阿法骨化醇治疗骨质疏松讲义课件.ppt

阿法骨化醇治疗骨质疏松2主 要 内 容维生素D概述法能防治骨质疏松的机制法能治疗骨质疏松症法能的治疗安全性23主 要 内 容维生素D概述法能防治骨质疏松的机制法能治疗骨质疏松症法能的治疗安全性防治骨质疏松药物促进骨钙化药物防治骨质疏松药物促进骨形成药物防治骨质疏松药物抑制骨吸收药物防治骨质疏松药物双膦酸盐；降钙素；雌激素氟制剂,PTH片段钙剂；维生素D及其代谢物活性维生素D代谢过程u维生素D：有40多种代谢产物，其中VD3发挥生物活性；u维生素D的来源：食物摄入，皮肤合成；u维生素D的活化：肝脏、肾脏的羟化u活性形式：1,25-(OH)2D3 维生素D的代谢维生素D的经典作用钙血钙 矿化 肠 骨 肾7自身免疫性疾病多发性硬化病骨质疏松Calcitriol癌症高血压糖尿病（1型和2型）感染结核银屑病维 生 素D的 非 经 典 作 用心血管病抑郁症甲旁亢肌肉强度降低脱发？1.缺乏VDR的小鼠发生高血压2.人体内VD水平与高血压、肥胖相关3.RCT结果不一致1.In vitro：VD刺激细胞分化2.缺乏VDR的小鼠容易发生恶性肿瘤3.人群相关研究：VDR水平与癌症发生负相关1.VD抑制PTH的合成与分泌2.VD抑制甲状旁腺增生3.VD刺激钙受体，从而抑制PTH的产生4.已用于肾性甲旁亢的治疗1.VD抑制细胞增殖2.VD诱导细胞分化3.VD抑制新生血管8维生素D缺乏在成人，严重的维生素D减少会导致骨软化轻度的缺乏导致骨质疏松原发性维生素D缺乏维生素D摄入较少，导致活性代谢物产物减少1,25(OH)2D3生物活性缺乏肾脏活性降低或者靶器官反应性降低或者维生素D抵抗 9维生素D与骨质疏松症 阿法骨化醇能够预防骨量的丢失，增加骨密度骨量 维生素D水平降低导致肌力下降 年龄相关性跌倒与肌力下降显著相关跌倒 荟萃分析显示25(OH)D水平75nmol/L可以使骨折的发生率明显减少1骨折1 Dawson-Hughes B,et al.Vitamin D recommendations for older adults。Osteoporosis International 21,1151-1154,201011主 要 内 容活性维生素D与骨质疏松症发生肠钙骨钙钙结合蛋白：促进肠钙吸收活性维生素D普通维生素D年龄增大肾脏功能减退活性维生素D钙结合蛋白 肠钙吸收减少血钙PTH 骨钙大量释放进入血液骨钙 骨质疏松肝肾脏转化血管骨质疏松治疗误区 骨质疏松患者骨量减少的关键是肠钙吸收的能力下降 钙摄入再多，吸收不增加也没用 决定肠钙吸收的关键是最终的D激素水平VD25(OH)VD3 1,25(OH)2VD32525 111(OH)VD3(D3)单纯补钙维生素D 骨质疏松患者肾功能减退，VDD激素转化的途径不通畅 普通的VD补充再多也没用 补充法能才能增加体内D激素的水平13盲目补钙有误区 美国、瑞士等6国老人院经5年多的流行病学研究发现：单纯补钙不仅不能降低骨质疏松骨折的发生率,相反骨质疏松患者高钙补充后髋部骨折的发生率上升了50%盲目补钙可能会导致结石、血管硬化、高血压等疾病单纯补钙维生素D500mg/日钙治疗3年，骨密度下降7.8%安慰剂+500 mg CaN=42骨化醇 0.25g x 2+500 mg CaN=24 Menczel J,Foldes J,Steinberg R,Leichter I,Shalita B,Bdolah-Abram T,Kadosh S,Mazor Z,Ladkani D.Alfacalcidol(alpha D3)and calcium in osteoporosis.Clin Orthop 1994 Mar;(300):241-7*P0.05,与治疗前相比；P0.05,组间比较绝经后骨质疏松妇女平均年龄67岁治疗3年单纯补钙维生素D纠正盲目补钙的误区 人体内的钙平衡可通过低剂量的活性维生素D补充而保持 骨质疏松时活性维生素D的缺乏比钙的不足更为重要 钙剂只有在活性维生素D的作用下方可被骨骼有效的利用活性维生素D可以消除高钙补充的副作用单纯补钙维生素D普通维生素D不能增加肠钙吸收普通维生素D不能抑制PTH分泌单纯补钙维生素D*结论：对于患骨折性骨质疏松老年妇女-维生素D的肠钙吸收没有刺激作用，也不抑制骨吸收-骨化醇既显著增加钙吸收，又明显抑制骨吸收0 36月肠钙吸收 血浆PTH(pmol/L)普通维生素D500-1000IU/日骨化醇,0.5 g/日*P0.05 与治疗前比较脊椎骨折骨质疏松老年妇女(n=46,均龄69岁)，治疗6个月，随机对照多中心研究提醒：假如您只服用钙或维生素DCa+骨 量 骨 量骨 量再多的钙也会流失！18维生素D药物分类 普通维生素D 维生素D 活性维生素D 单羟基:阿法骨化醇 双羟基:骨化三醇 单羟基:骨化二醇维生素D的代谢过程普通VD25(OH)VD31,25(OH)2VD3摄入阳光血液浓度：100生物活性：“1”孟迅吾，活性维生素D和原发性骨质疏松症血液浓度：1000生物活性：3血液浓度：“1”生物活性：500装配25号腿装配1号腿25 25 1(.增加钙结合蛋白促进肠钙吸收2011(OH)VD3法能的代谢过程VD325(OH)VD31,25(OH)2VD3摄入阳光装配25号腿装配1号腿25 25 1(D3,骨化醇，法能)(骨化三醇)(.北方冬春季阳光 肝脏的羟化能力十分强 骨中也有25位羟化酶的表达充分利用人体自主调控能力小时 08001200160020002400040008001200服用骨化三醇脉冲式高钙血症风险高 服用法能平稳式安全且持续时间长血浆D激素水平 药代动力学比较Ogata E.Bone and Mineral 1990;9:229-232.与骨化三醇相比，法能（阿法骨化醇）血药浓度平稳，避免了高钙血症发生，更加安全法能与骨化三醇的比较法能骨化三醇1,25(OH)2D3无需在体内转化即可发挥作用骨化三醇 法能1(OH)D3通过肝脏或者成骨细胞的25-羟化酶作用转化成为1,25(OH)2D3 半衰期为17.6h，不易引起高钙血症、高磷血症等1。服药2h后即可达到作用高峰，血浆半衰期为4-6h。有发生高钙血症和高尿钙的风险1。徐苓，骨质疏松症。2011年11月第1版钙过量吸收，导致高钙血症，不容忽视3高钙血症组（N=149）正常血钙组（N=298）25年内，高钙血症组患者的死亡率显著高于正常血钙组（P=0.015）阿法骨化醇安全性好u 2579名受试者接受3个月阿法骨化醇（1 g/d）与阿伦膦酸盐联用口服,85人发生178次不良事件：食欲不振、恶心、呕吐及皮肤搔痒感，未见高钙血症发生。不良事件发生率为3.3%1。u 1159名肾性骨病（3-5期）继发性甲旁亢患者接受12个月阿法骨化醇（0.25 g/d-1 g/d）口服，仅出现4例不良事件：3人出现胃肠道不适，仅1人出现高钙血症2。u 日本JOINT研究：2164名绝经后老年骨质疏松妇女接受阿伦膦酸盐与阿法骨化醇（1 g/d）联合治疗的对照研究，仅有1例发生高钙血症3。1Schacht E,et al.Risk reduction of falls and fractures,reduction of back pain and safety in elderly high risk patients receiving combined therapy with alfacalcidol and alendronate:a prospective study.Arzneimittelforschung.2011;61(1):40-54.2 Reichel H.Low-dose alfacalcidol controls secondary hyperparathyroidism in predialysis chronic kidney disease.Nephron Clin Pract.2010;114(4):c268-76.3 Orimo H,et al.Effects of alendronate plus alfacalcidol in osteoporosis patients with a high risk of fracture:the Japanese Osteoporosis Intervention Trial(JOINT)-02.Curr Med Res Opin.2011 Jun;27(6):1273-84.25指南各种骨质疏松治疗方案均须以钙和维生素D及其衍生物的充足摄入为基础措施NIH Consensus.JAMA,2001,285(6):785-95.The North American Menopause Society.Menopause,2001,8(2):84-95.中国原发性骨疏松诊治指南(2011)维生素D与骨质疏松R.Nuti.G.Bianchi.M.L.Brandi.R.Caudarella et al.Superiority of alfacalcidol compared to vitamin D plus calcium in lumbar bone mineral density in postmenopausal osteoporosis.Rheumatol Int(2006)26:445453 148名绝经后的骨质疏松女性（血液维生素D 正常）分组：1.ALF+ALN880IU 普通维生素D+1000 mg 钙剂 2.PLC+ALN 1 g 阿法骨化醇+1000 mg 钙剂/天阿法骨化醇联合钙剂12个月、18个月显著增加骨密度；普通维生素D联合钙剂12个月、18个月不能增加骨密度；联合治疗原发性骨质疏松D.Felsenberg,O.Bock1,H.Borst,et al.Additive impact of alfacalcidol on bone mineral density and bone strength in alendronate treated postmenopausal women with reduced bone mass,J Musculoskelet Neuronal Interact 2011;11(1):34-45 279 名绝经后骨质疏松或骨量减少 分组：ALF+ALN 70 mg阿仑膦酸盐/周+500 mg 钙剂+1 g 阿法骨化醇/天 PLC+ALN 70 mg阿仑膦酸盐/周+500 mg 钙剂+安慰剂/天 阿法骨化醇与阿仑膦酸盐联用显著增加骨质疏松患者的骨密度不同时间点（12m/24m/36m）的改善作用都显著优于阿仑膦酸盐单用联合治疗原发性骨质疏松慢性肾脏病的矿物质和骨代谢异常慢性肾脏病人普遍存在矿物质与骨代谢紊乱 在慢性肾脏病人（CKD）的早期就开始，已有一半患者出现肾性骨病；当进入CKD终末期时，几乎所有的患者出现肾性骨病。肾性骨病发病机制 肾排泄功能下降 肾内分泌功能下降慢性肾功能衰竭（GFR减少至3050ml/min）肠钙吸收下降，低钙血症 1,25(OH)2D3合成减少 1羟化酶抑制 甲状旁腺激素分泌增加高磷血症 骨外钙化继发性甲旁亢骨吸收增加肾性骨病年龄：14.5 4.0 岁；group 1：对照组；group 2：口服阿法骨化醇,每日0.25g；治疗时间：12个月结论：阿法骨化醇治疗儿童肾性骨病有效，切安全性良好。临床疗效确切中国血液净化2005 年6 月第4 卷第6 期四期研究结果Low-Dose Alfacalcidol Controls Secondary Hyperparathyroidism in Predialysis Chronic Kidney Disease,Helmut Reichel,Nephrological Center,Villingen-Schwenningen,Germany,Nephron Clin Pract 2010;114:c268c276观察了1159名患有CKD及sHPT患者，入选的标准是CKD 35病人。受试病人来自于241家德国的治疗中心。治疗初期阿法骨化醇摄入的平均剂量是0.28ug，61.8%患者每日阿法骨化醇剂量是0.34ug。P 0.01P 0.001P 0.001PTH 20 pmol/L亚组 所有治疗病人 所有治疗病人法能与骨化三醇疗效相当Kiattisunthorn K et al.Randomized trial comparing pulse calcitriol and alfacalcidol for the treatment of secondary hyperparathyroidism in haemodialysis patients.Nephrology(Carlton).2011 Mar;16(3):277-84.透析患者继发性甲旁亢，使用骨化三醇或者阿法骨化醇24周后，比较疗效：无差异活性维生素D在肾性骨病中的合理应用活性维生素D应用中国专家共识GIOP(糖皮质激素骨质疏松）的机理 Bone.2001;29(6):498-505 Bone.2001;29(6):498-505 糖皮质激素性激素合成和分泌钙重吸收PTHPTH敏感性钙吸收吞噬代谢增殖增殖骨吸收骨质疏松激素治疗的常见并发症Ann Rheum Dis.2002 Jan;61(1):32-6.37激素与骨质疏松徐胜前等，临床内科杂志，2004，21，11.2.0%0.3%1.3%0.1%0.00.20.40.60.81.01.21.41.61.82.0非脊椎 脊椎骨折发生率糖皮质激素治疗组对照组n=244,235n=244,23554%200%J Bone and Miner Res,2000;15(6):9931000 骨折发生率与激素用量相关性0.991.551.772.592.275.180123456髋骨 椎骨骨折危险系数2.5mg/日2.5-7.5mg/日7.5mg/日J Bone and Miner Res,2000;15(6):9931000 联合治疗P.Lakatos et al.Prevention of corticosteroid-induced osteoporosis by alfacalcidol.Z Rheumatol 59:Suppl 1 肌肉状况良好指数TUG 10 s(sec),CRT 8 steps).1.阿法骨化醇显著提高骨钙素、型前胶原羧基端前肽的表达2.阿法骨化醇显著提高骨密度40名长期接受激素治疗风湿病患者随机分组：0.5-1 g 阿法骨化醇 500mg 钙剂 J.D.et al.Superiority of alfacalcidol over plain vitamin D in the treatment of glucocorticoid-induced osteoporosis.Rheumatol Int(2004)24:6370204名长期接受激素治疗患者 随机分组：1.阿法骨化醇+钙剂1 g 阿法骨化醇+1000 mg 钙/天2.普通维生素D+钙剂 1000IU 普通维生素D+500 mg 钙/天阿法骨化醇联合钙剂显著改善骨密度，减少骨折的发生。对照试验 41总 结1、只有活性维生素D才能帮助钙吸收。老年人或者肾功能不全的患者必须补充活性维生素D，防治骨质疏松。2、阿法骨化醇需要经过肝脏羟化一次转化为活性维生素D，使血钙更加平稳，不引起高钙血症，有效更安全。42法能阿法骨化醇推荐用量u 骨质疏松症u成人治疗剂量每次0.5 g,每日1次；维持剂量每次0.25-0.5g,每日1次,或遵医嘱u儿童遵医嘱u 肾性骨病u常规疗法每次0.5g,每日1次u冲击疗法2.0-4.0g，每周2-3次u 甲状旁腺功能低下以及其他维生素D代谢异常引起的疾病u成人每次1.0-4.0g,每日1次,或遵医嘱43起效时间多少？疗程多少？是否可以长期或终生服用？u 疼痛缓解短则服药后两周，长则服药后一个月u 骨量的增加至少要半年u 一般推荐一个疗程为三个月u 法能 可长期服用，除非发生严重的不良反应如恶心、呕吐、皮疹或顽固性高钙血症（法能）阿法骨化醇，预防和治疗双重作用-3SD-2SD-1SD M+1SD+2SD+3SD正常骨量减少骨质疏松症骨质疏松症预防阿法骨化醇骨质疏松症治疗阿法骨化醇骨化三醇法能阿法骨化醇无缝胶丸活性维生素D服用的最佳剂型46谢 谢！