神经康复理论ppt课件.ppt

脑损伤恢复和康复的理论基础朱镛连中国康复研究中心(100077)一、简史二、CNS 可塑性论（一）远隔功能抑制（功能形态联系不能,diaschisis）消退理论（二）替代论（substitution）（三）突触调整论（synapticmodulation）（四）发芽论（sprouting）（五）神经营养因子（NTF）和神经生长因子(NGF)的作用（六）干细胞与脑再生（NeuralStemcellandregeneration）（七）良好环境与药物干预（八）结论约年代 理论 倡导者1881替代论 MunkH1914功能形态联系不能（远隔功能抑制消退论）MonakovCV1930可塑性理论BethA(Bach-y-RitaP)1938功能重组论LuriaAR(KennardMA)1950病灶周围组织代偿GleesP1951 神经生长因子（NGF）LeviMontaleiniR1955对侧半球代偿GleesP1958侧枝发芽ChamberWW1971失神经过敏UngerstedtU1978潜伏通路的启用WallPD1985复原神经病学Bach-y-RitaP理论简史一远隔功能抑制（功能形态联系不能diaschisis）的消退论1定 义：脑 的 某 一 部 分 破 坏 时，与 此 有 联 系 的 远 隔 部 分 功能即停止，一段时间后功能又可重新恢复。2实 验：鼠 猫，先 平 衡 木 运 动 评 价，实 验 破 坏，小 脑 功 能抑制，注射苯丙胺证实。人 卒 中 后PET、rCBF 等 证 实 抑 制 的 存 在。整 合 完 成 为脑干蓝斑的NA 系统。3 给 动 物 或 人 服 用d-苯 丙 胺（或 注 射）后，偏 瘫 功 能 在 与对 照 组 比 较 时 迅 速 恢 复，特 别 是 在 对 侧 小 脑 注 射，使 远 隔抑制消除。4.远隔功能抑制消失的机制：去神经超敏（denervationsupersensitivity）代偿性发芽（compensatorysprouting）5对言语功能障碍的认识：一组特殊细胞遭受损伤言语障碍，意味着仅为脑剩余部分不能完成言语，缺少了正常时“中枢”细胞的功能，而这种功能实际上是起到对言语顺序远隔细胞的兴奋性作用。任何方法能使兴奋恢复到先前水平，言语就可能恢复。故言语功能仅仅是被抑制了，当抑制消退后，功能就可逐步和部分恢复。6远隔功能抑制常被用来解释临床上一些不易理解的病状；抑制消失则常是一些急性脑损伤后症状消失的基础。二替代论（substitution）1.猴运动感觉皮质破坏后2.人脑一侧半球切除后3.脑 干 梗 死 病 人 尸 检93%锥 体 束 损 伤；小 脑 病 损；脊 髓 空洞症。说明：损伤周围皮质能够替代已失去皮质的功能，在损伤皮质的邻近区存在未曾启用的突触重现和突触连接，是皮质缺损边缘轴束与树突功能再组的结果l经过训练两侧脑的功能可以替代补偿。当新脑部分损伤后，对侧功能可由同侧和对侧古、旧脑来替代完成，在脑中似乎存在着一种特殊环路来执行替代功能，当环路中某处受损时，有可能启用以往未用过的环路替代；l具有相同基础的环路模式可为许多不同神经行为所使用在损伤后，这些共同协调的环路可以由一种转换为另一种使用；例：顶叶接受躯体感觉，触觉信息的皮质经过训练，也能接受视觉信号。为触视觉替代系统（TVSS）所证实。三突触调整（synapticmodulation）1.在 发 育 中 脑 神 经 元 过 多 产 生 与 随 后 的 过 剩 神 经 元 与 神经 元 连 接 的 选 择 是 神 经 系 功 能 在 损 伤 后 能 够 得 到 恢 复 战略之一。过多的神经元被抑制而不是被消除。2.神 经 通 路 中 的 突 触 对 环 境 做 出 功 能 上（递 质 合 成 和 释放）与 结 构 上（受 体 数 增 减）的 修 饰 反 应，即 突 触 可 塑性。3.CNS 损伤后，在损伤行为适应上必须包括未损伤通路应用形式改变，也就是包括突触强度的改变。损伤可使环路重现，潜在突触活化，可使少用、劣势的通路重现，成为一种优势的特殊纤维通路。4.在CNS 损伤，一个平时在正常神经系统生理上不起作用或相对作用甚小的突触强度调整，在功能恢复上就可起积极作用。此点已为切断周围神经，阻滞传入CNS 信息，可以激发中枢突触再组所证明。5.突触可塑性效能取决于应用长时程增强（LTP）：它是由代偿行为、某些通路的过度应用发生的生化变化而产生的生理改变而产生的生理可塑性所致。LTP 的增强、持续，就对功能恢复质量上起作用。例如海马CA1 区的神经元锥体细胞在一次强刺激后，其后对此刺激的响应明显增强，且可保持几小时、几天、甚至几个月，这即LTP。它可见于脑中数处，认为是谷氨酸与NMDA受体结合，配合突触后膜大的去极化引起，是记忆形成的基础。另外在弱刺激下即出现长时程压抑（LTD），也可在海马CA1区出现，均与NMDA 受体激活有关。可塑性是神经网络实现其优势功能的保证，也是损伤恢复的一大机制。6.鼠脑小灶性缺血损伤后同侧高度兴奋性（hyperexcitability）,与损伤区内神经分支广泛散开一致的，受体功能的调整引起，使倾向于发生LTP，而支持恢复过程的。（对照组无）7.当突触重现时，神经细胞失去了正常的传入，但对新的传入发生反应，而在正常时是无此反应的。这种改变在数天或数周内完成。重现还可见于传入途径病损时。8.突触调整例：“Sprague 现象”与头眼协同试验。四发芽（芽生sprouting）1.定义：脑 中 死 亡 了 的 神 经 细 胞 是 不 能 再 生 的。在 细 胞体 活 着 就 可 重 新 生 长 突 起，成 为 发 芽。故 轴 束，树 突与 突 触 可 从 细 胞 体 存 活 着 的 部 分 由 胞 浆 延 伸，使 之 发芽，走向损伤区以替代损伤的结构。2.发芽的种类：再生性发芽（regenerativesprouting）：在轴束损伤后，其近端轴束再生以支配适当目标（靶）。主要见于PNS 中，再生过程要数周至数月才能完成。代偿性发芽（compensatorysprouting）：发芽见于远端，由同一神经元轴束未损伤的分枝长出，扩伸以支配目标。需数月才能完成，对脑的神经元轴束损伤，功能代偿有效。侧枝/反应性发芽（collateral/reactivesprouting）：指完好的神经元轴束终末在邻近另一种神经元轴束损伤时长出发芽与之形成连接，以代替损伤退变轴束。需时8小时至一个月完成。见之于PNS 和CNS 中。内生长（in-growth）：也是一种损伤后的神经反应，扩张的轴束因对远处的NGF 反应，而走向并支配远处目标。例：l脑中发芽 l虹膜移植鼠切断小脑上脚使其投射到海马的分枝密度增加，“代偿性发芽”。五神经营养因子（NTF）和神经生长因子（NGF）的作用 l神 经 营 养 因 子（NTF）是 多 肽，可 以 促 进 神 经 元 生 长，调节突触作用和塑造新皮质。lNTF 能 挽 救 缺 血 急 性 期 神 经 元，缩 小 梗 死 灶，甚 至在缺血数小时后再给。l局部NTF可以促进受体表达改变 lNTF如能与Ach 结合应用可增强上述作用神经生长因子（NGF）l是一种蛋白，由神经靶器官制造，逆行输送进入神经细胞内，它作用在前脑基底部的胆碱能性神经元，然后经过受体作用再作用在大脑皮层上。l脑室内注射NGF 可使缺少胆碱能性半球功能显著提高。lNGF 可以改进记忆和运动功能，尚可减少剩余锥体细胞的树突萎缩。l脑衍生生长因子（BNDF）、胰岛素生长因子-1（IGF-1）、转化生长因子1（TGF1）和胶质细胞行列衍生神经因子（GDNF）等对早期脑缺血病有益。NGFl外源性的上列诸生长因子对脊髓损伤康复也起一定良好作用。l许多NGF 不能或不易通过BBB 而进入脑中，作用受限。因而常于周围应用能诱发脑内内源性的生长因子物质，一种叫2肾上腺素受体协同剂在长时未经治疗鼠的局造性缺血时可诱发出和增加NGF、bFGF 和TGF-1的mRNA 并减少梗死容积。l胆囊激肽-8 当腹膜内注射时，在鼠可增加脑皮质和海马的NGF 蛋白和NGFmRNA。l在鼠急性局灶性脑缺血时，脑室内应用BDNF，可以使神经元恢复。六神经干细胞与脑的再生l 神 经 干 细 胞（NSC）：不 仅 能 自 我 复 制 而 且 能 增 殖 成 神 经元、星形胶质细胞和少突胶质细胞。l 业 已 证 实 脑 与 脊 髓 中 存 在NSC，不 仅 见 于 哺 乳 类 的 动 物 胚胎 脑 中，而 且 见 于 成 体 中。在 哺 乳 类 动 物 脑 中 有 二 个 特 殊 区所：侧 脑 室 脑 室 下 带（SubventricularZone.SVZ）嗅 神经再生。齿状回回的本身生长有关。l人类也存在有NSC，曾在室管膜下带和脑室周围的白质中培养出来。NSC 在人体内分化成神经元，在实验中能由NGF 和良好环境所控制。l成体干细胞具有“横向分化”能力，即一种组织的特异细胞可以分化成发育中的不相关的其他组织细胞。从成年鼠脑内分离出的NSC 注入鸡胚或鼠胚内成“嵌合体鸡或鼠”，还可分化成肌细胞、肝细胞、几乎所有的胚层细胞。如果可以完全人为调控，就有可能利用病人非病变组织代替病变组织而治病，免去异体移植导致的免疫排斥。NSC与再生1.当 做 移 植 材 料：先 体 外 进 行 培 养，使 分 裂、增 殖、分 化，再移植于脑的需要部位。在大白鼠：l NSC 移植于齿状回，约64%移植细胞化分为神经元；l 移 植 于 唇 侧 移 动 通 路（Rostralmigratorypath-way），NSC 沿 着 通 路 移 动 到 嗅 球，与 此 地 生 长 因 子 反 应 分 化 成特殊细胞；l将O2A前驱细胞移植于脊髓脱髓鞘病模型，三个月后8/10 个大白鼠中确认有髓鞘再生。l在动物，当用胚胎神经元细胞系或培养的神经性多肽前驱细胞移植到病损脑时，如移植到成鼠的新皮质，锥体细胞正在遭受目标性凋亡时，移植物可移动一个长距离到达细胞死亡区，于此地分化并形成适当长的投射。l在皮质病损后，胎儿新皮质细胞移植成功例子已有报道。只有当移植与移植后居住于一个良好的环境下，移植细胞才能与宿主内部组织形成连接。2.利用bFGF，NGF 等将NSC 激活，从而促进神经元、胶质细胞的生成。l 最近有报道NSC 移植后,胶质细胞增生不止,有形成胶质瘤可能。l NSC 与生长因子结合须进一步研究应用。可能使CNS损伤康复开辟新的道路。七良好环境与药物干预l 鼠 的 试 验 性 脑 梗 死 后，如 关 住 在 一 个 良 好 环 境 中，可 以 做 各 种 活 动，可 以 与 其 他 鼠 群 居，在 恢 复 的 结 果上较关在一个标准试验环境中的鼠显著性的为好。l 认 为 良 好 环 境 可 能 产 生NTF对 恢 复 起 作 用，年 老 鼠饲养在一个良好环境中可防止突触性密度的减少。l 当 今 人 发 生 卒 中 后 主 张 住 进 卒 中 单 元（strokeunit）良好环境与药物干预（续）l 在动物实验卒中后，过度训练能使半暗带扩大。l Nudo 等 对 猴 脑 病 损5天 后 使 居 住 于 一 个 良 好 环 境 但 不进 行 特 殊 训 练，显 著 的 改 进 了 功 能。未 见 有 病 损 扩 大 和更 多 脑 组 织 失 去。但 如 在 病 损 后24h 进 行 较 多 特 殊 训 练 就可见到病损组织的增多。l 认 为 这 可 能 与 脑 病 损 后 在 早 期 运 动 活 动 刺 激 使 谷 氨 酸和 邻 二 苯 酚 胺 释 放，使 周 围 组 织 兴 奋 性 增 高，是 神 经 元易于遭受兴奋损伤有关。良好环境与药物干预（续2）l 脑 损 伤 后 有 增 高 的NMDA 受 体介 导 兴 奋 性 下 降 和GABA 的 抑 制 性 能 使 突 触 功 能 兴 奋 和 抑 制 不 平 衡，缺 血组 织 中 存 在 兴 奋 和 毒 性 物 质，有 运 动 活 动 导 致 的 附 加 兴奋物质的释放就造成对缺血后早期脑组织的伤害。l 以 上 的 假 设 为NMDA 受 体 拮 抗 剂MK-801 能 防 止 鼠的 感 觉 运 动 皮 质 受 损 后 肢 体 强 迫 使 用 所 造 成 的 继 发 性 皮质损伤而得到支持由中国康复研究中心所牵头的“九五”攻关题“急性脑卒中的早期康复的研究”，对1027个病人多中心，设有对照组的研究认为：脑缺血梗死，病人在犯病后只要神志清楚，生命体征稳定，神经系统体征48h 不再进展就可开始康复的三条要求是可行的，安全的，并有效的。药物干预l 卒 中 后 理 学 疗 法 如 能 够 结 合 以 去 甲 肾 上 腺 素 能 性 药 物苯 丙 胺（d-amphetamine）注 射 或 口 服 可 以 加 速 瘫 痪 肢体的运动功能和言语功能的恢复。l 氟 西 汀（fluoxetine）与 丙 炔 苯 丙 胺（selegilme）具有类似的作用。l 反 之，已 证 实 一 些 药 物 如 可 乐 定（clonidine）、哌 唑嗪（prazoin）、苯 妥 英 钠、安 定 类 药、苯 巴 妥 与 多 巴胺 受 体 拮 抗 剂 如 氟 哌 定 醇 等，对 运 动 功 能 的 恢 复 可 产 生不 良 影 响，故 在 卒 中 早 期 此 类 药 物 宜 不 用、少 用 或 以 其他药代用。D-苯丙胺（D-Amphetamine）可乐宁（clonidine）其他抗高压药物去甲丙米嗪（Desipramine）哌唑嗪（Prazosin）其他抗惊厥药物苯丁胺（phentermine）苯妥英（phenytoin）苯丙醇胺（PPA）苯二氮类（Benzodiazepine）多巴胺受体拮抗剂（Dopamine-receptorantagonist)氟哌啶醇影响运动功能恢复的各种药物有利性药物 有害性药物 中性药物行为性适应神经性损伤生理反应易化增强长时程增强习惯性条件作用去神经超过敏生化反应第二信使即刻早期基因营养因子代谢改变结构反应再生轴突发芽树突发芽树突性肥大神经系统损伤后在行为、结构、生理、生化反应间的相互作用l 轴 束 损 伤 在 输 入 和 输 出 神 经 元 的 突 触 处 发 生 生 化 性 改变。这 些 改 变 在 失 神 经 的 突 触 性 靶 点（如 树 突 剪 枝）或在 邻 近 未 损 伤 神 经 元（如 侧 枝 发 芽）诱 导 出 瀑 布 样 的 基因表达而使损伤细胞发生结构反应（如轴突再生）。l 同 时 机 体 对 损 伤 做 出 行 为 上 的 适 应，如 某 些 通 路 的 过度 使 用 使 发 生 代 偿 行 为 并 引 发 其 他 生 化 改 变 而 产 生 生 理性可塑性，如长时程增强（LTP）。l 后 者 又 引 起 起 作 用 的 行 为 表 现，其 中 某 些 生 化 改 变 是结 构 和 生 理 性 质（电 镜 可 见 到），如 诱 发 出 递 质 受 体 的增加与直接生理性后果如失神经超过敏。七人脑可塑性与功能再组l 在 上 肢 截 肢 后,应 用 经 颅 磁 刺 激,皮 质 面 部 代 表 区 伸 入 躯体感觉皮质区,说明皮质功能再组。l PET 与MRI 检 测 发 现,人 在 第 一 次 脑 卒 中 恢 复 后,当 好 手诸 指 活 动 时 可 见 对 侧 感 觉 运 动 皮 质 与 同 侧 小 脑 半 球 均 有rCBF 增 加;当 已 恢 复 的 手 指 活 动 时,可 见 两 侧 运 动 感 觉皮 质 与 两 侧 小 脑 半 球rCBF 增 加,说 明 同 侧 运 动 通 路 再 组功能已完成。l 布莱叶(Braille)盲字诵读者的皮质。l 弦乐器演奏者的皮质。八结语神经活动增加与缺损使人类皮质功能再组。再训练,使用可以防止未受损手皮质代表区的缩小,重新技巧锻炼可使手代表区扩伸至邻近皮质区。幼童言语障碍经过恰当训练可有良好结果,都是脑功能再组的结果,说明脑是可塑的。以上也就是脑损伤后功能恢复和康复的主要基本机制和在损伤后康复措施的重要和必需性。