[优选文档]-医学免疫学免疫耐受PPT.ppt

医学免疫学免疫耐受Frank Burnet 1900-1990Nobel Prize in 1960nBurnet于于19491949年推理认为：年推理认为：在胚胎期及新生期接触抗原，在胚胎期及新生期接触抗原，导致该抗原特异性免疫细导致该抗原特异性免疫细胞克隆被清除，从而产生胞克隆被清除，从而产生免疫耐受。免疫耐受。n克隆选择学说克隆选择学说n Medawar和他的同事和他的同事于于1953年证明了免疫耐年证明了免疫耐受能够被人工诱导；也受能够被人工诱导；也验证了验证了Burnet提出的提出的克克隆选择学说隆选择学说。Peter Medawar 1915-1987Nobel Prize 19602.人工诱导免疫耐受人工诱导免疫耐受人工诱导的嵌合型老鼠人工诱导的嵌合型老鼠 Skin graftn Medawar的实验揭示了不成熟免疫细胞能够被人的实验揭示了不成熟免疫细胞能够被人工诱导免疫耐受，同时也证实免疫耐受具有特异性。工诱导免疫耐受，同时也证实免疫耐受具有特异性。n 抗原因素抗原因素n 机体因素机体因素第二节第二节 诱导免疫耐受的条件诱导免疫耐受的条件（一）抗原因素与免疫耐受（一）抗原因素与免疫耐受抗原剂量过低，不足以激抗原剂量过低，不足以激活活T及及B细胞细胞低带耐受低带耐受抗原剂量过高抗原剂量过高诱导应答细胞凋亡诱导应答细胞凋亡,或诱导调节性或诱导调节性T细胞活化细胞活化抑制免疫应答抑制免疫应答高带耐受高带耐受抗原剂量抗原剂量抗原类型抗原类型蛋白单体蛋白单体不能被不能被APC细胞提呈细胞提呈T细胞不被活化细胞不被活化B B细胞不产生抗体细胞不产生抗体细胞不产生抗体细胞不产生抗体蛋白聚体，情况正好相反蛋白聚体，情况正好相反B细胞产生抗体细胞产生抗体小分子、可溶性、非聚合单体物质小分子、可溶性、非聚合单体物质耐受原耐受原大分子、颗粒性、蛋白质的复合物大分子、颗粒性、蛋白质的复合物免疫原免疫原抗原免疫途径抗原免疫途径静脉输注静脉输注/口服抗原易导致全身耐受口服抗原易导致全身耐受抗原决定基特点抗原决定基特点抗原不同部位的决定基，其作用不同，抗原不同部位的决定基，其作用不同，可诱导或抑制免疫应答可诱导或抑制免疫应答（二）机体因素与免疫耐受（二）机体因素与免疫耐受 动物的种属和品系动物的种属和品系 鼠类，有蹄类、灵长类鼠类，有蹄类、灵长类 机体发育程度和年龄机体发育程度和年龄 胚胎期胚胎期 新生期新生期 成年期成年期 免疫抑制措施的影响免疫抑制措施的影响 免疫抑制状态有利于诱导耐受免疫抑制状态有利于诱导耐受 免疫耐受的一般特点免疫耐受的一般特点n 具有免疫特异性：是由于对某种抗原特异的具有免疫特异性：是由于对某种抗原特异的T细细 胞或（及）胞或（及）B细胞被排斥、灭活或抑制所致。细胞被排斥、灭活或抑制所致。n 耐受性的维持需要耐受原的持续存在。耐受性的维持需要耐受原的持续存在。n 在诱导耐受性上，未成熟的淋巴细胞比成熟淋巴在诱导耐受性上，未成熟的淋巴细胞比成熟淋巴 细胞容易得多。细胞容易得多。n 在有利于诱导耐受的条件下，成熟的淋巴细胞对在有利于诱导耐受的条件下，成熟的淋巴细胞对 外来抗原也可被诱生耐受性。外来抗原也可被诱生耐受性。启动细胞凋亡，致克隆消除静脉输注/口服抗原易导致全身耐受表达CTLA-4，分泌TGF-等自身反应性T细胞与组织细胞MHC自身Ag复合物接触，产生第一信号，但组织细胞不表达协同刺激分子，无第二信号，导致克隆无能状态（clonal anergy)。静脉输注/口服抗原易导致全身耐受减少生后自身免疫病的发生自身反应性T细胞与组织细胞MHC自身Ag复合物接触，产生第一信号，但组织细胞不表达协同刺激分子，无第二信号，导致克隆无能状态（clonal anergy)。表达CTLA-4，分泌TGF-等第四节 免疫耐受与医学第三节 免疫耐受机制Tolerance in T and B cells静脉注射抗原，建立全身耐受性第三节 免疫耐受机制人工诱导的嵌合型老鼠（二）机体因素与免疫耐受蛋白聚体，情况正好相反胞或（及）B细胞被排斥、灭活或抑制所致。Frank Burnet 1900-1990第三节第三节 免疫耐受机制免疫耐受机制n免疫耐受的细胞学基础免疫耐受的细胞学基础 T细胞和细胞和/或或B细胞对某种抗原细胞对某种抗原物质产生了免疫耐受性。物质产生了免疫耐受性。中枢耐受中枢耐受T细胞及细胞及B细胞分别在胸腺及骨髓微细胞分别在胸腺及骨髓微环境中发育，自身反应性细胞环境中发育，自身反应性细胞启动细胞凋亡，致克隆消除启动细胞凋亡，致克隆消除减少生后自身免疫病的发生减少生后自身免疫病的发生 在正常情况下，自身抗原与自身反应性在正常情况下，自身抗原与自身反应性T细胞并细胞并存，而不致自身免疫病的状态称免疫忽视。存，而不致自身免疫病的状态称免疫忽视。（一）免疫忽视（一）免疫忽视外周耐受外周耐受（二）克隆无能（二）克隆无能 自身反应性自身反应性T细胞与细胞与组织细胞组织细胞MHC自身自身Ag复合物接触，产生第一复合物接触，产生第一信号，但组织细胞不表信号，但组织细胞不表达协同刺激分子，无第达协同刺激分子，无第二信号，导致克隆无能二信号，导致克隆无能状态（状态（clonal anergy)clonal anergy)。Medawar和他的同事于1953年证明了免疫耐受能够被人工诱导；静脉注射抗原，建立全身耐受性动物的种属和品系 鼠类，有蹄类、灵长类 机体发育程度和年龄 胚胎期新生期成年期 免疫抑制措施的影响 免疫抑制状态有利于诱导耐受Nobel Prize 1960静脉输注/口服抗原易导致全身耐受在有利于诱导耐受的条件下，成熟的淋巴细胞对大分子、颗粒性、蛋白质的复合物免疫原诱导应答细胞凋亡,或诱导调节性T细胞活化在有利于诱导耐受的条件下，成熟的淋巴细胞对（四）免疫调节细胞与抑制性细胞因子作用减少生后自身免疫病的发生蛋白聚体，情况正好相反诱导产生特异拮抗性免疫细胞，抑制效应免疫细胞对靶细胞的攻击也验证了Burnet提出的克隆选择学说。外来抗原也可被诱生耐受性。在诱导耐受性上，未成熟的淋巴细胞比成熟淋巴静脉注射抗原，建立全身耐受性（三）克隆清除（三）克隆清除 外周成熟外周成熟T接触自身抗原后，能通过凋亡机制接触自身抗原后，能通过凋亡机制清除清除自身反应性细胞，从而诱导外周耐受。自身反应性细胞，从而诱导外周耐受。（四）免疫调节细胞与抑制性（四）免疫调节细胞与抑制性细胞因子细胞因子作用作用表达表达CTLA-4，分泌分泌TGF-等等（五）免疫隔离部位（五）免疫隔离部位 抗原在生理条件下不致免疫应答抗原在生理条件下不致免疫应答免疫隔离部位免疫隔离部位 脑、眼的前房、胎盘等脑、眼的前房、胎盘等生理屏障生理屏障抑制性细胞因子抑制性细胞因子T细胞耐受与细胞耐受与B细胞耐受的不同特点细胞耐受的不同特点T细胞耐受细胞耐受B细胞耐受细胞耐受耐受形成耐受形成较易较易较难较难产生速度产生速度快（快（1-2天）天）慢（约慢（约70天）天）持续时间持续时间长长短短抗抗 原原TD抗原抗原任何抗原任何抗原剂剂 量量低、高剂量低、高剂量高剂量高剂量Tolerance in T and B cellsTolerance in T and B cells第四节第四节 免疫耐受与医学免疫耐受与医学n口服免疫原，建立全身耐受口服免疫原，建立全身耐受n静脉注射抗原，建立全身耐受性静脉注射抗原，建立全身耐受性n移植骨髓及胸腺，建立或恢复免疫耐受移植骨髓及胸腺，建立或恢复免疫耐受n脱敏治疗，防止脱敏治疗，防止IgE抗体产生抗体产生n防止感染防止感染n诱导产生特异拮抗性免疫细胞，抑制效应免诱导产生特异拮抗性免疫细胞，抑制效应免疫细胞对靶细胞的攻击疫细胞对靶细胞的攻击n自身抗原肽拮抗剂的使用自身抗原肽拮抗剂的使用建立免疫耐受建立免疫耐受感谢观看