临床精神药理学讲座精.ppt

临床精神药理学讲座第1页，本讲稿共64页第一节第一节简史、定义和分类简史、定义和分类第2页，本讲稿共64页一、简史一、简史 现代精神病的药物治疗始于本世纪现代精神病的药物治疗始于本世纪现代精神病的药物治疗始于本世纪现代精神病的药物治疗始于本世纪5050年代。年代。年代。年代。19511951年年年年CharpentierCharpentier人工合成了氯丙嗪，人工合成了氯丙嗪，人工合成了氯丙嗪，人工合成了氯丙嗪，HamonHamon和和和和ParaireParaire医生首医生首医生首医生首次用于治疗一例躁狂病人，次用于治疗一例躁狂病人，次用于治疗一例躁狂病人，次用于治疗一例躁狂病人，19521952年法国的两位医生年法国的两位医生年法国的两位医生年法国的两位医生DelayDelay和和和和DenikerDeniker进一步证实了氯丙嗪治疗精神病的作用进一步证实了氯丙嗪治疗精神病的作用进一步证实了氯丙嗪治疗精神病的作用进一步证实了氯丙嗪治疗精神病的作用 19571957年合成第一个抗焦虑药利眠宁年合成第一个抗焦虑药利眠宁年合成第一个抗焦虑药利眠宁年合成第一个抗焦虑药利眠宁 19581958年发现丙咪嗪的抗抑郁作用年发现丙咪嗪的抗抑郁作用年发现丙咪嗪的抗抑郁作用年发现丙咪嗪的抗抑郁作用 60 7060 70年代许多精神药物包括氯氮平的相继问世，并开发了缓释年代许多精神药物包括氯氮平的相继问世，并开发了缓释年代许多精神药物包括氯氮平的相继问世，并开发了缓释年代许多精神药物包括氯氮平的相继问世，并开发了缓释剂型剂型剂型剂型 8080年代年代年代年代SSRISSRI类抗抑郁药的开发类抗抑郁药的开发类抗抑郁药的开发类抗抑郁药的开发 9090年代非典型抗精神病药的开发年代非典型抗精神病药的开发年代非典型抗精神病药的开发年代非典型抗精神病药的开发 risperidone(1994),olanzapine(1996),quetiapine(1998)risperidone(1994),olanzapine(1996),quetiapine(1998)第3页，本讲稿共64页二、定义二、定义 精神药理学精神药理学精神药理学精神药理学(psychopharmacology)(psychopharmacology)或称神经精神药理学或称神经精神药理学或称神经精神药理学或称神经精神药理学（neuro-psychopharmacology)neuro-psychopharmacology)是有关精神药物的药理学，研究是有关精神药物的药理学，研究是有关精神药物的药理学，研究是有关精神药物的药理学，研究精神药物于机体，特别是中枢神经系统及其高级部位相互作用的精神药物于机体，特别是中枢神经系统及其高级部位相互作用的精神药物于机体，特别是中枢神经系统及其高级部位相互作用的精神药物于机体，特别是中枢神经系统及其高级部位相互作用的学科。学科。学科。学科。探讨精神药物的作用机制和规律，指导临床合理用药，对精神疾探讨精神药物的作用机制和规律，指导临床合理用药，对精神疾探讨精神药物的作用机制和规律，指导临床合理用药，对精神疾探讨精神药物的作用机制和规律，指导临床合理用药，对精神疾病进行有效的防治病进行有效的防治病进行有效的防治病进行有效的防治 为精神疾病的病因学、病理生理学研究提供线索，为新药开发提供依据为精神疾病的病因学、病理生理学研究提供线索，为新药开发提供依据为精神疾病的病因学、病理生理学研究提供线索，为新药开发提供依据为精神疾病的病因学、病理生理学研究提供线索，为新药开发提供依据第4页，本讲稿共64页二、定义二、定义 精神药物精神药物精神药物精神药物(psychotropic drugs)(psychotropic drugs)是指主要作用于中枢神经系是指主要作用于中枢神经系是指主要作用于中枢神经系是指主要作用于中枢神经系统，并能影响人类的认知、情感和行为等精神活动的药物。统，并能影响人类的认知、情感和行为等精神活动的药物。统，并能影响人类的认知、情感和行为等精神活动的药物。统，并能影响人类的认知、情感和行为等精神活动的药物。精神药物包括：精神药物包括：精神药物包括：精神药物包括：拟精神病药物拟精神病药物拟精神病药物拟精神病药物 psychotomimetic drugs psychotomimetic drugs 精神病治疗药物精神病治疗药物精神病治疗药物精神病治疗药物 psychotherapeutic drugs psychotherapeutic drugs第5页，本讲稿共64页二、定义二、定义 用于治疗精神障碍的药物有用于治疗精神障碍的药物有用于治疗精神障碍的药物有用于治疗精神障碍的药物有三个可以交替使用的名称：三个可以交替使用的名称：三个可以交替使用的名称：三个可以交替使用的名称：精精精精 神神神神 药药药药 物物物物(psychotropic(psychotropic drugs)drugs)精神活性药物精神活性药物精神活性药物精神活性药物(psychoactive drugs)(psychoactive drugs)精神治疗药物精神治疗药物精神治疗药物精神治疗药物(psychotherapeutic drugs)(psychotherapeutic drugs)精神药物的定义广义上包精神药物的定义广义上包精神药物的定义广义上包精神药物的定义广义上包括：括：括：括：精神活性药物精神活性药物精神活性药物精神活性药物 精神治疗药物精神治疗药物精神治疗药物精神治疗药物 精神药物的定义狭义上：精神药物的定义狭义上：精神药物的定义狭义上：精神药物的定义狭义上：精神药物与精神治疗药物等精神药物与精神治疗药物等精神药物与精神治疗药物等精神药物与精神治疗药物等同同同同 精神活性药物倾向于描述精神活性药物倾向于描述精神活性药物倾向于描述精神活性药物倾向于描述成瘾药物以及拟精神病药成瘾药物以及拟精神病药成瘾药物以及拟精神病药成瘾药物以及拟精神病药(psychotomimetic drugs)(psychotomimetic drugs)等。等。等。等。第6页，本讲稿共64页三、分类三、分类精精神神药药物物或或精精神神治治疗疗药药物物目目前前常常按按照照临临床床应应用用为为主主，化化学学结结构构和和主主要要作作用用为为辅辅的原则进行分类，主要有四类：的原则进行分类，主要有四类：抗精神病药抗精神病药抗精神病药抗精神病药(antipsychotics(antipsychotics或或或或neuroleptics)neuroleptics)抗抑郁药抗抑郁药抗抑郁药抗抑郁药(antidepressants)(antidepressants)抗躁狂药抗躁狂药抗躁狂药抗躁狂药(antimanic drugs)(antimanic drugs)抗焦虑药抗焦虑药抗焦虑药抗焦虑药(anxiolytic drugs)(anxiolytic drugs)第7页，本讲稿共64页详细分类详细分类1.1.拟精神病药拟精神病药拟精神病药拟精神病药:2.2.精神病治疗药精神病治疗药精神病治疗药精神病治疗药:(1)(1)抗精神病药抗精神病药抗精神病药抗精神病药(antipsychotic(antipsychotic drugs)drugs)，又称神经阻滞剂，又称神经阻滞剂，又称神经阻滞剂，又称神经阻滞剂(neuroleptics)(neuroleptics)(2)(2)抗抑郁药抗抑郁药抗抑郁药抗抑郁药(antidepressants)(antidepressants)(3)(3)抗躁狂药抗躁狂药抗躁狂药抗躁狂药(antimanic drugs)(antimanic drugs)又又又又称情感稳定剂称情感稳定剂称情感稳定剂称情感稳定剂(mood stabilizers)(mood stabilizers)(4)(4)抗焦虑药抗焦虑药抗焦虑药抗焦虑药(antianxiety agents(antianxiety agents 或或或或 anxiolytics)anxiolytics)(5)(5)抗强迫药抗强迫药抗强迫药抗强迫药(anti-OCD(anti-OCD drugs)drugs)此外，还有一些药物也可广此外，还有一些药物也可广此外，还有一些药物也可广此外，还有一些药物也可广义地归属于此，它们是：义地归属于此，它们是：义地归属于此，它们是：义地归属于此，它们是：(6)(6)精神振奋药精神振奋药精神振奋药精神振奋药 (psychostimulants)(psychostimulants)(7)(7)镇静催眠药镇静催眠药镇静催眠药镇静催眠药(sedative-(sedative-hypnotics)hypnotics)(8)(8)抗癫痫药抗癫痫药抗癫痫药抗癫痫药(anticonvulsants)(anticonvulsants)(9)(9)脑代谢药或促智药脑代谢药或促智药脑代谢药或促智药脑代谢药或促智药(nootropic drugs)(nootropic drugs)(10)(10)抗锥外反应药抗锥外反应药抗锥外反应药抗锥外反应药(anti-EPS(anti-EPS drugs)drugs)第8页，本讲稿共64页第二节第二节临床精神药理学基础临床精神药理学基础第9页，本讲稿共64页一、临床药理学的概念一、临床药理学的概念 临床药理学临床药理学临床药理学临床药理学是研究人体与药物之间的相互作用关系和规律的是研究人体与药物之间的相互作用关系和规律的是研究人体与药物之间的相互作用关系和规律的是研究人体与药物之间的相互作用关系和规律的一门新兴学科一门新兴学科一门新兴学科一门新兴学科 临床药理学的研究内容包括：临床药理学的研究内容包括：临床药理学的研究内容包括：临床药理学的研究内容包括：药理学方面的药代动力学和药效动力学药理学方面的药代动力学和药效动力学药理学方面的药代动力学和药效动力学药理学方面的药代动力学和药效动力学 临床方面如新药试用、药物疗效和安全性、药物相互作用以及个临床方面如新药试用、药物疗效和安全性、药物相互作用以及个临床方面如新药试用、药物疗效和安全性、药物相互作用以及个临床方面如新药试用、药物疗效和安全性、药物相互作用以及个体或人种差异等体或人种差异等体或人种差异等体或人种差异等第10页，本讲稿共64页临床药理学的主要任务 新药研究与评价新药研究与评价新药研究与评价新药研究与评价 市场药物再评价市场药物再评价市场药物再评价市场药物再评价 药物不良反应监察药物不良反应监察药物不良反应监察药物不良反应监察 指导临床合理用药，指导临床合理用药，指导临床合理用药，指导临床合理用药，进行治疗药物监测，进行治疗药物监测，进行治疗药物监测，进行治疗药物监测，病人会诊病人会诊病人会诊病人会诊 教学与培训教学与培训教学与培训教学与培训 向药品的生产和管理部门及临床医生提供咨询意见向药品的生产和管理部门及临床医生提供咨询意见向药品的生产和管理部门及临床医生提供咨询意见向药品的生产和管理部门及临床医生提供咨询意见第11页，本讲稿共64页二、药代动力学基础第12页，本讲稿共64页药物的体内过程吸收药 物血 液游离型蛋白结合型代谢产物肝 脏药物代谢肾 脏原型和代谢物组 织 贮 存游离药物组织结合药物作 用 部 位游离药物受体结合药物第13页，本讲稿共64页药物的体内过程药物的体内过程转运：被动转运和主动转运吸收：药物从用药部位向血液循环中转运的过程分布：药物从血液向组织、细胞间液和细胞内液转运的过程排泄：药物以原型或代谢物的形式通过排泄器官或分泌器官排出体外的的转运过程转化代谢：药物在体内发生化学结构变化的过程第14页，本讲稿共64页药物的体内过程：药物的体内过程：吸收吸收影响药物吸收的因素：影响药物吸收的因素：药物的理化性质药物的理化性质给给药药途途径径：吸吸入入、舌舌下下、直直肠肠、肌肌注注、皮下、口服、皮肤皮下、口服、皮肤剂型剂型用药部位的血流情况用药部位的血流情况第15页，本讲稿共64页药物的体内过程：药物的体内过程：吸收吸收首过效应首过效应：某些药物在通过肠黏膜及肝：某些药物在通过肠黏膜及肝脏时，因经过灭活代谢而使进入体循环脏时，因经过灭活代谢而使进入体循环的药量减少的药量减少生物利用度生物利用度：药物剂型中能被吸收进入：药物剂型中能被吸收进入体循环的药物的相对分量和速度体循环的药物的相对分量和速度第16页，本讲稿共64页药物的体内过程：药物的体内过程：吸收吸收精神药物吸收方面的特点：精神药物吸收方面的特点：精神药物吸收方面的特点：精神药物吸收方面的特点：多数精神药物吸收迅速多数精神药物吸收迅速多数精神药物吸收迅速多数精神药物吸收迅速 降低胃酸干扰精神药物吸收的药物：降低胃酸干扰精神药物吸收的药物：降低胃酸干扰精神药物吸收的药物：降低胃酸干扰精神药物吸收的药物：奥美拉唑奥美拉唑奥美拉唑奥美拉唑 HH2 2受体阻滞剂西咪替丁和雷尼替丁受体阻滞剂西咪替丁和雷尼替丁受体阻滞剂西咪替丁和雷尼替丁受体阻滞剂西咪替丁和雷尼替丁 抗酸药抗酸药抗酸药抗酸药 影响胃肠蠕动从而影响精神药物吸收的药物：影响胃肠蠕动从而影响精神药物吸收的药物：影响胃肠蠕动从而影响精神药物吸收的药物：影响胃肠蠕动从而影响精神药物吸收的药物：抗胆碱能药减少抗胆碱能药减少抗胆碱能药减少抗胆碱能药减少 促胃肠动力药如甲氧氯普胺促胃肠动力药如甲氧氯普胺促胃肠动力药如甲氧氯普胺促胃肠动力药如甲氧氯普胺(胃复安胃复安胃复安胃复安)增强胃肠蠕动增强胃肠蠕动增强胃肠蠕动增强胃肠蠕动第17页，本讲稿共64页药物的体内过程：药物的体内过程：分布分布 多数精神药物的多数精神药物的多数精神药物的多数精神药物的血浆蛋白结合率血浆蛋白结合率血浆蛋白结合率血浆蛋白结合率大于大于大于大于 90%90%，锂盐是，锂盐是，锂盐是，锂盐是个例外，药物可以通过与血浆蛋白竞争结合而影响药个例外，药物可以通过与血浆蛋白竞争结合而影响药个例外，药物可以通过与血浆蛋白竞争结合而影响药个例外，药物可以通过与血浆蛋白竞争结合而影响药物的游离浓度。物的游离浓度。物的游离浓度。物的游离浓度。精神药物多是高脂溶性，易于透过血脑屏障并在精神药物多是高脂溶性，易于透过血脑屏障并在精神药物多是高脂溶性，易于透过血脑屏障并在精神药物多是高脂溶性，易于透过血脑屏障并在组织中蓄积。组织中蓄积。组织中蓄积。组织中蓄积。血脑屏障血脑屏障血脑屏障血脑屏障：是血液与脑细胞，血液与脑脊液，脑：是血液与脑细胞，血液与脑脊液，脑：是血液与脑细胞，血液与脑脊液，脑：是血液与脑细胞，血液与脑脊液，脑脊液和脑细胞之间隔膜的总称，形成对脑组织的脊液和脑细胞之间隔膜的总称，形成对脑组织的脊液和脑细胞之间隔膜的总称，形成对脑组织的脊液和脑细胞之间隔膜的总称，形成对脑组织的生理性保护屏障生理性保护屏障生理性保护屏障生理性保护屏障第18页，本讲稿共64页药物的体内过程：药物的体内过程：代谢代谢 又称生物转化，涉及药物的活化与灭活又称生物转化，涉及药物的活化与灭活又称生物转化，涉及药物的活化与灭活又称生物转化，涉及药物的活化与灭活 转化步骤分为两步：转化步骤分为两步：转化步骤分为两步：转化步骤分为两步：第一步酶催化的氧化、还原或分解第一步酶催化的氧化、还原或分解第一步酶催化的氧化、还原或分解第一步酶催化的氧化、还原或分解 第二步与体内某些物质第二步与体内某些物质第二步与体内某些物质第二步与体内某些物质(如葡萄糖醛酸、硫酸酯等如葡萄糖醛酸、硫酸酯等如葡萄糖醛酸、硫酸酯等如葡萄糖醛酸、硫酸酯等)相结合，或被甲基化、乙相结合，或被甲基化、乙相结合，或被甲基化、乙相结合，或被甲基化、乙酰化酰化酰化酰化 涉及代谢的酶分为：专一性酶和非专一性酶涉及代谢的酶分为：专一性酶和非专一性酶涉及代谢的酶分为：专一性酶和非专一性酶涉及代谢的酶分为：专一性酶和非专一性酶 专一性酶如乙酰化酶、乙醇脱氢酶和乙醛脱氢酶等专一性酶如乙酰化酶、乙醇脱氢酶和乙醛脱氢酶等专一性酶如乙酰化酶、乙醇脱氢酶和乙醛脱氢酶等专一性酶如乙酰化酶、乙醇脱氢酶和乙醛脱氢酶等 非专一性酶如肝微粒体混合功能酶，即非专一性酶如肝微粒体混合功能酶，即非专一性酶如肝微粒体混合功能酶，即非专一性酶如肝微粒体混合功能酶，即P450P450酶酶酶酶(cytochrome P450,(cytochrome P450,CYP)CYP)，又称肝药酶，又称肝药酶，又称肝药酶，又称肝药酶 酶活性存在个体差异并可以受到诱导或抑制酶活性存在个体差异并可以受到诱导或抑制酶活性存在个体差异并可以受到诱导或抑制酶活性存在个体差异并可以受到诱导或抑制第19页，本讲稿共64页药物代谢的遗传多态性药物代谢的遗传多态性乙酰化多态性乙酰化多态性乙醇脱氢酶和乙醛脱氢酶的缺陷。乙醇脱氢酶和乙醛脱氢酶的缺陷。氧化代谢多态性，如氧化代谢多态性，如CYP2D6,CYP2C19CYP2C19CYP2C19在在在在 黄黄黄黄 种种种种 人人人人 中中中中 弱弱弱弱 代代代代 谢谢谢谢 者者者者 占占占占 15%15%17%17%CYP2C19CYP2C19参参参参与与与与米米米米帕帕帕帕明明明明(丙丙丙丙咪咪咪咪嗪嗪嗪嗪)的的的的去去去去甲甲甲甲基基基基代代代代谢谢谢谢，弱弱弱弱代代代代谢谢谢谢者者者者用用用用药药药药时时时时米米米米帕帕帕帕明明明明代代代代谢谢谢谢慢慢慢慢血血血血药药药药浓浓浓浓度度度度高。高。高。高。第20页，本讲稿共64页精神药物代谢方面的相互作用精神药物代谢方面的相互作用 酒酒酒酒精精精精、某某某某些些些些药药药药物物物物(巴巴巴巴比比比比妥妥妥妥类类类类及及及及抗抗抗抗癫癫癫癫痫痫痫痫药药药药)和和和和吸吸吸吸烟烟烟烟可可可可以以以以诱诱诱诱导导导导酶酶酶酶增增增增强强强强代代代代谢活性，从而降低合用药物的浓度。谢活性，从而降低合用药物的浓度。谢活性，从而降低合用药物的浓度。谢活性，从而降低合用药物的浓度。帕帕帕帕罗罗罗罗西西西西汀汀汀汀及及及及西西西西咪咪咪咪替替替替丁丁丁丁抑抑抑抑制制制制CYP2D6CYP2D6，不不不不宜宜宜宜与与与与三三三三环环环环抗抗抗抗抑抑抑抑郁郁郁郁剂剂剂剂、抗抗抗抗精精精精神病药合用。神病药合用。神病药合用。神病药合用。对对对对CYP3A4CYP3A4的的的的抑抑抑抑制制制制，氟氟氟氟伏伏伏伏沙沙沙沙明明明明和和和和氟氟氟氟西西西西汀汀汀汀不不不不应应应应与与与与下下下下述述述述药药药药物物物物合合合合用用用用：抗抗抗抗组组组组胺胺胺胺药药药药特特特特非非非非那那那那定定定定和和和和阿阿阿阿司司司司咪咪咪咪唑唑唑唑(息息息息斯斯斯斯敏敏敏敏)、阿阿阿阿普普普普唑唑唑唑仑仑仑仑、三三三三唑唑唑唑仑仑仑仑以以以以及卡马西平。及卡马西平。及卡马西平。及卡马西平。氟伏沙明抑制氟伏沙明抑制氟伏沙明抑制氟伏沙明抑制CYP1A2CYP1A2，不应与茶碱和氯氮平合用。，不应与茶碱和氯氮平合用。，不应与茶碱和氯氮平合用。，不应与茶碱和氯氮平合用。对对对对CYP2C9/10CYP2C9/10和和和和CYP2C19CYP2C19的抑制使下列药物合用必须慎重：氟西的抑制使下列药物合用必须慎重：氟西的抑制使下列药物合用必须慎重：氟西的抑制使下列药物合用必须慎重：氟西汀与苯妥英、舍曲林与降糖药甲苯磺丁脲、氟伏沙明与抗凝剂华汀与苯妥英、舍曲林与降糖药甲苯磺丁脲、氟伏沙明与抗凝剂华汀与苯妥英、舍曲林与降糖药甲苯磺丁脲、氟伏沙明与抗凝剂华汀与苯妥英、舍曲林与降糖药甲苯磺丁脲、氟伏沙明与抗凝剂华法林。法林。法林。法林。第21页，本讲稿共64页药物的体内过程：药物的体内过程：排泄排泄 精神药物主要通过肝脏代谢产生水溶性代谢产物，经精神药物主要通过肝脏代谢产生水溶性代谢产物，经精神药物主要通过肝脏代谢产生水溶性代谢产物，经精神药物主要通过肝脏代谢产生水溶性代谢产物，经由胆汁、粪便和尿液排泄。由胆汁、粪便和尿液排泄。由胆汁、粪便和尿液排泄。由胆汁、粪便和尿液排泄。精神药物还可以通过汗液、泪液和乳汁排泄，因此精神药物还可以通过汗液、泪液和乳汁排泄，因此精神药物还可以通过汗液、泪液和乳汁排泄，因此精神药物还可以通过汗液、泪液和乳汁排泄，因此服药妇女不应给孩子哺乳。服药妇女不应给孩子哺乳。服药妇女不应给孩子哺乳。服药妇女不应给孩子哺乳。锂与钠竞争肾脏重吸收，摄入钠的多少影响锂的体锂与钠竞争肾脏重吸收，摄入钠的多少影响锂的体锂与钠竞争肾脏重吸收，摄入钠的多少影响锂的体锂与钠竞争肾脏重吸收，摄入钠的多少影响锂的体内蓄积。内蓄积。内蓄积。内蓄积。肝肠循环肝肠循环肝肠循环肝肠循环：药物：药物：药物：药物 极性高的代谢物极性高的代谢物极性高的代谢物极性高的代谢物 胆道胆道胆道胆道 十二指肠十二指肠十二指肠十二指肠 结合型水解后重新吸收结合型水解后重新吸收结合型水解后重新吸收结合型水解后重新吸收第22页，本讲稿共64页时间(h)血药浓度CmaxTmax单次剂量口服药物后的时量关系曲线第23页，本讲稿共64页药代药代(PK)的基本概念的基本概念 量时曲线量时曲线量时曲线量时曲线峰浓度峰浓度峰浓度峰浓度(C(Cmaxmax)达峰时间达峰时间达峰时间达峰时间(T(Tmaxmax)药时曲线下面积药时曲线下面积药时曲线下面积药时曲线下面积(AUC)(AUC)消除消除消除消除 半衰期半衰期半衰期半衰期(t(t1/21/2)表观分布容积表观分布容积表观分布容积表观分布容积(V(Vd d)稳态血药浓度稳态血药浓度稳态血药浓度稳态血药浓度第24页，本讲稿共64页时间(h)血药浓度峰谷连续多次给药时的时量曲线第25页，本讲稿共64页三、药效动力学基础第26页，本讲稿共64页药物作用的基本规律药物作用的基本规律 兴奋作用和抑制作用兴奋作用和抑制作用兴奋作用和抑制作用兴奋作用和抑制作用 选择性选择性选择性选择性 个体差异个体差异个体差异个体差异 个个个个体体体体的的的的患患患患者者者者对对对对某某某某个个个个药药药药物物物物的的的的反反反反应应应应可可可可以以以以是是是是低低低低效效效效应应应应、正正正正常常常常效效效效应应应应或高效应或高效应或高效应或高效应 特异性药物效应可见于个别病例特异性药物效应可见于个别病例特异性药物效应可见于个别病例特异性药物效应可见于个别病例 治疗作用和不良反应治疗作用和不良反应治疗作用和不良反应治疗作用和不良反应 治疗作用分为病因治疗和对症治疗治疗作用分为病因治疗和对症治疗治疗作用分为病因治疗和对症治疗治疗作用分为病因治疗和对症治疗 不良反应分为副作用和毒性反应不良反应分为副作用和毒性反应不良反应分为副作用和毒性反应不良反应分为副作用和毒性反应 变态反应变态反应变态反应变态反应第27页，本讲稿共64页药物作用的量效关系曲线剂量或浓度作用效应效能治疗浓度范围第28页，本讲稿共64页药物作用的基本规律：药物作用的基本规律：量效关系量效关系量效曲线：量效曲线：量反应和质反应。量反应和质反应。量反应和质反应。量反应和质反应。效效效效能能能能(efficacyefficacy)药药药药物物物物所所所所能能能能产产产产生生生生的的的的最最最最大大大大作作作作用用用用效效效效应。应。应。应。效效效效价价价价(potency)(potency)是是是是指指指指达达达达到到到到某某某某一一一一效效效效应应应应所所所所需需需需要要要要的的的的相相相相对对对对剂剂剂剂量量量量，如如如如氟氟氟氟哌哌哌哌啶啶啶啶醇醇醇醇效效效效价价价价高高高高5mg5mg即即即即可可可可达达达达到到到到氯丙嗪氯丙嗪氯丙嗪氯丙嗪100mg100mg所起的治疗作用。所起的治疗作用。所起的治疗作用。所起的治疗作用。多多多多数数数数精精精精神神神神药药药药物物物物治治治治疗疗疗疗指指指指数数数数高高高高用用用用药药药药安安安安全全全全，但但但但锂锂锂锂盐盐盐盐的治疗指数低安全性小，需要密切监测浓度。的治疗指数低安全性小，需要密切监测浓度。的治疗指数低安全性小，需要密切监测浓度。的治疗指数低安全性小，需要密切监测浓度。第29页，本讲稿共64页药物作用的基本规律：药物作用的基本规律：量效关系量效关系 药物的剂量与药物的药物的剂量与药物的药物的剂量与药物的药物的剂量与药物的效能效能效能效能 最小效应量、最大效最小效应量、最大效最小效应量、最大效最小效应量、最大效应和效能应和效能应和效能应和效能(efficacy)(efficacy)治疗量、中毒量和致死量治疗量、中毒量和致死量治疗量、中毒量和致死量治疗量、中毒量和致死量 药物的治疗指数和安药物的治疗指数和安药物的治疗指数和安药物的治疗指数和安全范围全范围全范围全范围 半数有效量半数有效量半数有效量半数有效量(ED(ED5050)和半和半和半和半数致死量数致死量数致死量数致死量(LD(LD5050)药物的治疗指数药物的治疗指数药物的治疗指数药物的治疗指数(LD(LD5050/ED/ED5050)安全范围安全范围安全范围安全范围(ED(ED9999-LD-LD1 1)第30页，本讲稿共64页第三节第三节精神药物的影响因素和应用原则精神药物的影响因素和应用原则第31页，本讲稿共64页一、影响因素一、影响因素年龄和性别年龄和性别儿童、老年病人儿童、老年病人儿童、老年病人儿童、老年病人孕妇、哺乳期妇女孕妇、哺乳期妇女孕妇、哺乳期妇女孕妇、哺乳期妇女遗传和种族遗传和种族CYP2C19CYP2C19和和和和CYP2D6CYP2D6的遗传多态性的遗传多态性的遗传多态性的遗传多态性心理和病理心理和病理合并其他疾病合并其他疾病合并其他疾病合并其他疾病生物节律生物节律药物相互作用药物相互作用第32页，本讲稿共64页药物相互作用药物相互作用药物相互作用分为三个方面：药物相互作用分为三个方面：药物理化性质所产生的相互作用药物理化性质所产生的相互作用药物代谢的相互作用药物代谢的相互作用药物效应的相互作用药物效应的相互作用第33页，本讲稿共64页药物相互作用的特点药物相互作用的特点 药物相互作用的结果或是减弱或是增强药物相互作用的结果或是减弱或是增强药物相互作用的结果或是减弱或是增强药物相互作用的结果或是减弱或是增强 可发生在体内过程的任一环节可发生在体内过程的任一环节可发生在体内过程的任一环节可发生在体内过程的任一环节 药代相互作用主要在肝脏代谢这一阶段，锂是例外药代相互作用主要在肝脏代谢这一阶段，锂是例外药代相互作用主要在肝脏代谢这一阶段，锂是例外药代相互作用主要在肝脏代谢这一阶段，锂是例外 药效相互作用：药效相互作用：药效相互作用：药效相互作用：主要是三环抗抑郁剂与某些抗高血压药之间的阻滞效应主要是三环抗抑郁剂与某些抗高血压药之间的阻滞效应主要是三环抗抑郁剂与某些抗高血压药之间的阻滞效应主要是三环抗抑郁剂与某些抗高血压药之间的阻滞效应 单单单单胺胺胺胺氧氧氧氧化化化化酶酶酶酶抑抑抑抑制制制制剂剂剂剂与与与与三三三三环环环环抗抗抗抗抑抑抑抑郁郁郁郁剂剂剂剂或或或或选选选选择择择择性性性性5-HT5-HT再再再再摄摄摄摄取取取取抑抑抑抑制制制制剂剂剂剂合合合合用用用用，可可可可以促发以促发以促发以促发5-HT5-HT综合征综合征综合征综合征 抗精神病药、抗帕金森症药和三环抗抑郁剂合用，可以引起胆碱能危象。抗精神病药、抗帕金森症药和三环抗抑郁剂合用，可以引起胆碱能危象。抗精神病药、抗帕金森症药和三环抗抑郁剂合用，可以引起胆碱能危象。抗精神病药、抗帕金森症药和三环抗抑郁剂合用，可以引起胆碱能危象。提倡尽可能单一用药提倡尽可能单一用药提倡尽可能单一用药提倡尽可能单一用药第34页，本讲稿共64页二、应用原则：二、应用原则：药物的选择药物的选择病病人人的的诊诊断断、症症状状和和过过去去用用药药经经验验是是药药物选择的依据物选择的依据最好应用经典的或是经过严格临床试验最好应用经典的或是经过严格临床试验的药物的药物足量用药而不是换药或加其他药，影响足量用药而不是换药或加其他药，影响足量的最大障碍是副作用足量的最大障碍是副作用尽量单一用药，偶尔合用作用机制互补尽量单一用药，偶尔合用作用机制互补的药物，应由专家处方的药物，应由专家处方第35页，本讲稿共64页应用原则：应用原则：剂量的选择剂量的选择原原则则：用用可可以以取取得得最最大大疗疗效效的的最最小小剂剂量量。加减剂量一般宜逐渐进行加减剂量一般宜逐渐进行剂量范围：正确剂量取决于症状严重程剂量范围：正确剂量取决于症状严重程度，病人年龄和体重，影响药物代谢的度，病人年龄和体重，影响药物代谢的因素因素用药间隔：尽可能减少用药次数，多数用药间隔：尽可能减少用药次数，多数为每天一次或二次为每天一次或二次疗程：取决于所治疗的精神障碍疗程：取决于所治疗的精神障碍第36页，本讲稿共64页应用原则：应用原则：治疗的依从性治疗的依从性精神病人不依从问题严重精神病人不依从问题严重不依从影响疗效，并可导致儿童误服或不依从影响疗效，并可导致儿童误服或蓄意自杀蓄意自杀让病人确信需服药，避免因对药物缺乏让病人确信需服药，避免因对药物缺乏认识而产生恐惧，熟悉怎样服用药物认识而产生恐惧，熟悉怎样服用药物第37页，本讲稿共64页应用原则：应用原则：影响依从性的因素影响依从性的因素疾病的种类病人对疾病的认识病人对医生和护士的信任程度药物副作用和不良反应药物的使用是否方便用药的监管措施第38页，本讲稿共64页应用原则：应用原则：缺乏治疗效应的对策缺乏治疗效应的对策第一步：第一步：查清是否按医嘱服药查清是否按医嘱服药第二步：第二步：回顾诊断是否正确回顾诊断是否正确第三步：第三步：查血药浓度查血药浓度第四步：第四步：增加或减少剂量增加或减少剂量第五步：第五步：换换 药药第39页，本讲稿共64页第四节精神药物的治疗药物监测第40页，本讲稿共64页药物治疗的剂量调整用药剂量临床效应血药浓度第41页，本讲稿共64页治疗药物监测的基本概念治疗药物监测（therapeutic drug monitoring，TDM）是药物治疗学的一门新兴的边缘学科，它通过使用现代分析手段，测定血液（或其它体液）中药物或其它代谢产物的浓度，运用药代动力学和药效动力学的知识和原理，指导临床药物治疗，使给药方案个体化，以提高疗效，避免或减少毒性反应，并为药物过量中毒的诊断和处理提供有价值的实验室依据第42页，本讲稿共64页具备以下条件的药物可不必进行治疗药物监测病人对药物的个体差异较小，药物具有标准的起始用量和治疗量；从开始用药到药物产生效应所需时间短；疗效及副作用的评定有客观而简单的标准；药物作用效应与用药剂量线性相关；由过高血药浓度所造成的毒副作用易于发现和测查。第43页，本讲稿共64页精神药物具有以下特点药代动力学方面存在明显的个体差异，使用相同的剂量，其血药浓度可相差几倍到几十倍；起效时间长，疗效常出现在开始用药后的24周以后；判断疗效的指标不够简单明确，并且受医生主观因素的影响较大；副作用及中毒反应可隐匿性出现，且不易与疾病本身症状的加重相区别，临床上容易发生判断错误；已有研究资料证明，血药浓度与临床疗效和毒副作用密切相关，血药浓度过高或过低疗效均不好。第44页，本讲稿共64页治疗药物监测的先决条件充分的药代动力学研究资料；有适宜的分析测定方法；血药浓度比用药剂量与药物效应的关系更为密切，并且已经确定有效浓度范围；药物的体内过程存在着较大的个体差异;药物过量引起的毒性反应与其所治疗疾病的某些症状难于区别;起效时间长，短时间内难于判断疗效的药物，临床上没有判断疗效的简单而明确的指标.第45页，本讲稿共64页需要加强药物浓度监测的情况并发某些可能影响药物体内过程的疾病时；同时服用可能发生相互影响的药物时；老人、婴幼儿、儿童、青春期及妊娠期；常规剂量用药，未达到预期疗效或出新了明显的毒性反应时；怀疑未按医嘱用药或滥用药物时；药物过量中毒时。第46页，本讲稿共64页药物过量中毒时血药浓度监测的意义协助临床医生了解中毒药物的种类；判断中毒程度，为制定治疗方案提供依据；观察治疗措施的效果，指导治疗方案的调整；为药物过量中毒时的药理学研究提供资料。第47页，本讲稿共64页血药浓度的测定方法分光光度法 薄层色谱法 气相色谱法 高效液相色谱法免疫学方法火焰光度法和原子吸收分光光度法 细菌学方法第48页，本讲稿共64页泵进样器检测器记录仪HPLC系统示意图溶剂样本色谱柱-第49页，本讲稿共64页HPLC的基本原理第50页，本讲稿共64页高效液相色谱法的优缺点优点可同时测定多种药物及药物代谢产物可自主建立方法，有利于新药的研究和药代动力学研究特异性和灵敏度较高检测成本底可以进行定性分析缺点操作较复杂，对工作人员技术水平要求高样本预处理要求高，较为繁杂常需使用有机溶剂，对工作人员健康及环境有一定影响第51页，本讲稿共64页免疫分析法的基本原理Ag +Ab Ag-AbAg*+Ab Ag*-Ab第52页，本讲稿共64页免疫分析法的优缺点优点灵敏度高样本预处理简单，测定时间短，适合大量样本的测定操作简单，自动化程度高，对工作人员技术要求较低缺点不能同时测定药物的代谢物，也不能同时测定多种药物需要专门的试剂盒和设备，测定成本较高不能进行定性分析第53页，本讲稿共64页三环类抗抑郁药治疗药物监测的有关参数第54页，本讲稿共64页部分抗精神病药的药代动力学参数及参考治疗浓度范围第55页，本讲稿共64页碳酸锂的药代动力学参数生物利用度 100%达峰浓度时间 24h表观分布容积 0.790.34L/kg 消除半衰期 228 h(1230h)血浆清除率 0.350.11ml/min/kg经尿排出 9515%有效血清锂浓度 0.31.3mmol/L中毒血清锂浓度 1.5mmol/L第56页，本讲稿共64页卡马西平的浓效关系抗癫痫的有效浓度范围为812mg/L(3451mmol/L)用于治疗燥狂发作和情感障碍维持治疗的有效浓度范围为412mg/L(17 51mmol/L)我院吴艳梅、姜佐宁等1994年的研究结果是，卡马西平浓度在5.19.8mg/L的范围内63.7%的病人对维持治疗有效。一般认为不良反应出现于血清浓度高于10mg/L时，当血清浓度达到1215mg/L时不良反应加重。第57页，本讲稿共64页第五节第五节新药的临床试验新药的临床试验第58页，本讲稿共64页新药开发的基本过程第59页，本讲稿共64页l期临床试验期临床试验健康志愿者，了解新药的药代动力学健康志愿者，了解新药的药代动力学特点，人对新药的耐受性，确定可用于临床的安全有效特点，人对新药的耐受性，确定可用于临床的安全有效剂量与合理用药方案。剂量与合理用药方案。l期临床试验期临床试验即随机盲法对照临床试验。目的是对即随机盲法对照临床试验。目的是对新药的疗效、适应证、不良反应进行详细考察，推荐临新药的疗效、适应证、不良反应进行详细考察，推荐临床给药剂量。（随机双盲床给药剂量。（随机双盲100对）对）l期临床试验期临床试验扩大多中心临床试验，目的在较大范扩大多中心临床试验，目的在较大范围内评价新药的安全性和有效性。（围内评价新药的安全性和有效性。（300+100例）例）l期临床试验期临床试验新药上市后监测（新药上市后监测（Postmarketing Surveillance PMS）。对广泛应用的新药进行考察疗）。对广泛应用的新药进行考察疗效，重点是考察不良反应。还包括未能在上市前进行的效，重点是考察不良反应。还包括未能在上市前进行的特殊病人安全有效性考察。（开放特殊病人安全有效性考察。（开放2000例）例）新药临床试验分期第60页，本讲稿共64页新药临床试验基本原则：新药临床试验基本原则：道德方面道德方面 试验前必须有设计，应明确规定病例入选标准、不入选试验前必须有设计，应明确规定病例入选标准、不入选试验前必须有设计，应明确规定病例入选标准、不入选试验前必须有设计，应明确规定病例入选标准、不入选标准、淘汰标准及规定在何种条件下应终止试验。标准、淘汰标准及规定在何种条件下应终止试验。标准、淘汰标准及规定在何种条件下应终止试验。标准、淘汰标准及规定在何种条件下应终止试验。试验计划应得到伦理委员会的批准。试验计划应得到伦理委员会的批准。试验计划应得到伦理委员会的批准。试验计划应得到伦理委员会的批准。试