神经细胞内的信号转导.ppt

神经生物学与医学心理学系医学神经生物学Medical Neurobiology神经细胞内的信号转导第四章本章纲要 了解神经细胞膜的组成与结构 掌握主要的膜受体及其工作方式离子通道受体酶G蛋白偶联受体 掌握第一、二、三信使的含义及其功能 掌握主要的第二信使的产生、参与的酶 了解蛋白质的磷酸化 了解原癌基因的概念、功能及分类第一节 概述 细胞间信号转导的元件细胞外分子受体效应器 信使：具有信息传递功能的信息传递分子 第一信使 第一信使：细胞外信使物质，如激素、神经递质、神经调质 第二信使 第二信使：第一信使作用于靶细胞后在胞内产生的信使物质（环核苷酸类:cAMP、cGMP；肌醇磷脂代谢产物：IP3、DG；胞内：Ca2+；一氧化氮（NO）；花生四烯酸代谢产物：前列腺素、白三烯、凝血恶烷);第三信使 第三信使：发生于细胞核内外的信息转导的信使物质，如某些原癌基因产物：c-fos,jun等。第一信使第三信使第二信使第二节 第一信使和受体 第一信使：信息途径的激活不可穿过细胞的信息分子简单直接摄入与载体蛋白结合后进入细胞通过受体的跨膜信息传递可穿过细胞的信息分子和细胞偶联的信息分子 受体离子通道偶联型受体（配体门控型离子通道）酶偶联型受体G蛋白偶联受体受体结构：包括配体结合部位和离子通道两部分成员：N-AchR、GABAAR、5-HT3R、etc.离子通道偶联型受体结构特点：由单一肽链组成外部：识别并与配体结合内部：具有激酶活性受体结构：细胞外识别结构跨膜结构胞内催化部位肽链尾部成员：NGFR、EGFR、血小板生长因子受体.酶偶联型受体G蛋白：即鸟嘌呤核苷酸（GTP）结合蛋白，是受体与效应器之间的转导蛋白或偶联蛋白。该类受体的共同特征：受体的氨基酸排列顺序非常近似均有7个疏水区，形成7个跨膜的螺旋结构受体与配体结合的部位陷入细胞内 N末端较短，C末端较长成员之间差别在于N末端、C末端及环状结构所有受体均通过与G-蛋白的相互作用实现跨膜信号转导G蛋白偶联受体.Asp113(递质结合位点).Ser(受体磷酸化位点)与G蛋白结合位点（受体与递质结合后才暴露）细胞内受体跨膜信号转导主要涉及三个环节受体识别信号转导胞内效应第三节 跨膜信号转导 离子通道受体介导的信号转导活动情况成员：细胞胞外信使物质、细胞内cAMP、cGMP、IP3受体 G蛋白偶联受体介导的信号转导G蛋白的结构及调节机制 G蛋白的发现 G蛋白的种类和结构活动情况：启动慢、持续时间长成员：K+通道、Ca2+通道G蛋白参与调节的跨膜信息转导体系G蛋白参与调节的跨膜信息转导体系 G蛋白对腺苷酸环化酶（AC）活性的调节 G蛋白对cGMP磷酸二酯酶活性的调节 G蛋白对磷酯酶C活性的调节 一些受体门控的离子通道也受G蛋白的调节小G蛋白调节机制 Ras 是最早发现的小G蛋白,分子量为21KD，小于G蛋白，又称p21蛋白和小G蛋白 Ras 蛋白是一条由多肽链组成的单体蛋白，由原癌基因Ras编码 与GDP结合时无活性，转变成GTP结合状态而活化 激活后的Ras蛋白进一步活化Raf蛋白 Raf蛋白激活有丝分裂原激活蛋白激酶（MAPK）MAPK催化细胞核内许多反式作用因子（转录因子）G蛋白亚单位的结构和功能 G的结构亚单位保守性最高，5同源性较低N末端与亚基相连 G的结构分四类，九种 G 复合物1与所有都能结合 3仅与8结合 G 复合物的功能作用于AC、PLC、GRKs、离子通道等受体的失敏酪氨酸激酶受体介导的信号转导 受体酪氨酸激酶的结构 受体酪氨酸激酶活性的调控配基与受体结合促进受体酪氨酸激酶活性酪氨酸激酶受体的激活过程及其信息传递机制 环核苷酸类:cAMP、cGMP 肌醇磷脂代谢产物：IP3、DAG 胞内：Ca2+一氧化氮（NO）花生四烯酸代谢产物：前列腺素、白三烯、凝血恶烷第四节 第二信使 胞内钙浓度升高的机制电压门控性钙通道配体门控性钙通道IP3受体蓝尼啶受体（Rya受体）胞内钙浓度降低机制细胞膜的钙外排机制Ca2+作用钙库的储存机制钙缓冲机制 钙在胞质中介导的信号效应钙离子环核苷酸cAMP和cGMPDAG和IP3一氧化氮（NO）神经细胞中的NOS受钙/钙调蛋白的调节 参与鸟苷酸环化酶的激活蛋白质磷酸化 蛋白磷酸化在生物功能调节中的意义 蛋白激酶的分类及其功能丝氨酸/苏氨酸激酶酪氨酸激酶双重激酶第二信使依赖的蛋白激酶MAPK激酶MEK激酶（MEKK）cAMP依赖性蛋白激酶细胞周期素依赖性激酶cGMP依赖性蛋白激酶 细胞周期素依赖性激酶2钙离子/钙调蛋白依赖性蛋白激酶 细胞周期素依赖性激酶蛋白激酶C（PKC）CDK调节的激酶丝裂原活化蛋白激酶（MAP激酶）CDK激活的激酶（CDK）细胞个信号调控激酶（ERKs）CAK激酶Jun N端激酶（JNKs）或应激激活激酶（SAP）G蛋白受体激酶（GRKs）MAP激酶调控激酶其他ERK激酶（MEKs）核糖体S6激酶（RSKs)SAP激酶激酶（SEKs）酪蛋白激酶Raf PKA 钙依赖蛋白激酶钙/钙调蛋白依赖的蛋白激酶PKC 蛋白酪氨酸激酶（Trk)有丝分裂原激活的激酶（MAPK）蛋白激酶催化底物蛋白质从脱磷酸转变为磷酸化，蛋白磷酸化酶则把磷酸化蛋白质转变回脱磷酸状态。带负电荷的磷酸基团的添加或减少能改变蛋白质分子的电荷和形状，从而影响蛋白质的功能。蛋白磷酸酶 酪氨酸蛋白磷酸酶 丝-苏氨酸蛋白磷酸酶 双重磷酸酶磷酸化级联反应调节机制和多点磷酸化核内信号转导 CREB AP-1AP-1蛋白的组成与结构特征AP-1的激活机制 NF-B 家庭 其他转录因子G蛋白的种类和结构 种类GsGi/oGq 结构：由、组成异三聚体，不同的G蛋白的结构上的差异主要表现在亚单位，亚单位的多样化是实现G蛋白对多种功能进行调节的基础。调节机制