抗菌素耐药机制讲课稿busb.pptx

PUMC Hospital细菌耐药与对策云南省第一人民医院 张云辉 5/18/2023 1Dep.of Emergency MedicinePUMC HospitalEnterococcus faecium(屎肠球菌)Staphylococcus aureus(金黄色葡萄球菌)Klebsiella pneumoniae(肺炎克雷伯菌)Acinetobacter baumannii(鲍曼不动杆菌)Pseudomonas aeruginosa(铜绿假单胞菌)Enterobacter species(肠杆菌)在全球范围内，“ESKAPE”耐药已成为导致患者发病及死亡的重要原因5/18/2023 2Dep.of Emergency MedicinePUMC Hospital 耐药相关名词 耐青霉素肺炎链球菌（PRSP）甲氧西林敏感凝固酶阴性葡萄球菌（MSCNS）耐甲氧西林凝固酶阴性葡萄球菌（MRCNS）甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌（MSSA）耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）耐甲氧西林表葡菌（MRSE）耐万古霉素肠球菌（VRE）超广谱-内酰胺酶（ESBLs）高产头孢菌素酶（AMPC酶）碳青霉烯类酶（金属酶及-内酰胺酶）5/18/2023 3Dep.of Emergency MedicinePUMC Hospital细菌耐药性的概念细菌耐药性（drug resistance）亦称抗药性，是指细菌对某抗菌药物（抗生素或消毒剂）的相对抵抗性。指病原体或肿瘤细胞对反复应用的化学治疗药物敏感性降低或消失的现象。耐药性的程度 用某药物对细菌的最小抑菌浓度（MIC）表示。临床上有效药物治疗剂量在血清中浓度大于最小抑菌浓度称为敏感，反之称为耐药。5/18/2023 4Dep.of Emergency MedicinePUMC Hospital 遗传学上把细菌耐药性分为固有耐药性和获得耐药性。1.固有耐药（intrinsic resistance）固有耐药性指细菌对某些抗菌药物的天然不敏感。固有耐药性细菌称为天然耐药性细菌，其耐药基因来自亲代，由细菌染色体基因决定而代代相传的耐药性，存在于其染色体上,具有种属特异性。如肠道杆菌对青霉素的耐药，固有耐药性始终如一并可预测。细菌耐药性的遗传机制5/18/2023 5Dep.of Emergency MedicinePUMC Hospital5/18/2023 6Dep.of Emergency MedicinePUMC Hospital5/18/2023 7Dep.of Emergency MedicinePUMC Hospital5/18/2023 8Dep.of Emergency MedicinePUMC Hospital5/18/2023 9Dep.of Emergency MedicinePUMC Hospital5/18/2023 10Dep.of Emergency MedicinePUMC Hospital 2.获得耐药性概念 获得耐药性指细菌DNA的改变导致其获得耐药性表型。耐药性细菌的耐药基因来源于基因突变或获得新基因,作用方式为接合、转导或转化。可发生于染色体DNA、质粒、转座子等结构基因,也可发生于某些调节基因。在原先对药物敏感的细菌群体中出现了对抗菌药物的耐药性，这是获得耐药性与固有耐药性的重要区别。细菌耐药性的遗传机制5/18/2023 11Dep.of Emergency MedicinePUMC Hospital 获得耐药性大多由质粒介导，但亦可由染色体介导的耐药性，如金葡菌对青霉素的耐药。影响获得耐药性发生率有三个因素：药物使用的剂量、细菌耐药的自发突变率和耐药基因的转移状况。细菌耐药性的遗传机制5/18/2023 12Dep.of Emergency MedicinePUMC Hospital 细菌耐药性的生化机制细菌耐药的生化机制包括：灭活酶的产生 药物作用靶位的改变 抗菌药物的渗透障碍 主动外排机制 改变代谢途径5/18/2023 13Dep.of Emergency MedicinePUMC Hospital 细菌耐药的主要机制灭活酶产生靶点改变孔蛋白改变主动外排其他机制5/18/2023 14Dep.of Emergency MedicinePUMC Hospital细菌内靶位结构的改变细胞膜通透性的改变外排作用旁路作用灭活酶水解酶钝化酶细菌耐药的主要机制5/18/2023 15Dep.of Emergency MedicinePUMC Hospital 细菌的耐药机制 一产生灭活酶 是耐药菌株产生的、具有破坏或灭活抗菌药物活性的某种酶，它通过水解或修饰作用破坏抗生素的结构使其失去活性，如分解青霉素的酶或改变氨基糖苷类抗生素结构的酶。产生灭活酶是最多见的耐药机制，可通过细菌的基因突变引起，最主要是从其他细菌通过转化、转导，结合，异位而获得。5/18/2023 16Dep.of Emergency MedicinePUMC Hospital 1.-内酰胺酶：特异性水解打开药物分子结构中的-内酰胺环，使其完全失去抗菌活性，由染色体和质粒介导。分青霉素型水解青霉素类,头孢菌素型水解头孢类和青霉素类。如广谱-内酰胺酶、AmpC酶、超广谱-内酰胺酶，金属-内酰胺酶等，目前已发现300多种.重要的灭活酶有以下几种：5/18/2023 17Dep.of Emergency MedicinePUMC Hospital 超广谱-内酰胺酶(ESBLs)是肠杆菌科细菌对-内酰胺类抗菌药物产生耐药的主要机制之一。ESBLs主要存在于临床分离的革兰阴性杆菌,其中又多见于肠杆菌科细菌。在肠杆菌科细菌中以大肠埃希菌和克雷伯菌最为常见。可水解一、二、三代头孢菌素和单环类抗生素.产ESBLs细菌主要在医院内引起感染和流行,其中60%发生在大型医院,特别是教学医院。产ESBLs细菌不仅引起院内暴发流行,还可以向院外传播。超广谱-内酰胺酶(ESBLs)5/18/2023 18Dep.of Emergency MedicinePUMC Hospital 2.氨基糖苷类钝化酶：由质粒介导，其机制是通过羟基磷酸化、氨基乙酰化或羧基腺苷化作用，对氨基糖苷类抗生素进行修饰使不易与细菌核糖体30S亚基结合，从而失去抗菌作用。3.氯霉素乙酰转移酶：由质粒编码产生该酶，使氯霉素乙酰化而失去抗菌活性。4.红霉素酯化酶：此酶是一种体质酶，由质粒介导，主要作用是水解红霉素及大环内酯类抗生素结构中的内酯而使之失去抗菌活性。重要的灭活酶有以下几种：5/18/2023 19Dep.of Emergency MedicinePUMC Hospital 细菌的耐药机制 二 药物作用的靶部位发生改变 细菌通过产生诱导酶对抗生素的作用靶位进行化学修饰,或通过基因突变造成靶位变异,使抗菌药物不能与靶位结合或亲和力下降,或产生新的低亲和力蛋白酶，替代原先途径，拮抗抗菌药物作用，失去杀菌作用,但细菌的生理功能正常。如:某些革兰阳性菌(如肺炎链球菌)和革兰阴性菌(如淋病奈瑟菌、铜绿假单胞菌)能改变其PBP的结构或出现新的替代途径,使之与-内酰胺类亲和力降低而导致耐药。肺炎链球菌不产生-内酰胺酶,PBP发生改变在耐药性形成上具有非常重要的作用。5/18/2023 20Dep.of Emergency MedicinePUMC Hospital 细菌的耐药机制 三.抗菌药物的渗透障碍(膜通透性下降及生物被膜)由于细胞壁的有效屏障或细胞膜通透性的改变,使抗生素无法进入菌体内发挥作用。结核分支杆菌和铜绿假单胞菌对众多的抗菌药物呈现明显的天然耐药性。5/18/2023 21Dep.of Emergency MedicinePUMC Hospital 细菌的耐药机制 生物被膜：系细菌吸附于生物材料或机体腔道表面，分泌多糖基质，将其自身包绕其中形成的膜样物；可以阻滞抗生素的渗透；吸附抗生素灭活酶，促进抗生素水解；被膜下细菌代谢低下，呈“亚冬眠状态”，对抗生素的敏感性降低；低于致死量的抗菌药物又容易使细菌产生高度耐药性；阻止机体免疫系统对细菌的清除，产生免疫逃逸现象，减弱机体免疫力与抗生素的协同杀菌作用。5/18/2023 22Dep.of Emergency MedicinePUMC Hospital 细菌的耐药机制 易产生生物被膜的细菌：绿脓杆菌 金黄色葡萄球菌 绿脓杆菌：容易吸附在体内黏膜表面形成生物被膜，如弥漫性泛细支气管炎、囊性肺纤维化、支气管扩张及慢性阻塞性肺疾病。金黄色葡萄球菌：在各种生物医学材料如导尿管、大静脉导管、气管插管等的表面形成生物被膜，导致所谓生物医学材料相关感染。5/18/2023 23Dep.of Emergency MedicinePUMC Hospital 细菌的耐药机制 四.主动外排机制 细菌产生多重耐药性的主要原因是,具有能量依赖性的主动外排系统,可将不同结构的抗生素(如氯霉素、大环内酯类、氟喹诺酮类、-内酰胺类等)同时泵出体外,使菌体内的抗生素浓度明显降低,不足以杀死细菌。病原菌主要是:大肠杆菌、绿脓杆菌、肺炎杆菌、不动杆菌、流感杆菌、空肠弯曲菌、金葡菌和结核杆菌等。但伤寒杆菌、志贺菌未见主动外排系统,可能是这两种菌耐药性上升较慢的原因。目前未发现能够泵出氨基糖苷类抗生素的主动外排系统,可能与其独特的化学结构有关。5/18/2023 24Dep.of Emergency MedicinePUMC Hospital 什么是多重耐药菌？多重耐药菌（MDR），主要是指对临床使用的三类或三类以上抗菌药物同时呈现耐药的细菌。常见多重耐药菌包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）、耐万古霉素肠球菌（VRE）、产超广谱-内酰胺酶（ESBLs）细菌、耐碳青霉烯类抗菌药物肠杆菌科细菌（CRE）（如产型新德里金属-内酰胺酶(NDM-1)或产碳青霉烯酶(KPC)的肠杆菌科细菌）、耐碳青霉烯类抗菌药物鲍曼不动杆菌（CR-AB）、多重耐药/泛耐药铜绿假单胞菌（MDR/PDR-PA)和多重耐药结核分枝杆菌等。5/18/2023 25Dep.of Emergency MedicinePUMC Hospital 泛耐药菌 泛耐药菌(PDR)是指对除多黏菌素外的所有临床上可获得抗生素均耐药的非发酵菌,包括假单胞菌属、不动杆菌属、窄食单胞菌属等。新的超广谱-内酰胺酶及碳青霉烯酶的大量产生导致泛耐药菌逐渐增多。5/18/2023 26Dep.of Emergency MedicinePUMC HospitalDefinitions of MDR,XDR,PDRDefinitions of MDR,XDR,PDR Definitions of PDR,XDR and MDR:多重耐药 MDR(multidrug resistance):resistance 3 classes of antimicrobials 极度耐药 XDR(extensive drug resistance):resistance to all but 1 or 2 泛耐药 PDR(pandrug resistance):resistance to ALL Why PDR defined as resistant to all antimicrobials?The prefix“pan-”means“all”or“whole”Semantically,“extreme”(first used in the field of oncology/hematology)cannot be more inclusive than“pan-”Falagas M,CID 2008;46:11215/18/2023 27Dep.of Emergency MedicinePUMC Hospital革兰阴性杆菌 肠杆菌科 非发酵菌群 弧菌科 其他埃希菌属：大肠埃希氏菌克雷伯菌属：肺炎克雷伯、产酸克雷伯志贺菌属：痢疾、福氏、宋氏沙门菌属：伤寒、副伤寒、鼠伤寒枸橼酸菌属：弗劳地枸橼酸杆菌肠杆菌属：阴沟、产气、聚团、杰高沙雷菌属：粘质、液化、芳香假单胞菌属：铜绿假单胞菌、荧光假单胞菌伯克菌属：洋葱、鼻疽、假鼻疽、皮氏不动杆菌属：鲍曼、醋酸钙、溶血、洛菲产碱杆菌属：粪产碱窄食单胞菌属：嗜麦芽黄色杆菌属：脑膜炎败血、短黄、芳香 ESBLs ESBLs多药耐药 多药耐药5/18/2023 28Dep.of Emergency MedicinePUMC HospitalCHINET CHINET耐药监测革兰阴性菌菌种分布 耐药监测革兰阴性菌菌种分布 细菌 株数 细菌 株数 大肠埃希菌 9225 26.91 摩根菌属 195 0.57 克雷伯菌属 5529 16.13 产碱杆菌 107 0.31 不动杆菌属 5523 16.11 少动鞘氨醇单胞菌 94 0.27 铜绿假单胞菌 5080 14.82 金杆菌属 92 0.27 肠杆菌属 1961 5.72 罗尔斯顿菌属 74 0.22 嗜麦芽窄食单胞菌 1661 4.85 气单胞菌属 76 0.22 变形杆菌属 907 2.65 多源菌属 53 0.15 流感嗜血杆菌 734 2.14 普罗威登菌属 46 0.13 沙雷菌属 437 1.27 志贺菌属 149 0.43 其他假单胞菌 420 1.23 丛毛单胞菌 14 0.04 其他嗜血杆菌 395 1.15 奈瑟菌属 11 0.03 沙门菌属 355 1.04 博特菌属 13 0.04 柠檬酸杆菌属 350 1.02 黄杆菌属 16 0.05 伯克霍尔德菌属 320 0.93 其他 218 0.64莫拉菌属 227 0.66合计 34282 100.05/18/2023 29Dep.of Emergency MedicinePUMC Hospital产 产ESBL ESBL肠杆菌、铜绿假单胞菌、不动杆菌属 肠杆菌、铜绿假单胞菌、不动杆菌属是导致院内感染的主要耐药菌 是导致院内感染的主要耐药菌30 G-菌是导致院内感染的主要致病菌，占71.6%G-菌以肠杆菌最为常见，其次为不动杆菌属及铜绿假单胞菌数据来自2010年CHINET耐药监测结果 我国耐药形式严峻，耐药G-菌检出率高检出率(%)产ESBL大肠埃希菌产ESBL肺炎克雷伯菌属不动杆菌属*铜绿假单胞菌*在G-菌中的检出率4.朱德妹等.中国感染与化疗杂志.2011;11(5):321-3295/18/2023 30Dep.of Emergency MedicinePUMC Hospital大肠杆菌和克雷伯菌是院内感染的最常见大肠杆菌和克雷伯菌是院内感染的最常见革兰氏阴性菌革兰氏阴性菌G-71%n=31002G+29%n=12668大肠杆菌克雷伯菌属铜绿假单孢菌不动杆菌肠杆菌2009 CHINET5/18/2023 31Dep.of Emergency MedicinePUMC Hospital2010 2010年 年14 14家医院 家医院9225 9225株大肠埃希菌耐药率（株大肠埃希菌耐药率（%）5/18/2023 32Dep.of Emergency MedicinePUMC Hospital2010 2010年 年14 14家医院 家医院5529 5529株克雷伯菌属耐药率（株克雷伯菌属耐药率（%）5/18/2023 33Dep.of Emergency MedicinePUMC Hospital2010 2010年 年14 14家医院 家医院19289 19289株肠杆菌科细菌耐药率（株肠杆菌科细菌耐药率（%）抗菌药物 耐药 敏感亚胺培南 4.6 87.6美罗培南 4.2 91.8厄他培南 5.9 83.9阿米卡星 10.0 87.0哌拉西林/他唑巴坦 10.4 79.3头孢哌酮/舒巴坦 9.1 75.3头孢他啶 31.0 61.6头孢吡肟 22.0 69.6庆大霉素 41.1 56.95/18/2023 34Dep.of Emergency MedicinePUMC Hospital常见糖非发酵菌 Non-fermenters 假单胞菌属 铜绿假单胞菌 Pseudomonas aeruginosa 不动杆菌属 鲍曼不动杆菌 Acinetobacter baumannii 窄食单胞菌属 嗜麦芽窄食单胞菌Stenotrophomonas maltophilia 产碱杆菌属 粪产碱杆菌 Alcaligenes faecalis 伯克霍尔德菌属 洋葱伯克霍尔德菌 Burkholderia cepacia 黄杆菌属(金黄杆菌属)脑膜败血黄杆菌 Flavobacterium meningosepticum（脑膜败血金黄杆菌 Chryseobacterium meningosepticum）5/18/2023 35Dep.of Emergency MedicinePUMC Hospital糖非发酵菌的临床问题 糖非发酵菌的临床分离率上升明显 糖非发酵菌耐药性上升快 对许多抗菌药物天然耐药 对原有效药物的耐药性上升迅速 出现泛耐药菌株 Pan-resistant 临床治疗困难、病死率高5/18/2023 36Dep.of Emergency MedicinePUMC HospitalTrends of percentage of non-fermenters in GNB in Trends of percentage of non-fermenters in GNB in Shanghai Shanghai(Wang F,et al.Int J Antimicrob Agents 2003;22:444)Wang F,et al.Int J Antimicrob Agents 2003;22:444)Year Year5/18/2023 37Dep.of Emergency MedicinePUMC Hospital 细菌株数 铜绿假单胞菌4912 15.8 不动杆菌属4796 15.5 嗜麦芽窄食单胞菌1656 5.3 其他假单胞菌336 1.1 伯克霍尔德菌属304 1.0 金杆菌属208 0.7 产碱杆菌113 0.4 黄杆菌属12 0.04 CHINET 2009 CHINET 2009耐药监测显示 耐药监测显示革兰阴性菌中 革兰阴性菌中40 40为糖非发酵菌 为糖非发酵菌5/18/2023 38Dep.of Emergency MedicinePUMC Hospital前前66位革兰阴性菌中位革兰阴性菌中33个为糖非发酵菌个为糖非发酵菌株数%2008大肠埃希菌7992 26 26克雷伯菌属4959 16 15铜绿假单胞菌4912 16 18不动杆菌属4796 15 14肠杆菌属1684 5 6嗜麦芽窄食单胞菌1656 5 5CHINET 20095/18/2023 39Dep.of Emergency MedicinePUMC Hospital铜绿假单孢菌的耐药性及其感染抗菌治疗 5/18/2023 40Dep.of Emergency MedicinePUMC Hospital 铜绿假单胞菌 铜绿假单胞菌是非发酵革兰阴性杆菌中毒力最强者,是住院患者特别是危重患者最常见的定植及感染菌。20022006 年美国进行的耐药监测显示大约16%临床分离的铜绿假单胞菌表现为对至少3 种以上的主要抗铜绿假单胞菌药物(阿米卡星、头孢他啶、环丙沙星、庆大霉素、亚胺培南、哌 拉 西 林)耐 药,1%对 所 有 的 抗 生 素 耐 药。5/18/2023 41Dep.of Emergency MedicinePUMC Hospital抗菌药物 耐药 敏感阿米卡星15 80头孢哌酮/舒巴坦18 62头孢吡肟20 71头孢他啶20 74环丙沙星24 66哌拉西林/他唑巴坦24 76美罗培南25 70庆大霉素27 68氨曲南30 50亚胺培南30 66哌拉西林31 69替卡西林/克拉维酸41 5914 14家医院 家医院4912 4912株铜绿假单胞菌耐药率（株铜绿假单胞菌耐药率（%）CHINET 2009 CHINET 20095/18/2023 42Dep.of Emergency MedicinePUMC Hospital2010 2010年 年14 14家医院 家医院5080 5080株铜绿假单胞菌耐药率（株铜绿假单胞菌耐药率（%）5/18/2023 43Dep.of Emergency MedicinePUMC Hospital铜绿假单胞菌感染的抗菌药物选择 青霉素类：哌拉西林、美洛西林、阿洛西林 头孢菌素类：头孢他啶、头孢哌酮、头孢吡肟 酶抑制剂合剂：头孢哌酮-舒巴坦 哌拉西林-三唑巴坦 替卡西林-克拉维酸 碳青霉烯类：亚胺培南、美罗培南、帕尼培南 氟喹诺酮类：环丙沙星 氨基糖苷类：阿米卡星、庆大霉素5/18/2023 44Dep.of Emergency MedicinePUMC Hospital铜绿假单胞菌感染治疗原则剂量足 high dosage疗程足 long treatment course联合 combination-内酰胺药物+氨基糖苷类：协同，后者不良反应大-内酰胺药物+环丙沙星：无协同，后者组织浓度高，抑制biofilm5/18/2023 45Dep.of Emergency MedicinePUMC Hospital 泛耐药铜绿假单胞菌感染 治疗 多粘菌素B、多粘菌素E（colistin）：肾毒性、神经系统不良反应 下述抗菌药大剂量联合？头孢哌酮舒巴坦、哌拉西林他唑巴坦 磷霉素、环丙沙星、阿米卡星、利福平 新药研发？合用丙球？常见感染 V AP：ventilation-associated pneumonia 术后腹腔感染 ICU重症病人等5/18/2023 46Dep.of Emergency MedicinePUMC Hospital鲍曼不动杆菌是最常见的不动杆菌类型，易在医院环境存活 不动杆菌属为G-非发酵菌，至今已发现33种不同的不动杆菌属基因型 鲍曼不动杆菌为最常见的基因型，占90%以上，同时也是最常见的耐药基因型鲍曼不动杆菌营养需求简单，能在不同温度和PH值条件下生存，且能抵抗各种消毒剂的作用，因此该细菌在医院环境中的存活时间较长，易出现感染的流行不动杆菌属中90%以上为鲍曼不动杆菌鲍曼不动杆菌1.Garnacho-Montero J et al.Curr Opin Infect Dis.2010;23:3323395/18/2023 47Dep.of Emergency MedicinePUMC Hospital不动杆菌的特性 该菌致病力不强，一般情况下不引起感染 仅有其中的鲍曼不动杆菌、醋酸钙不动杆菌和洛菲不动杆菌等，可在机体抵抗力降低时引起感染。不动杆菌广泛存在于自然界 主要在水和土壤中也能从健康人体皮肤、唾液、咽部、眼、耳、呼吸道泌尿生殖道等部位分离到。在牛奶奶制品家禽及冷冻食品中亦可检出。Dijkshoorn L et al.Nature Review Microbiology 2007;5:939-51.5/18/2023 48Dep.of Emergency MedicinePUMC Hospital鲍曼不动杆菌可通过多种途径传播人体传染源 非生命体传染源患者定植皮肤咽喉腋窝腹股沟会阴部消化道感染患者肺炎、支气管炎血流感染尿路感染中枢神经系统感染腹膜炎皮肤和软组织感染健康护理工作者经手传染医疗器械呼吸机听诊器监护仪静脉泵支气管镜血压表套袖等医院环境床垫、床头框架枕头窗帘洗涤槽垃圾桶电脑键盘等1.Garnacho-Montero J et al.Curr Opin Infect Dis.2010;23:3323395/18/2023 49Dep.of Emergency MedicinePUMC Hospital细菌、患者、医院环境间的动态影响细菌、患者、医院环境间的动态影响Dijkshoorn L et al.Nature Review Microbiology 2007;5:939-51.易感患者机器表面医护人员手定植患者污染的设备空气传播5/18/2023 50Dep.of Emergency MedicinePUMC Hospital鲍曼不动杆菌可在人体各部位定植呼吸道定植皮肤定植伤口定植胃肠道定植 正常菌群在宿主细胞上定居、生长和繁殖的现象称为定植 鲍曼不动杆菌可在正常人体体表与外界相通的腔道如呼吸道、皮肤、胃肠道和伤口等部位定植3.Nature Publishing Group.Nature reviews Microbiology.2007;5:939-9515/18/2023 51Dep.of Emergency MedicinePUMC Hospital伤口的定植和感染泌尿系感染血管和血流感染呼吸道的定植皮肤的定植肺部感染不动杆菌的环境寄植、定植和感染3.Nature Publishing Group.Nature reviews Microbiology.2007;5:939-951定植 粘附于宿主的细胞对抑菌剂耐受，能抵御皮肤、粘膜的防御形成生物被膜团状聚集环境中生存 能抵御干燥环境、消毒剂和抗生素 利用多种物质生长繁殖 在仪器、设备的表面形成生物被膜 团状聚集，例如生物被膜感染 引发炎性反应 释放细胞毒素 从宿主获取铁 抗血清和补体活化5/18/2023 52Dep.of Emergency MedicinePUMC Hospital鲍曼不动杆菌的致病性Dijkshoorn L et al.Nature Review Microbiology 2007;5:939-51.伤口感染泌尿生殖系统感染败血症肺部感染呼吸道感染皮肤感染脑膜炎其他部位感染5/18/2023 53Dep.of Emergency MedicinePUMC Hospital鲍曼不动杆菌在人体的定植率高于感染发生率Dijkshoorn L等在Nature发表的一篇综述中指出：鲍曼不动杆菌在人体定植比感染更为常见，在鲍曼不动杆菌易感人群也如此3.Nature Publishing Group.natur e reviews.2007;5:939-9515/18/2023 54Dep.of Emergency MedicinePUMC Hospital院内获得鲍曼不动杆菌的临床影响 l 鲍曼不动常出现于伴严重的基础疾病患者，因此死亡率的上升与其说是不动杆菌感染，不如说病情严重l 一些对照研究显示，鲍曼不动的感染并未增加死亡率l 有一些队列研究显示，伴鲍曼不动感染的患者死亡率高于对照组l 争议依旧3.Nature Publishing Group.natur e reviews.2007;5:939-9515/18/2023 55Dep.of Emergency MedicinePUMC Hospital对于VAP 和血流感染的不动杆菌，需予以关注 已被证明致残、致死率上升 治疗失败的危险因素包括了疾病严重程度，造成毁灭性的结果往往是感染时伴严重基础疾病和脓毒症休克。肺炎伴鲍曼不动杆菌血症预后尤其差。Dijkshoorn L et al.Nature Review Microbiology 2007;5:939-51.5/18/2023 56Dep.of Emergency MedicinePUMC Hospital鲍曼不动杆菌的耐药机制-内酰胺酶 氨基糖苷类抗生素 喹诺酮类药物1、自身耐药2、遗传性耐药1)质粒2)基因细菌产生氨基糖苷修饰酶目前发现3 种修饰酶：酰基转移酶（AAC）磷酸转移酶（APH）、腺苷转移酶（ANT）最重要的是：氨基糖苷类-3-磷酸转移酶APH(3)-细菌对喹诺酮类药物产生的耐药机制主要涉及药物用靶位点改变、细菌外膜变化和药物的主动外排等方面。喹诺酮类药物主要作用靶位是细菌DNA复制类拓扑异构酶5/18/2023 57Dep.of Emergency MedicinePUMC Hospital2010 2010 年 年14 14 家医院 家医院5523 5523 株不 株不 动 动 杆菌属 杆菌属(鲍 鲍 曼不 曼不 动 动89.6%)89.6%)细 细 菌的耐 菌的耐 药 药 率（率（%）除头孢哌酮/舒巴坦、米诺环素外，其余抗菌药的耐药率均50%亚胺培南和美罗培南的耐药率接近60%5/18/2023 58Dep.of Emergency MedicinePUMC Hospital 针对性治疗对于多重耐药的鲍曼不动杆菌，碳青霉烯类、氨基糖苷类、四环素类是较佳的用药方案。但随着细菌耐药性的逐渐增多，抗感染治疗面临严峻的挑战并且治疗泛耐药鲍曼不动杆菌，甚至是多重耐药不动杆菌引起的感染目前缺乏有效的抗菌药物。现在临床的工作人员正在积极的寻找替代药物，如舒巴坦、多粘菌素类和四环素类多重耐药鲍曼不动杆菌的治疗5/18/2023 59Dep.of Emergency MedicinePUMC Hospital 舒巴坦 舒巴坦对碳青霉烯类耐药的不动杆菌（CR-Ab）往往对含舒巴坦的制剂敏感，这与细菌的耐药机制有关。因其产生多种水解酶是主要的机制，针对此，舒巴坦与大多数-内 酰胺类不同，它可以直接作用于细菌的青霉素结合PBP-2，从而显示出它对不动杆菌的独特杀菌作用多重耐药鲍曼不动杆菌的治疗5/18/2023 60Dep.of Emergency MedicinePUMC Hospital 多粘菌素 多粘菌素类抗菌药物因其主要作用于细菌的细胞膜，有强的药物通透性，可产生慢效杀菌作用。多粘菌素的抗菌作用强、不易产生耐药性，所以对于多重耐药的鲍曼不动杆菌或临床治疗效果不佳时，可考虑选用多粘菌素多重耐药鲍曼不动杆菌的治疗5/18/2023 61Dep.of Emergency MedicinePUMC Hospital 四环素类 新近研发的新型四环素类，替加环素(tigecycline），因其可以克服所有的泵出机制，故在抗生素摄入减少引起的耐药中效果显著。亦有应用多西环素和米诺环素治疗多重耐药鲍曼不动杆菌有效的案例报道多重耐药鲍曼不动杆菌的治疗5/18/2023 62Dep.of Emergency MedicinePUMC Hospital常用于治疗鲍曼不动杆菌感染的抗菌药物碳青霉烯类、舒巴坦及含舒巴坦的合剂碳青霉烯类、舒巴坦及含舒巴坦的合剂药物名称 优点 缺点碳青霉烯类 碳青霉烯类药物对鲍曼不动杆菌的体外抗菌活性、实验室数据及临床用药经验显示，碳青霉烯类药物可用于MDR鲍曼不动杆菌感染的治疗 鲍曼不动杆菌存在对碳青霉烯类耐药的菌株舒巴坦及含舒巴坦的合剂 舒巴坦为-内酰胺酶抑制剂，对鲍曼不动杆菌具有很好的体外抗菌活性 含舒巴坦的合剂(如氨苄西林/舒巴坦、头孢哌酮/舒巴坦)可用于鲍曼不动杆菌感染的治疗 舒巴坦合剂的抗菌活性主要来自舒巴坦，氨苄西林或头孢哌酮并不能增强舒巴坦的抗菌活性 近年来，鲍曼不动杆菌对舒巴坦的耐药性也逐渐增加1.Garnacho-Montero J et al.Curr Opin Infect Dis.2010;23:3323395/18/2023 63Dep.of Emergency MedicinePUMC Hospital常用于治疗鲍曼不动杆菌感染的抗菌药物利福平、多粘菌素利福平、多粘菌素EE、替加环素、替加环素药物名称 优点 缺点利福平 利福平在体内或体外均对鲍曼不动杆菌具有很好的抗菌活性 在实验模型中，利福平单药或联合其他抗菌药物对MDR鲍曼不动杆菌肺炎或脑膜炎具有很好的疗效 由于利福平可能诱导鲍曼不动杆菌对该药物的耐药性，因此在临床使用中，利福平一般不作为单药治疗多粘菌素E 多粘菌素E对鲍曼不动杆菌的体外抗菌活性最强 多粘菌素E对鲍曼不动杆菌感染实验模型的疗效并不理想 临床研究也显示，多粘菌素E对鲍曼不动杆菌肺炎的临床疗效不佳，可能与药物的肺组织穿透力较弱相关替加环素 替加环素对鲍曼不动杆菌，包括耐多粘菌素E菌株具有很好的抗菌活性 替加环素广泛分布于人体各组织和体液，导致血清中的药物浓度较低 目前，替加环素治疗重度鲍曼不动杆菌感染的临床研究有限，对于重度肺部感染患者，常规给药剂量可能疗效不佳1.Garnacho-Montero J et al.Curr Opin Infect Dis.2010;23:3323395/18/2023 64Dep.of Emergency MedicinePUMC Hospital抗菌药物治疗鲍曼不动杆菌感染的给药剂量药物名称 给药剂量 给药途径亚胺培南500mg q6h 1g q6-8h IV美罗培南500mg q8h 1h q8h IV多利培南500mg q8h IV舒巴坦6g/天IV多粘菌素E500mg/kg/天 分2-4次给药1-3百万单位 q8h IV吸入替加环素首次给药100mg,随后50mg q12hIV2.Fishbain J et al.Clinical Infectious Diseases 2010;51(1):79845/18/2023 65Dep.of Emergency MedicinePUMC Hospital总结 MDR不动杆菌感染的诊断现状:不动杆菌非常容易定植，对于不动杆菌感染的诊断，准确率非常低，同时由于细菌的特性，只有鲍曼不动杆菌，醋酸钙不动杆菌等才会致病。只有当患者是VAP和血流感染的不动杆菌才是对生存率和预后有影响的，是必须关注的。5/18/2023 66Dep.of Emergency MedicinePUMC Hospital总结 在ICU的感染中，不动杆菌的发生率低于肺炎克雷伯、大肠杆菌、甚至铜绿假单孢菌。只有在免疫低下的患者，才容易发生不动杆菌的感染。5/18/2023 67Dep.of Emergency MedicinePUMC Hospital展 望我们应该从以下几个方面着手共同对抗困难：积极研发新的有效药物，以及通过实验研究找出有效的联合抗菌药物治疗方案和通过合理的给药剂量和给药间隔，在达到治疗效果的同时延缓耐药性的产生是需要进一步解决的问题。限制广谱抗菌药物在临床过度使用即滥用，是防止多重耐药不动杆菌出现的关键。做好医院获得性鲍曼不动杆菌感染的预防工作，如隔离传染源，切断传播途径，保护易感者。对于医院的住院患者应该积极治疗原发病，尽早去除诱因，增强患者体质。5/18/2023 68Dep.of Emergency MedicinePUMC HospitalESBLs介导的致病菌耐药及治疗策略5/18/2023 69Dep.of Emergency MedicinePUMC Hospital 导致产ESBLs细菌感染的危险因素 重症监护病房 住院日延长(7 d)机械通气 导尿管和动脉导管的留置 严重疾病状态(如器官移植)不适当联合使用抗菌药物或三代头孢菌素 年龄 60岁 都是导致产ESBLs细菌感染的危险因素。5/18/2023 70Dep.of Emergency MedicinePUMC Hospital 1.碳青霉烯类:碳青霉烯类对产ESBLs细菌敏感性很高,在严重感染或其他抗菌药物治疗疗效不佳时,可选择碳青霉烯类抗菌药物。产ESBLs细菌感染的抗生素选择5/18/2023 71Dep.of Emergency MedicinePUMC Hospital 2.-内酰胺酶抑制剂复方制剂:克拉维酸、舒巴坦或他唑巴坦的复方制剂较为敏感。此类药物可首选用于产ESBLs细菌所致的轻度至中度感染,对产ESBLs细菌严重感染的患者,不宜作为首选药物。产ESBLs细菌感染的抗生素选择5/18/2023 72Dep.of Emergency MedicinePUMC Hospital 3.头霉素类:体外研究显示,头霉素类抗菌药物对于产ESBLs细菌具有良好的抗菌作用,可以作为产ESBLs细菌的次选药物,也可以与氨基糖苷类抗菌药物等联合使用。需要注意到是,头霉素类易诱导细菌产生诱导酶(AmpC酶),从而出现耐药。如果细菌同时有膜蛋白缺失也可引起细菌对头霉素类耐药。产ESBLs细菌感染的抗生素选择5/18/2023 73Dep.of