胃肠道间质瘤的研究进展.ppt

前言 胃肠道间质瘤（Gastrointestinal stromal tumor,GIST）过去曾被误诊为平滑肌源性或神经源性肿瘤，近年来随着电镜和免疫组化织化学等技术的应用和研究，已证实GIST是一种非定向性分化的间质瘤，是消化道独立的一类间叶肿瘤1。胃肠道间质瘤的研究进展 一、GIST 的组织发生与定义二、GIST 的分子生物学研究进展三、GIST 的分型与良恶性判断四、GIST 的临床、病理特征五、GIST 的诊治与预后 一、GIST 的起源与定义1、GIST 的组织发生 Mazur 等(1983)首次提出GIST 的概念 GIST 是 起 源 于 也 可 分 化 为cajal 细 胞 的 未分化祖细胞 胃肠道未分化祖细胞（原始间叶细胞）cajal 间 质 细 胞（ICC）即 胃 肠 道 起 搏 细 胞 胃 肠 道 间 质 瘤（GIST）理 由：ICC 和GIST 共 同 表 达CD117，CD34，且超微结构具有一致性2、GIST 的定义 最 近Miettinen7将 其 定 义 为：原 发 于 胃 肠道、大 网 膜 和 肠 系 膜 的Kit（CD117）染 色 阳 性的梭形细胞或上皮样细胞的间质肿瘤。CD117 可 见 于 所 有 组 织 类 型，包 括 良 性、恶 性 及 不 同 部 位 的GIST（普 遍 性）；CD117 在一 些CD34 阴 性 的GIST 中 也 有 表 达，阳 性 率 达81%-100%（敏 感 性）；胃 肠 道 及 其 周 围 区 的真 正 平 滑 肌 肿 瘤、血 管 平 滑 肌 瘤 和 神 经 鞘 瘤CD117 阴性（特异性）。二、GIST 的分子生物学研究进展 发现所有GIST 均有DNA 拷贝数的改变。1996 年，EI 等14提出了14 号染色体DNA拷贝数目的缺失是GIST 的早期改变。随后的研究发现，1P、14q、22qDNA 拷贝数的丢失常见于良性GIST，而5P、8q、17q 和20q 的获得和高水平的扩增常见于恶性和转移性GIST1516。显然，这些染色体拷贝数的改变不是偶然现象，肿瘤抑制基因可能定位在这些染色体上。因此，这些改变可能与GIST 的发生有关。现 已 知 道，端 粒 酶 的 再 激 活 在 恶性 肿 瘤 的 发 生 发 展 中 起 重 要 作 用。日 本 学 者17研 究 了24例 原 发 性GIST，其 中7例 端 粒 酶 阳 性，在5例 转 移性 的GIST 中，端 粒 酶 阳 性 率100%，并 且 端 粒 酶 阳 性 的GIST 预 后 较 阴 性者明显差。最 近 在GIST 中 发 现c-kit 基 因 外 显 子9、11、13 的功能获得性突变。许多学者采用不着PCR-SSCP 技术分析间叶原性肿瘤，均在恶性GIST 中检测到c-kit 基因突变，良性GIST 则很少检测到。平滑肌瘤、平滑肌肉瘤则未发现c-kit基因突变19，指出c-kit 突变可能是GIST 恶性变的标志。因此，c-kit 可能成为临床评价GIST 预后的一个有用的指标。三、GIST 的分型与良恶性判断1、GIST 的分型 Erlandson 等11通过免疫组化、超微结构研究，将GIST 概括4 个亚型：、平滑肌分化、神经分化、平滑肌和神经双向分化、未分化。目前认为GIST 型以良性多见，型大多为恶性，、型主要为恶性或潜在恶性10。2、GIST 的良恶性标准 Lewin 分级标准：肯定恶性指标：转移（组织学证实）；浸润至邻近器官；大肠的间质瘤侵犯肌层。潜在恶性指标：肿瘤长径在胃部5.5cm,在肠部4cm;核分裂像在胃部5/50HF,在肠道1/50HPF;肿瘤坏死;核异型性明显;细胞丰富,小上皮样细胞呈巢状或腺泡状排列。3、GIST 的良恶性判断 良性：无任何恶性指标；潜在恶性：仅具有一项潜在恶性指标 恶性：具有一项肯定恶性指标。一些病理学者认为GIST 没有明确的良恶性界限，低危肿瘤就是良性肿瘤，认为用低危状态来描述比用良性更为确切13。四、GIST 的临床、病理特征 1、GIST 的临床特征 GIST 发病无明显性别差异，大多发生于中老年人，40 岁以前少见，但在儿童也有报道，且发生在儿童的病例多为恶性。GIST 可发生于消化道任何部位，胃最为常见（60%-70%），其次为小肠（20%-30%），食管、结肠、直肠少见，网膜、肠系膜、腹膜后也可发生。GIST 的临床特征(2)临 床 症 状 与 肿 瘤 部 位 和 肿 瘤 大 小 有关 发 生 于 食 管 者，主 要 表 现 为 吞 咽 困难；发 生 于 胃 肠 道 者 表 现 为 腹 部 不 适、疼 痛、呕 血、便 血（20%-30%）、穿孔、腹 膜 炎、肠 梗 阻、腹 部 包 块（50%-70%）等；发 生 于 腹 膜、肠 系膜、网膜者常可发现腹部包块。肿 瘤 直 径 小 于2cm 者 常 无 症 状，多在体检或其它原因手术中偶然发现。carney 三 联 征（上 皮 样 胃GIST 伴 有副节瘤和肺软骨瘤）好发于年轻女性。2、GIST 的病理特征 2.1 大体形态学特征 生 长 部 位：GIST 通 常 为 胃 肠 壁 肌 层 内的 肿 块，可 继 发 溃 疡。肿 瘤 突 向 腔 内 呈 息肉 状；同 时 向 内 向 外 生 长，形 成 哑 铃 状 结构；向 外 生 长，表 现 为 浆 膜 下 肿 块；少 数病例则完全表现为肠系膜或大网膜肿块。生长方式：多数肿瘤呈膨胀性生长（60%），少数有邻近器官侵犯（40%）。大体形态学特征(2)肿 瘤 长 径 几 毫 米 到 30 多 厘 米，表 面 光 滑 或与 周 围 组 织 粘，为 边 界 清 楚 的 孤 立 性 园 形 或 椭圆 形 肿 块，偶 尔 呈 分 叶 状、多 发 性。质 地 松 脆，血 管 丰 富，稍 有 损 伤，极 易 出 血。GIST 切 面 平坦，灰 白 灰 红 色；由 于 血 管 胶 原 化、出 血、自溶 等 变 化 而 呈 颗 粒 状 或 小 凹 陷。与 平 滑 肌 瘤 不同，其 切 面 不 外 突、不 呈 漩 涡 状，而 是 质 软 细腻，部 分 呈 鱼 肉 状。可 有 出 血、坏 死、囊 性 变等 继 发 生 改 变，尤 其 在 肿 块 较 大 时 常 见，但 并不提示恶性。2.2 组织学特征 GIST 组 织 细 胞 学 形 态 变 化 较 大，从 梭 形 细 胞 到明 显 的 上 皮 样 细 胞，不 同 细 胞 形 态 可 出 现 在 同一 肿 瘤 内。因 此，可 分 为 梭 形 细 胞 型、上 皮 样细胞型、梭形细胞和上皮样细胞混合型。GIST 瘤细胞排列结构多样。GIST 间 质 可 出 现 粘 液 变 性 及 玻 璃 样 变，良 性 常出现“团丝样纤维”。不同部位的GIST 组织学形态也有差异。组织学上，GIST 不同于真正的平滑肌瘤、平滑肌肉瘤和雪旺氏瘤。但仅凭HE 形态，尤其是梭形细胞型GIST，很难与平滑肌瘤雪旺氏瘤区分。2.3 免疫表型特征 CD117（酪氨酸激酶受体抗原）弥漫阳性（80%-100%）；CD34（造血细胞前体抗原）常阳性（70%-80%）；nestin（中间丝蛋白）强阳性（100%）；SMA（平滑肌肌动蛋白）和actin（肌动蛋白）有时阳性（20%-40%，13%-25%）；desmin（结蛋白）几乎阴性（3%）；S-100 蛋白（神经突细胞抗原）阴性。2.4 超微结构特征 GIST 超 微 结 构 缺 乏 任 何 细 胞 分 化 特 征，形同原始间充质细胞。研究者认为肿瘤细胞表面树突状突起、胞浆中致密颗粒与间质中丝团样纤维可作为各型GIST 共同的超微形态学诊断标准20、24。五、GIST 的诊治与预后1、GIST 的诊断与鉴别诊断 诊 断：临 床 表 现 无 特 异 性，与 癌 不 易区 别；CT 扫 描 和 内 镜 检 查（EUS）有意 义；穿 刺 活 检 的 标 本，一 般 组 织 学检 查 不 能 确 诊，确 诊 需 免 疫 组 化 检 查 和电镜超微结构检测。鉴 别 诊 断：主 要 依 靠 病 理 组 织 学、免 疫组化和电镜等手段。平滑肌瘤、平滑肌肉瘤 雪旺细胞瘤 其它软组织肿瘤 2、GIST 的治疗 手 术 是 最 主 要 的 治 疗 手 段。良 性GIST，手 术 切 缘 距 肿 瘤 边 界2-3cm；临 界 性GIST，包 括 低 度 恶 性 类，扩 大 范 围 切 除，不 常 规 清 除 淋 巴 结；恶 性GIST，则 需 要采取根治性切除。放 疗 由 于 对 周 围 脏 器 的 损 伤 而 受 到 限 制，系 统 化 疗 也 没 有 一 个 疗 效 确 切 的 方 案，以阿霉素为主的化疗，有效率仅为7%。格列卫（STI-571）新 药 格 列 卫（STI-571）是 一 种 酪 氨 酪 激酶 抑 制 剂，它 的 出 现 给GIST 的 治 疗 带 来希望。格 列 卫 可 以 特 异 地 靶 向 表 面 酪 氨 酪 激 酶受 体c-kit(CD117),该 受 体 现 在 被 认 为 是GIST 的特征性免疫组化标记物。用法：400mg-600mg/d 口服 近期有效率80%以上。不 良 反 应 少，轻 微 消 化 不 良 和 腹 泻，个别也有胃肠道出血，体液潴留和水肿。3、GIST 的预后 GIST 的 临 床 行 为 难 测，如1-2cm 大 小的 肿 瘤 也 可 发 生 转 移。恶 性GIST 总 的10年 生 存 率 为48%，其 中 胃 的 恶 性GIST10年 生 存 率 为74%，而 小 肠 的 恶 性GIST 仅为 17%。DeMatteo 等 报 道 200 例 恶 性GIST 总 的5 年 生 存 率 为35%，其 中80 例经 手 术 完 整 切 除 肿 瘤 后 的5 年 生 存 率 为54%，不 能 完 整 切 除 者 平 均 生 存 期 为12个 月。远 处 转 移 者 平 均 生 存 时 间 为19 个月，术后局部复发者平均生存12 个月。4.影响预后的因素 Emory 等 总 结 了1004 例GIST，认 为 肿瘤 部 位，大 小、有 丝 分 裂 指 数（MI）和年 龄 是 决 定 预 后 的 因 素，并 且MI 具 有 高度 的 位 置 特 异 性。GIST 的 预 后，食 管 最好 的，小 肠 最 差。但 单 纯 的 肿 瘤 大 小 和MI 在 任 何 部 位 均 不 足 以 提 供 精 确 的 长 期预 后 判 断。无 疑，合 理 的 手 术 切 除 范 围和 围 手 术 期 的 STI-571 化 疗 可 以 改 善GIST 的 预 后。c-kit 也 可 能 成 为 临 床 评 价GIST 预后的一个有用指标。