甲状腺基础-苏青.pptx
甲状腺生理生化上海交通大学医学院附属新华医院苏 青l 甲状腺的解剖、组织学和胚胎学l 甲状腺激素的化学l 甲状腺激素的生物合成、转运和代谢l 甲状腺激素的生理学l 甲状腺功能调节和评估内 容l 甲状腺(thyroid gland)为最表浅的内分泌腺l 近似“H”形，由两个侧叶和峡部组成l 侧叶宽2-2.5cm，高4-5cm；右叶略大于左叶，位置亦略高于左叶；峡部大多为方形，长宽各约2cml 侧叶的下极可伸向胸骨柄的后方，称为胸骨后甲状腺l 质量20-25g，超过30g 可被触及甲状腺的解剖l 气管前筋膜包绕甲状腺形成腺鞘，又称甲状腺假被膜；甲状腺自身的外膜称为真被膜或包膜，亦称纤维囊，此囊伸入甲状腺内，将甲状腺分为大小不等的小叶l 甲状腺的血供十分丰富，正常人甲状腺每分钟的血流量约为100-150ml，平均每克组织每分钟的血流量约为4-6ml，为人体平均血供的50 倍左右甲状腺的解剖l 甲状腺小叶由滤泡(follicle)组成，每个小叶约含20-40 个滤泡l 滤泡为甲状腺基本的组织结构，多呈圆或椭圆形，也可为不规则形。滤泡的体积可有较大的差异，其直径可小至20m，可大至900m，平均约200ml 功能活跃的滤泡往往较小，功能不太活跃的滤泡往往较大甲状腺的组织学l 滤泡的壁由单层的滤泡上皮细胞(follicular epithelial cell)围成l 滤泡上皮细胞简称甲状腺细胞(thyrocyte)，为甲状腺主要的细胞类型l 滤泡壁围成的腔称为滤泡腔，其内充满透明的胶质(colloid)l 胶质呈均质状，嗜酸性，HE 染色呈粉红色，染色的深浅与胶质的浓稠程度相关，胶质实际上是滤泡上皮细胞分泌的甲状腺球蛋白，PAS 反应阳性甲状腺的组织学l 滤泡上皮细胞通常为立方形，高度约15ml 当甲状腺功能活跃时，滤泡上皮细胞增高呈高柱状，滤泡腔内胶质减少；反之，细胞变低呈扁平状，滤泡腔内胶质则增多l 滤泡上皮细胞和胶质之间可有浅染的空泡，可能系胶质被滤泡上皮细胞吸收后所致甲状腺的组织学l 除甲状腺滤泡上皮细胞外，甲状腺还含有另一种内分泌细胞，即滤泡旁细胞(parafollicular cell)l 滤泡旁细胞富含分泌颗粒，因此又称为基底部含颗粒细胞，分泌颗粒内含降钙素，注射钙剂使血钙升高时，颗粒即明显减少l HE 染色时滤泡旁细胞的胞浆着色浅，也称为明亮细胞(clear cell)，简称C 细胞甲状腺的组织学l 滤泡旁细胞常成群分布，有些位于滤泡上皮基底部，有些则位于滤泡之间的间隙组织内l 镀银染色时滤泡旁细胞染成褐黑色，核呈空泡状l C 细胞属于APUD 细胞系统甲状腺的组织学l 起源于内胚层，是胚胎发育中最早出现的内分泌腺l 如胚胎发育不正常，可引起异位甲状腺(ectopic thyroid)：如舌甲状腺(lingual thyroid)和胸骨后甲状腺(retrosternal thyroid)l 在正常甲状腺部位有甲状腺，同时有异位甲状腺，称为副甲状腺(accessory thyroid)；如正常甲状腺部位无甲状腺，则异位的甲状腺称为迷走甲状腺甲状腺的胚胎学l 甲状腺原基形成后的早期发育，与T itf1/Nkx2-1、Pax8、Foxe1 和Hhex 四个基因有关l T shr 基可能参与甲状腺的晚期发育甲状腺的胚胎学l 甲状腺的解剖、组织学和胚胎学l 甲状腺激素的化学l 甲状腺激素的生物合成、转运和代谢l 甲状腺激素的生理学l 甲状腺功能调节和评估内 容化合物 分子量 血清参考范围ng/dL pmol/LT4777 5000-12000 64000-154000T3651 80-1901200-2900rT3651 14-30 220-4803,5-T2525 020-0.753.8-143,3-T2525 1.0-8.019-1503,5-T2525 1.5-9.030-1703-T1399 0.5-7.5 13-190化合物 分子量 血清参考范围ng/dL pmol/L3-T1399 0.6-4.0 15-100TETRAC,T4A 748 8-60 105-800TRIAC,T3A 622 1.6-3.0 26-48DIT 433 1.0-23 23-530MIT 307 90-390 2900-12700Tg 660000 100-2500 1.5-38l 甲状腺的解剖、组织学和胚胎学l 甲状腺激素的化学l 甲状腺激素的生物合成、转运和代谢l 甲状腺激素的生理学l 甲状腺功能调节和评估内 容l 甲状腺球蛋白(thyroglobulin,Tg)l 钠碘同向转运体(Na+/I symporter,NIS)l 甲状腺过氧化物酶(thyroperoxidase,TPO)l NADPH 氧化酶(NADPH oxidase)l Pendred 蛋白(pendrin)l 顶端碘转运蛋白(apical iodide transporter,AIT)l 碘化酪氨酸脱卤酶(iodotyrosine dehalogenase,DEHAL)甲状腺激素生物合成中一些重要的蛋白质l 甲状腺激素的生物合成在 Tg 上进行l 甲状腺激素的生物合成和释放是一个连续的多步过程，包括 Tg 的合成和加工、Tg 在胞内的转运(trafficking)、Tg 的分泌、DIT 和MIT 的形成、T3和T4的形成、Tg 的摄取、Tg 的降解及甲状腺激素的释放等步骤甲状腺激素生物合成中一些重要的蛋白质l 跨膜转运u 转运出甲状腺滤泡上皮细胞u 进入靶细胞l 血液中转运甲状腺激素转运l 主要载体(major carrier)u 甲状腺素结合球蛋白(TBG)u 甲状腺运载蛋白(transthyretin,TTR)u 白蛋白l 次要载体(minor carrier)u 脂蛋白u 免疫球蛋白血液转运l 钠离子/牛磺胆酸盐共转运多肽(Na+/taurocholate cotransporting polypeptide,NTCP)l 有机阴离子转运多肽(organic aniontransporting polypeptide,OATP)l 杂二聚体氨基酸转运蛋白(heterodimeric amino acid transporter,HAT)l 单羧酸转运蛋白(monocarboxylate transporter,MCT)进入靶细胞的跨膜转运l 脱碘(deiodination)：激活和失活l 非脱碘u 结合(conjugation)u 丙氨酸侧链的化学修饰u 醚键的断裂甲状腺激素的代谢l 脱碘可发生在甲状腺内，也可发生在甲状腺外l 属于单脱碘(monodeiodination)：每次只脱去一个碘原子l 分为内环脱碘(inner-ring deiodination)和外环脱碘(outer-ring deiodination)脱碘l 内环脱碘：亦称酪氨酰环5-(3-)脱碘(tyrosyl ring 5-(3-)deiodination)，简称5-脱碘(5-deiodination)，使甲状腺激素失活l 外环脱碘：亦称酚环5-(3-)脱碘(phenolic ring 5-(3-)deiodination)，简称5-脱碘(5-deiodination)，T4活化为T3脱碘l 脱碘由碘甲腺原氨酸硒脱碘酶(iodothyronine selenodeiodinase)催化，该酶简称脱碘酶(deiodinase)脱 碘l I 型脱碘酶（type I deiodinase,D1）：既是内环脱碘酶，又是外环脱碘酶l II 型脱碘酶（type II deiodinase,D2）：外环脱碘酶l III 型脱碘酶（type III deiodinase,D3）：内环脱碘酶脱 碘 酶人类三种脱碘酶的特点 D1 D2 D3脱碘位置 外环 外环 内环单体分子量(Da)29000 30500 31500染色体定位 1p32-p33 14q24.3 14q32半衰期 超过12小时 约20分钟 数小时是否形成聚合体 二聚体 可能形成多聚体 不明活性中心 硒半胱氨酸 硒半胱氨酸 硒半胱氨酸组织分布 肝,肾,CNS,垂体,BAT,胎盘 胎盘,CNS,甲状腺,垂体 甲状腺,骨骼肌,心脏 胎肝,血管瘤亚细胞定位 细胞膜 内质网 细胞膜反应动力学 乒乓机制 序贯机制 序贯机制体外辅因子 8mM DTT 28mM DTT Ca2+,70mM DTT优势底物 5：rT3 T3S T4 T4 rT3 T3 T4 5：T4 S T3Sl 甲状腺的解剖、组织学和胚胎学l 甲状腺激素的化学l 甲状腺激素的生物合成、转运和代谢l 甲状腺激素的生理学l 甲状腺功能调节内 容l 甲状腺激素对物质代谢的影响l 甲状腺激素对能量代谢的影响l 甲状腺激素对生长发育的影响l 甲状腺激素对心血管系统的影响甲状腺激素的生理功能l 基因组作用l 非基因组作用u 经核受体的非基因组作用u 甲状腺激素对线粒体的作用u 经膜作用：V 3 整合素(integrin)甲状腺激素的作用机制l 甲状腺的解剖、组织学和胚胎学l 甲状腺激素的化学l 甲状腺激素的生物合成、转运和代谢l 甲状腺激素的生理学l 甲状腺功能调节内 容l 下丘脑-垂体-甲状腺轴l 碘对甲状腺功能的调节l 无机离子对甲状腺功能的影响l 药物对甲状腺功能的影响甲状腺激素的生理功能l 1923 年，Plummer 就发现高剂量的碘可降低甲状腺功能碘对甲状腺功能的调节l 1948 年，Wolff 和Chaikoff 证明，给大鼠腹腔内注射碘化钾，当血浆无机碘水平升高到25-30 g/dl时，甲状腺内碘的有机化可被完全阻断，说明大剂量碘在体内可抑制甲状腺激素的合成。以后的文献就将大剂量碘对甲状腺内碘有机化的阻断作用称为Wolff-Chaikoff 效应(Wolff-Chaikoff effect)碘对甲状腺功能的调节l 于人类，正常人血碘达到10 g/dl 时可发生Wolff-Chaikoff 效应，而Graves 甲亢病人发生Wolff-Chaikoff 效应的血碘阈值较低（约5 g/dl）l Wolff-Chaikoff 效应的机制：与某些碘脂(iodolipid)有关碘对甲状腺功能的调节l Wolff-Chaikoff 效应具有时间依赖性：仅持续26-50 小时，随后出现脱逸(escape)或适应(adaption)l 脱逸的机制：大剂量碘可通过抑制NIS 表达而使甲状腺摄碘能力降低l 大剂量碘还抑制甲状腺激素的释放：可能与碘抑制甲状腺滤泡上皮细胞吞饮胶质以及碘化Tg 在溶酶体内降解有关碘对甲状腺功能的调节l AGEs 可损伤胰岛 细胞，引起胰岛素分泌障碍，拓展了葡萄糖毒性概念l AGEs 对胰岛 细胞的毒性效应可能与RAGE-ROS-NLRP3-ASC-Caspase 1-IL-1通路有关小 结谢 谢
