身抗原所形成的所形成的所形成的所形成的耐受。耐受。耐受。耐受。未成熟未成熟未成熟未成熟T T T T、B B B B细胞细胞细胞细胞 uu外周耐受外周耐受外周耐受外周耐受 指成熟的指成熟的指成熟的指成熟的T T T T、B B B B细胞遇细胞遇细胞遇细胞遇到到到到抗原抗原抗原抗原，产生的耐受。产生的耐受。产生的耐受。产生的耐受。中枢免疫耐受中枢免疫耐受uu形成机制形成机制形成机制形成机制 T T T T、B B B B细胞的前体细胞分别在胸腺和骨髓发育分化为细胞的前体细胞分别在胸腺和骨髓发育分化为细胞的前体细胞分别在胸腺和骨髓发育分化为细胞的前体细胞分别在胸腺和骨髓发育分化为T T T T和和和和B B B B细胞细胞细胞细胞 在未成熟期都经历阴性选择，克隆清除，建立对自身抗原的耐受在未成熟期都经历阴性选择，克隆清除，建立对自身抗原的耐受在未成熟期都经历阴性选择，克隆清除，建立对自身抗原的耐受在未成熟期都经历阴性选择，克隆清除，建立对自身抗原的耐受uu意义意义意义意义 防止自身免疫病。防止自身免疫病。防止自身免疫病。防止自身免疫病。阴性选择发生障碍，导致个体出生后易患自身免疫病。阴性选择发生障碍，导致个体出生后易患自身免疫病。阴性选择发生障碍，导致个体出生后易患自身免疫病。阴性选择发生障碍，导致个体出生后易患自身免疫病。T细胞中枢耐受细胞中枢耐受uu克隆清除克隆清除克隆清除克隆清除(clonal deletion)(clonal deletion)(clonal deletion)(clonal deletion)识别识别识别识别自身抗原肽自身抗原肽自身抗原肽自身抗原肽-MHC-MHC-MHC-MHC分子复合物分子复合物分子复合物分子复合物的的的的T T T T细胞细胞细胞细胞，发生发生发生发生凋亡凋亡凋亡凋亡。部分部分CD4CD4+CD8CD8-T T细胞发育为细胞发育为T Tregreg细胞细胞。克隆清除克隆清除T细胞细胞中枢耐受中枢耐受uu自身免疫调节因子自身免疫调节因子自身免疫调节因子自身免疫调节因子(AIRE)(AIRE)(AIRE)(AIRE)可驱使可驱使可驱使可驱使原本原本原本原本仅在外周组织中表达自身仅在外周组织中表达自身仅在外周组织中表达自身仅在外周组织中表达自身抗原抗原抗原抗原，如，如，如，如胰岛素、甲状腺球蛋白、腮腺胰岛素、甲状腺球蛋白、腮腺胰岛素、甲状腺球蛋白、腮腺胰岛素、甲状腺球蛋白、腮腺蛋白等蛋白等蛋白等蛋白等，也表达在胸腺上皮细胞，诱导，也表达在胸腺上皮细胞，诱导，也表达在胸腺上皮细胞，诱导，也表达在胸腺上皮细胞，诱导耐受。耐受。耐受。耐受。AIREAIRE基因发生突变，诱导自身基因发生突变，诱导自身免疫病。免疫病。B细胞细胞中枢耐受中枢耐受uu克隆清除克隆清除克隆清除克隆清除(clonal deletion)(clonal deletion)(clonal deletion)(clonal deletion)未成熟未成熟未成熟未成熟B B B B细胞遭遇自身抗原，导致细胞细胞遭遇自身抗原，导致细胞细胞遭遇自身抗原，导致细胞细胞遭遇自身抗原，导致细胞凋亡和克隆清除凋亡和克隆清除凋亡和克隆清除凋亡和克隆清除uu受体编辑受体编辑受体编辑受体编辑 部分自身反应性部分自身反应性部分自身反应性部分自身反应性B B B B细胞，在受到自身抗细胞，在受到自身抗细胞，在受到自身抗细胞，在受到自身抗原刺激后，原刺激后，原刺激后，原刺激后，BCRBCRBCRBCR重排重排重排重排,产生新产生新产生新产生新的的的的 BCRBCRBCRBCR，不再，不再，不再，不再对自身抗原产生应答对自身抗原产生应答对自身抗原产生应答对自身抗原产生应答。有有有有相当数量的自身反应性相当数量的自身反应性相当数量的自身反应性相当数量的自身反应性T T T T、B B B B细胞克隆不能被有效清除，细胞克隆不能被有效清除，细胞克隆不能被有效清除，细胞克隆不能被有效清除，并输出到外周。并输出到外周。并输出到外周。并输出到外周。需要外周耐受需要外周耐受克隆清除克隆清除 (T细胞细胞)uu 自身反应性自身反应性自身反应性自身反应性T T T T淋巴细胞淋巴细胞淋巴细胞淋巴细胞在外周遭遇自身抗原后，导致在外周遭遇自身抗原后，导致在外周遭遇自身抗原后，导致在外周遭遇自身抗原后，导致T T T T细胞活化，细胞活化，细胞活化，细胞活化，高表达高表达高表达高表达FasFasFasFas，通过通过通过通过FasFasFasFas-FasLFasLFasLFasL途径途径途径途径，介导，介导，介导，介导活化诱导的细胞凋亡活化诱导的细胞凋亡活化诱导的细胞凋亡活化诱导的细胞凋亡。uu高水平自身抗原导致高水平自身抗原导致高水平自身抗原导致高水平自身抗原导致B B B B细胞受体广泛交联，同时又缺乏细胞受体广泛交联，同时又缺乏细胞受体广泛交联，同时又缺乏细胞受体广泛交联，同时又缺乏T T T T细胞提供的细胞提供的细胞提供的细胞提供的第二第二第二第二信号，信号，信号，信号，B B B B细胞也将被诱导发生凋亡细胞也将被诱导发生凋亡细胞也将被诱导发生凋亡细胞也将被诱导发生凋亡。克隆清除克隆清除 (B(B细胞细胞)uu免疫忽视免疫忽视免疫忽视免疫忽视(Immunological ignorance)(Immunological ignorance)(Immunological ignorance)(Immunological ignorance)自身抗原表达水平很低自身抗原表达水平很低自身抗原表达水平很低自身抗原表达水平很低 与与与与TCRTCRTCRTCR或或或或BCRBCRBCRBCR亲和性较低亲和性较低亲和性较低亲和性较低克隆忽视克隆忽视 克隆克隆克隆克隆失能失能失能失能(clonal anergy)(clonal anergy)(clonal anergy)(clonal anergy)或失活或失活或失活或失活(inactivation)(inactivation)(inactivation)(inactivation)由提呈自身抗原，由提呈自身抗原，由提呈自身抗原，由提呈自身抗原，T T T T细胞虽能细胞虽能细胞虽能细胞虽能TCRTCRTCRTCR识别识别识别识别MHC-MHC-MHC-MHC-多肽复合物产生第一信号，但多肽复合物产生第一信号，但多肽复合物产生第一信号，但多肽复合物产生第一信号，但不成熟不成熟不成熟不成熟DCDCDCDC低表达共刺激分子，且不能产生低表达共刺激分子，且不能产生低表达共刺激分子，且不能产生低表达共刺激分子，且不能产生IL-12IL-12IL-12IL-12，不能为，不能为，不能为，不能为T T T T细胞活化提供第细胞活化提供第细胞活化提供第细胞活化提供第二信号二信号二信号二信号。B B B B细胞没有细胞没有细胞没有细胞没有ThThThTh细胞辅助，也一样会失能。细胞辅助，也一样会失能。细胞辅助，也一样会失能。细胞辅助，也一样会失能。克隆失能克隆失能T T T T细胞细胞细胞细胞不成熟不成熟不成熟不成熟DCDCDCDC免疫调节细胞的作用免疫调节细胞的作用uunTregnTregnTregnTreg：细胞细胞细胞细胞间的间的间的间的直接接触直接接触直接接触直接接触 发挥免疫抑制作用发挥免疫抑制作用发挥免疫抑制作用发挥免疫抑制作用uuiTregiTregiTregiTreg：分泌分泌分泌分泌IL-10IL-10IL-10IL-10和和和和TGF-TGF-TGF-TGF-等等等等 发挥免疫抑制功能发挥免疫抑制功能发挥免疫抑制功能发挥免疫抑制功能uuBregBregBregBreg、DCregDCregDCregDCreg、髓源性抑制细胞、髓源性抑制细胞、髓源性抑制细胞、髓源性抑制细胞（MDSCMDSCMDSCMDSC）也起着一定的作用也起着一定的作用也起着一定的作用也起着一定的作用免疫豁免部位的作用免疫豁免部位的作用uu免疫豁免部位的抗原在生理条件下免疫豁免部位的抗原在生理条件下免疫豁免部位的抗原在生理条件下免疫豁免部位的抗原在生理条件下不应答。不应答。不应答。不应答。如脑、眼前房，为免疫豁免部位如脑、眼前房，为免疫豁免部位如脑、眼前房，为免疫豁免部位如脑、眼前房，为免疫豁免部位 uu免疫耐受包括中枢耐受和外周耐受。免疫耐受包括中枢耐受和外周耐受。免疫耐受包括中枢耐受和外周耐受。免疫耐受包括中枢耐受和外周耐受。uu克隆清除是中枢耐受的主要机制，受体编辑也参与了克隆清除是中枢耐受的主要机制，受体编辑也参与了克隆清除是中枢耐受的主要机制，受体编辑也参与了克隆清除是中枢耐受的主要机制，受体编辑也参与了B B B B细胞的细胞的细胞的细胞的中枢耐受。中枢耐受。中枢耐受。中枢耐受。小小 结结