重症感染的救治课件.ppt

重症感染的救治复旦大学附属中山医院 何礼贤提 纲l重症感染的界定l重症感染救治的难点l抗菌治疗要点l重症感染的抗炎治疗问题 重症感染脓毒症+急性器官功能不全 脓毒症 SIRS+感染（临床或微生物学确认）严重脓毒症 SIRS 急性器官功能不全Dr.He Lixian4SOFA 0 1 2 3 4呼 吸 PaO/FiO Hg 400 400 300 200 100凝 血 血小板10/150 150 100 50 20肝 脏 胆红素ol/L 204心血管 低血压 无 MAP5 orepinephrine0.1orNorepi.0.1doamine15 orEpinephrine0.1orNorepi.0.1中 枢 Glasgow 昏迷评分肾 脏 肌酐（ol/L）或尿量 1.2 1.2-1.92.0-3.4 3.5-4.9500ml/d5.0 200ml/dSequential Organ Failure Assessment(SOFA)Score器官衰竭：SOFA 3Sepsis hand book 2007,36肺部感染是脓毒症最常见的来源CAP并发脓毒性休克的发生率520，而HAP并发脓毒性休克的发生率似乎要低，可能的解释是脓毒性休克是前炎症因子驱动的炎症反应，而危重患者虽然易于发生HAP，但大多存在免疫麻痹，炎症反应常被抑制。重症社区获得性肺炎（SCAP）主要标准：有创机械通气；脓毒性休克需要血管加压素.次要标准：呼吸频率30次/分；PaO2/FiO2250；多肺叶浸润；意识模糊、定力向障碍高尿素血症（尿素氮20mg/dl）；感染致白细胞减少（周围血白细胞4109/L）；血小板减少（血小板计数100109/L）；低体温（肛温36）；低血压需要积极的液体复苏。诊断:符合1项主要标准或3项次要标准.重症医院获得性肺炎（SHAP）缺少前瞻性研究.可参考SCAP修正的 ATS 重症标准l 2 个主要标准任何一项 需要机械通气 出现败血性休克l 3 项次要标准中符合任何2 项:收缩压 90 mm Hg 多叶段肺炎 PaO2/FiO2 250BTS2004 CURB 65,共 5 分l Confusionl Urea 7 mmol/l(19.6 mg%BUN)l Respiratory rate 30/minl Blood pressure low systolic(90mmHg)diastolic(60 mmHg)l Age 65 years SCAP:CURB-65 2提 纲l重症感染的界定l重症感染救治的难点l抗菌治疗要点l重症感染的抗炎治疗问题急性呼吸衰竭脓毒症/菌血症发病时间病情严重性病人类型诊断策略 治疗确当死 亡病原体诊断技术病人类型先期抗菌治疗HAP(VAP)死亡相关因素的内在联系(Niederman MS，ed.Severe Pneumonia,2006)诊断技术难点l病原学检测技术缺少突破；l在我国新诊断技术研发不被重视，引进存在困难；l生物标志物的价值仍然有待进一步评价。Acuarial 28-day Survival Among 413 Patients Assigned to the Invasive(solid line)or Clinical(dashed line)Management StrategyFagon JY et al.Annals of Internal Medicine 2000;132:621-30有创或无创细菌学检验对临床用药的意义有创定量培养组无创非定量培养组P值28天病死率 18.9%18.4%0.94目标抗生素比例74.2%74.6%0.90不用抗生素天数10.47.5 10.6 7.9 0.86New Engl J Med 2006;355:2619-2630前瞻双盲随机对照研究，包括了：美国、加拿大27家ICUs，740例VAP设定假说：对于VAP治疗，有创检查比无创检查好两组：纤维支气管镜定量培养经气管插管吸痰，非定量培养有创诊断方法可以安全的减少可疑VAP患者的抗生素使用？各种生物标记物的比较意义标记物 脓毒症诊断 脓毒症严重性 脓毒症预后PCT 5+4+3+CRP 4+3+3+sTREM 5+2+2+IL-6 4+4+3+IL-8 2+3+3+TNF-2+-Sepsis Handbook 2008CRP的诊断价值诊 断 临界值 敏感性 特异性 阳性预测值 阴性预测值（）（%）（%）（%）（%）脓毒症 50 99 75 91 95脓毒症 79 72 67 75 63脓毒症 100 71-74 74-78 75-90 47-74脓毒症 150 68 73 89 41脓毒症休克 100 93 40 64 85胰腺脓毒症 300 86 75 64 90Sepsis Handbook 2008PCT的诊断价值诊 断 临界值（）敏感性（%）特异性（%）阳性预测值（%）阴性预测值（%）败血症 0.35-1 80-100 60-100 65-100 55-100感染 0.1-2 75-97 60-100 75-100 60-97脓毒症 1-8.1 56-100 87-100 59-100 33-100脓毒症休克 0.1-1.0 76-100 65-83 70-100 45-91Sepsis Handbook 2008sTREM-1对肺炎的诊断价值（肯定）sTREM-1对肺炎的诊断价值（肯定）Oudhuis GJ,Inten Care Med 2009;35:1432-38sTREM-1对肺炎的诊断价值（否定）AUC=0.58DIAGNOSTIC STRATEGIES AND APPROACHESlClinical StrategylBacteriologic StrategyClinical Strategy Clinical Strategy The presence of a new or progressive radiographic infiltrate at least two of three clinical features fever greater than 38_C,leukocytosis or leukopenia,purulent secretionsl represents the most accurate combination of criteria for starting empiric antibiotic therapy.Bacteriologic Strategyl Quantitative cultures can be performed on endotracheal aspirates or samples collected either bronchoscopically or nonbronchoscopically,and each technique has its own diagnostic threshold and methodologic limitations.l The choice of method depends on local expertise,experience,availability,and cost(Level II)临床策略与细菌学结合ATS-IDSA Guidelines.AJRCCM 2005;171:388-416策略实施上的困难l侵袭性采样和定量培养实施困难；l细菌学诊断检测敏感性和特异性低；l 4872h 作为评价时间点仍然是理论上界定，临床实践中例外情况太多；l医疗风险，保险政策的限制等。治疗难点l病原学诊断技术发展滞后，造成临床主要依赖“广覆盖”治疗来应对重症感染；l细菌耐药日趋严重；l与医疗保险政策、抗生素政策的不一致及其引发的种种问题。提 纲l重症感染的界定l重症感染救治的难点l抗菌治疗要点l重症感染的抗炎治疗问题怎样认识和实践“降阶梯”策略？确当(appropriate)和足够(adequate)的抗生素治疗可以降低GNB 感染病死率Bochud P-Y et al.Intensive Care Med 2001;27:S33-S48.0.00149%(47-51%)28%(22-32%)0.00129%(23-31%)10%(0-13%)非致死0.00167%(63-72%)42%(39-45%)最终致死NS85%(71-100%)84%(80-86%)迅速致死P 值非适当抗生素治疗的病死率（范围）适当抗生素治疗的病死率（范围）基础疾病总计预后：挽救生命ICUICUHOSPITALHOSPITALHEALTHCAREHEALTHCARECOMMUNITYCOMMUNITYInfection Setting,Resistances and Inadequacy of Treatment RRIISSKK OOFF RREESSIISSTTAANNCCEERRIISSKK OOFF IINNAAPPPPRROOPPRRIIAATTEE TTRREEAATTMMEENNTTAntibiotic treatment in the ICUA balancing actA balancing actAppropriate initial antibiotic treatmentAvoidunnecessaryantibioticsEmpiric Antibiotic Treatment in Severe Sepsis*P.001Dhainaut JF et al.Crit Care Med.2003;31(9):2291-2301.Garnacho-Montero J et al.Crit Care Med.2003;31(12):2742-2751.Harbarth S et al.Am J Med.2003;115(7):529-535.Micek ST et al.Pharmacotherapy.2005;25(1):26-34.*Dr.He Lixian32延误恰当抗生素治疗时间病死率 24小时后才开始恰当治疗的患者死亡率最高Marin H.Kollef,Lee E.Morrow,Michael S.Niederman,et al.Chest 2006;129;1210-1218小时死亡率Early Appropriate Antibiotic Therapy in Septic Shock and Survival 2154 patients Time to appropriate antibiotic treatment is strongest predictor of survival Survival 79.9%with effective antibiotic in the first hour Each hour delay over next 6 hours mean decreased survival of 7.6%per hour Only 50%received appropriate treatment in the first 6 hoursKumar A,et al.Crit Care Med.2006;34:1589-1596.Survival fractionCumulative effective antimicrobial initiationFraction of total patientsTime from hypotension onset(hrs)0-0.490.5-.992-2.991-1.993-3.994-4.995-5.996-8.999-11.9912-23.9924-35.9936Odds ratio of death(95%confidence interval)Time from hypotension onset(hrs)2-2.991-1.993-3.994-4.995-5.996-8.999-11.9912-23.9924-35.9936100101Dr.He Lixian34延误起始充分治疗的原因l未能认识重症感染和及时治疗的极端重要性；l未能认识和评估细菌耐药；l未给于抗生素静脉应用即转入病房;l未能即时启动医嘱;l未能执行“多药方案”同时给药(单路输注);l管理/后勤的延误(护理/药房/工勤人员).Sepsis hand book 2007,p.124降阶梯在临床实践中的应用 降阶梯(n=88)升阶梯(n=61)不变(n=245)0601003050102040病死率 病死率%204080喹诺酮%调整抗生素的比例 调整抗生素的比例头孢吡肟 碳青霉烯 哌拉/他唑Kollef MH.Chest 2006;129:1210-1218Dr.He Lixian36降阶梯策略:释义 广谱覆盖以改善结局 减少耐药选择性压力 平衡 不得已而为之 又不得不为 妥协 经验性治疗 靶向治疗 辩证统Dr.He Lixian37降阶梯策略:目前临床问题l既有认识和执行力度不足 认为违背“抗生合理应用素原则”受抗生素政策限制l又有过度治疗 过度覆盖(“大万能”)不敢降级 恰当覆盖，避免过度l每一种（类）感染病原谱分布频率；覆盖所有可能的病原体还是前34位？l特定病原体感染的危险因素评估；但是不少病原体的危险因素有重叠怎么办？l快速诊断筛查，但是我们没有试剂盒，而且筛查增加医疗费用或成本，怎么办？重症CAP的病原体Organisms总计(n=457)非ICU 病人(n=365)ICU 病人(n=92)阳性的数 203 139 64肺炎链球菌 101(49.7)71(51.1)30(46.8)铜绿假单胞菌 24(11.8)14(10.1)10(15.6)流感嗜血杆菌 22(10.8)16(11.5)6(9.3)嗜肺军团菌 10(4.9)7(5)3(4.6)金黄色葡萄球菌 6(2.9)2(1.4)4(6.2)大肠杆菌 13(6.4)10(7.2)3(4.6)卡他莫拉菌 2(1)1(1)1(1.5)肺炎衣原体 5(2.4)4(2.9)1(1.5)肺炎支原体 3(1.5)3(2.1)考克斯体 2(1)1(1)1(1.5)病毒 10(4.9)7(5)3(4.6)其他 7(3.4)3(2.1)4(6.2)混合感染 22(10.8)10(7.2)12(18.7)Chest.2007;132:515-522199 例入ICU的CAP24h内经气管吸引物病原体Organisms No.(%)肺炎链球菌55(44.7)流感嗜血杆菌13(10.6)嗜肺军团菌11(8.9)金黄色葡萄球菌11(8.9)铜绿假单胞6(4.9)其他GNB 8(6.5)结核分枝杆菌3(2.4)其他病原体16(13.0)40Chest.2006;130:93-100CAPO第二次分析 NOCOM 65y、有合并症 P总病死率 2.8%20.7%0.0001CAP病死率 2.8%13.8%=0.008MV(次要标准诊断）NSPSI 3.21.0 4.10.8 0.001CURB-65 0.850.75 0.880.82 0.001肺炎链球菌 43.4%63.8%肺炎支原体 6.7%0 0.001 GNB(含P.a)0 15%0.039 共4952例CAP，419例入住ICU.65 例为65y、无合并症组（NOCOM）结论：SCAP可以应用比较简单的抗生素，甚至可以单药治疗。（？）2009 ICAAC p2387抗微生物治疗不足的类型Community-acquired infections(n=442)Nosocomial infections(n=286)MRSA not treated(n=14)三代头孢耐药的GNB(n=39)三代头孢耐药的GNB(n=13)GNB对非头孢菌素耐药(n=21)没有治疗的念珠菌(n=10)MRSA not treated(n=17)GNB对非头孢菌素耐药(n=7)没有治疗的念珠菌(n=15)起始没有抗生素治疗(n=6)VRE not treated(n=7)没有治疗的 VRE(n=6)起始没有抗生素治疗(n=5)对其他GPB治疗不足(MSSA，肠球菌)(n=4)对其他GPB治疗不足(MSSA，肠球菌)(n=3)混合(n=5)艰难梭菌没有治疗(n=2)混合(n=7)Kollef MH et al.Chest 1999;115:462-474VAP 都覆盖铜绿假单胞菌？危险因素评估Leone et al.Crit Care Med 2007;35:379-385*：3周内未住过院和10天内未用过抗菌药物，不覆盖铜绿假单胞菌Leone et al.Crit Care Med 2007;35:379-385与后来分离到的病原菌药敏对照，区分为治疗确当和不确当两种，V AP 相关病死率分别为10%（10/100）和27%（4/15）。经验性治疗超广谱抗生素36例中，15例为不确当治疗。Leone et al.Crit Care Med 2007;35:379-385严重脓毒症/脓毒症休克的抗菌治疗 覆盖GNB 院内感染，粒减免疫抑制，慢性器官衰竭 覆盖GPC MRS高流行（医院或社区）静脉导管感染 HAP/V AP 真菌 粒减伴发热抗菌无效的其他免疫抑制感染长期广谱抗生素治疗真菌培养阳性Sepsis hand book 2007,p.123意大利Udine教学医院：VAP经验性抗MRSA治疗入住ICU7d先期抗菌治疗65岁金葡携带涂片见G+球菌严重脓毒症/脓毒症休克2项：加入抗MRSA经验性治疗Dr.He Lixian48如何降阶梯?l责任病原体诊断明确 靶向治疗狭义降阶梯l微生物检测真阴性 停药l治疗反应很好 短程治疗l其他参考指标 CPIS PCTClinical Pulmonary Infection Score(CPIS)指标 分级 评分 指标 分级 评分体温()36.5-38.4 0 氧合 240或ARDS 0 38.5-39.0 1(PaO2/FiO2)240或未证明ARDS 2 39.0 2 X线 无浸润 0白细胞 4.0-11.0 0 弥漫性(或片状)1(109/dl)11.0 1 局部浸润 2 带状核500+1 气管分泌物 无病原菌生长 0气管分泌物 6分符合V AP诊断ARRD 1991;143:1121Figure：Duration of antibiotic therapy according to CPISEUR RESPIR REV2007;16:43Burkhardt O,et al.Eur Respir J.2010;epublished ahead of print,Feb 25.Procalcitonin-Based Strategy For Antimicrobial Management in Acute Respiratory Tract Infections怎样优化抗生素治疗？抗生素应用:合理or优化?合 理 优 化 目标 消除感染 尽可能优良的疗效 治愈患者 避免和防止耐药 防止不良反应 降低费用 依据 MIC PK/PDl参考指南，结合所在科室、医院或地区病原体分布和耐药监测治疗选择药物l根据病情和PK/PD制定正确的给药方案（剂量、分配、给药途径）l掌握联合治疗的指征l确定合理疗程PK/PD parameters（g/mL g/mL）CmaxCmaxMICMICTime above MICTime above MICCmax Cmax/MIC/MICAUC/MIC AUC/MICAUCAUCBCBC青霉素/头孢菌素 TMIC%60%-70%碳青霉烯类 TMIC%40%喹诺酮类 AUC/MIC(AUIC)G+25-35 G-100-125 Cmax/MIC 10-12氨基糖苷类 Cmax/MIC 8-10应用PK/PD优化治疗-内酰胺类、碳青霉烯类 宿 主/感 染 TMIC%正常，轻、中度 40-60 重症感染 60 中性粒细胞减少 90-100 铜绿假单胞菌感染 100Tumidge J.CID,1998McNabb BL.Pharmacodynamics,2002病理生理学或医源性条件影响药物的分布和代谢病理生理学或医源性条件影响药物的分布和代谢Pea D,Viale P.Clinical Infectious Disease 2006;42:1764-71胸水大量输液腹水 纵隔炎 水肿 术后引流低蛋白血症药物滥用增加血流动力学的药物烧伤 孟宪民综合征 白血病低蛋白血症肾功能障碍透析增加 增加 减少抗生素稀析或流失考虑增加剂量抗生素肾排泄加快考虑增加剂量抗生素肾排泄减少考虑减少剂量危重病人细胞外液改变 肾脏清除率晚发或MDRHAP、V AP和HCAP抗生素给药剂量抗生素 剂量 抗生素 剂量抗PA头孢类 氨基糖苷类 CEF 1.0-2.0 q8-12h GM 7mg/kgd CTD 2.0 q8h TBM 7mg/kgd碳青霉烯 AMK 20mg/kgd IMP 0.5q6h或1.0q8h 抗PA-FQS MEP 1.0q8h LVF 750mg qd CIP 400mg q8h-L/-LAI万古霉素 15mg/kg q12h PiP/Taz 4.5 q6h 利奈唑烷 600mg q12hl联合抗生素治疗的适应症 增加覆盖的有效性（面对耐药增加）协同或相加作用防止抗药性的產生(?)多种細菌感染严重感染症的经验性疗法 l联合抗生素治疗可能的弊端 增加抗药性增加毒性拮抗作用增加花費 联合与单药治疗的随机试验l 参加中心:美、加28个ICU.l 病例数:740例疑诊V AP患者.l 方法:美罗培南1.0q8h+环丙0.4q12h Vs 美罗培南1.0q8h 结果:d28 病死率 RR 1.05;95%CI 0.78-1.42;P=0.74 住ICU 时间 住院总时间 临床和细菌学有效率 细菌耐药率 艰难梭菌出现率 亚组分析(铜绿,不动,MDR-GNB)细菌清除率 61.9%Vs 29.9%,P=0.05 临床有效率 NS 结论:1.低危难治性GNB:单药与联合治疗结果相似;2.高危难治性GNB:联合治疗可以获得较好细菌学和临床疗效.Weistein RA.2008 Joint ICAAC/IDSA NSDr.He Lixian68治疗铜绿假单胞菌感染的V AP 充分初始治疗率 单药治疗 联合治疗 p 值接受治疗人数67/183（36.7%）116/183（63.3%）APACHE II 积分 189.4 1910=0.2充分初始治疗率 38/67（56.7%）105/116（90.5%）0.0001医院死亡率34/67（50.7%）43/116（37.1%）=0.09Jose Garnacho-Montero,Marcio Sa-Borges,et al.Crit Care Med 2007,35(8):1888-1895(the rate of appropriateinitial antibiotic treatment)对于铜绿假单胞菌感染的V AP，联合抗生素治疗可以大大降低不恰当治疗率CRAB combination therapyAAC,2007，51In vitro activities of MeropenemSulbactam combination against carbapenem-resistant A.baumanniiDiagn Microbiol Infect Dis.2005:52:317322协同部分协同相加无关拮抗Carbapenenem+Sulbactam for A.Baumanniil Have synergy effect Successful cases report：Combination carbapenem-sulbactam therapy for critically ill patients with multidrug-resistant Acinetobacter baumannii bacteremiaPharmacotherapy.2007 Nov;27(11):1506-11.Primary expected in vitro effect of antibiotic combinations.Drug combination EffectSynergy Indifference/additiveAntagonismBeta-lactam+Aminoglycoside+*Penem+Aminoglycoside+*Double Beta-lactam*/+#*/+#*/+#Beta-lactam+Quinolone+*Quinolone+Aminoglycoside+*+:common;+:moderate;+:rare;*:not observed#Ranges from not obseved to common and depends on the specific beta-lactamAMG:toxicity by days of therapy联合用药可能产生拮抗l克林+大环内酯类(竞争靶位)l碳青霉烯类+-内酰胺类(前者为酶诱导剂)l?美罗培南+FQs(共同耐药机制:泵出)需要参考 病原体:如MRSA、非发酵菌疗程2-3周 病情严重程度和病程（急、慢性）宿主免疫状态 感染部位：如心内膜炎、骨髓炎疗程需要数月为避免耐药，应尽可能缩短疗程 抗菌治疗的疗程Dunbar LM,RG Wunderink,Habib MP et al.Clin Infect Dis.2003;37:752-760.Clinical and Microbiologic Results*Patients evaluable at 7-to 14-day posttherapy visitClinical success includes cured+improvedPatients(%)92.4n=19891.1n=19293.2n=10392.4n=92Dunbar LM,RG Wunderink,MP Habib et al Clin Infect Dis.2003;37:752-760.Microbiologic Eradication Clinical Success10090080701020