糖尿病肾病的中西医结合新进展-课件.ppt

糖尿病肾病的中西医结合治疗新进展糖尿病肾病呈逐年升高趋势l糖尿病在全球范围内呈上升趋势（2012年占总人口5%）lDKD在发达国家已成为终末期肾衰的首要原因l中国终末期肾衰的第二位原因，上海老龄人ESRD首位原因A:Four major reason for ESRDB:incidence of DN as a cause for ESRDCheol Whee Park,Diabetes Metab J 2014;38:252-260提 纲1.DKD的临床及病理诊断2.DKD发病机制及新进展3.延缓DKD进展的治疗及干预措施4.中西医结合研究新进展糖尿病肾病的临床诊断问题：问题：是否临床实验室指标足以确诊是否临床实验室指标足以确诊是否临床实验室指标足以确诊是否临床实验室指标足以确诊DKDDKDDKDDKD？如何区别非糖尿病肾脏病？如何区别非糖尿病肾脏病？如何区别非糖尿病肾脏病？如何区别非糖尿病肾脏病？4高糖和蛋白尿引起和加重肾损害一旦出现蛋白尿，GFR每年丢失2-20ml/minUAEESRDDKD早期诊断困难目前尚无能有效反映DKD进展的特异性敏感标志物早期诊断和监测DKD进展，依赖定期实验室检查：1型糖尿病确诊后5年、2型糖尿病一旦确诊，即应定期监测尿蛋白/肌酐（ACR）、血肌酐水平，评估GFRStandards of medical care in diabetes2013.Diabetes Care 2013;36(suppl 1):S1166DKD监测流程：流程：临床进展并非单一模式1.部分仅停留在蛋白尿期而不伴有肾功能进行性下降，可以逆转而恢复到正常尿蛋白水平2.部分表现为进行性肾小球滤过率（GFR）下降，但不伴随显著的蛋白尿3.应注意鉴别糖尿病性肾小球病变（diabetic glomerulopathy）或非糖尿病性肾脏病（non-diabetic renal disease.NDRD）注意与非糖尿病肾病（NDRD）进行鉴别糖尿病伴蛋白尿者约20-50%为NDRD对怀疑NDRD者应积极行肾穿刺以明确肾脏诊断，有利于区别DG、NDRD，或者DG+NDRD；有助于明确NDRD病理类型，从而制定正确的治疗方案Prakash J.JAPI JUNE 2007,55,412NDRD的临床线索发生急性AKI、低补体C3/C4水平、镜下血尿等提示NDRD；但不能依据有微量血尿和缺乏视网膜病变者来判断NDRD，主要线索有：i 肾功能正常的肾病综合证，ii 有肾损害但无蛋白尿，iii缺乏视网膜病变（50-70%DKD无RP），iv 肾功能突然出现恶化,v 活动性尿沉渣，vi 肉眼或镜下血尿，vii糖尿病病程短。Raparia K,et al.Arch Pathol Lab Med.2013 Mar;137(3):351-9DKD肾脏病理分为4型（IIV）基底膜增厚轻度系膜增宽重度系膜增宽结节性硬化进展性DNThijs W,et al.J Am Soc Nephrol 21:556563,2010主要主要结构改变：微血管改变（基底膜增厚）+细胞结构异常（足细胞病、系膜ECM堆积、肾小球硬化）(J Diabetes Invest,doi:10.1111/j.2040-1124.2011.00131.x,2011)血管病变程度评分Thijs W,et al.J Am Soc Nephrol 21:556563,2010DKD发病机制及新发现19DKDDKD病理机制复杂：病理机制复杂：1.高糖导致的血流动力学改变（RAS激活、高血压）2.代谢紊乱（糖、脂肪酸代谢异常、AGEs等）3.遗传易感性（表观基因、能量、蛋白修饰等）引起肾固有细胞行为改变，免疫系统参与的炎症反应，导致细胞功能和结构异常。meta分析显示与11个重要基因多态性相关：VEGFA,CCR5,CCL2,IL-1,MMP9,EPO,IL-8,ADIPOQ and IL-10.rs1800871(T)为危险因素，IL-10 为保护因子通过染色质DNA甲基化、组蛋白赖氨酸乙酰化和甲基化等表观遗传机制，影响转录因子识别序列，改变等位基因调控遗传背景-与DKD相关的基因多态性改变Nazir et al.BMC Medical Genetics 2014,15:103Mooyaart AL.Clin Exp Nephrol.2014;18(2):197200Tan AL,et al.Am J Physiol Renal Physiol 298:F763F770,2010非酶糖基化终末期产物（AGEs）沉积加剧糖尿病微血管病变总之，总之，DKDDKD发生和进展机制涉及发生和进展机制涉及RAASRAAS，细胞因子、生长因子、，细胞因子、生长因子、胰岛素、胰岛素、AGE AGE、高糖等多种途径、高糖等多种途径Forbes JM,Cooper MEPhysiol Rev 93:137188,2013DKDDKD治疗及干预靶点问题：能否确切地延缓问题：能否确切地延缓DKDDKD进展？进展？25DKD干预措施传统治疗：传统治疗：1.控制血糖 2.抑制RAAS 3.调脂 4.抗炎 5.改变生活方式新靶点：新靶点：中医药治疗中医药治疗注意！强化降糖治疗增加低血糖风险UKPDS(2UKPDS(2型糖尿病型糖尿病)1.DCCT Research Group.Diabetes 1997;46:271-286；2.UKPDS Group(33).Lancet 1998;352:837-853.DCCT(1DCCT(1型糖尿病型糖尿病)发生发生1次或次或1次以上严重低血糖次以上严重低血糖的患者比例（的患者比例（%）5 54 43 32 21 10 003691215随机化后时间（年）随机化后时间（年）强化组强化组常规组常规组研究期间研究期间HbA1C 水平水平(%)10010080806060404020200 05 6 7 8 9 1011121314低血糖发作次数低血糖发作次数/100 病人年病人年强化组强化组常规组常规组DCCTDCCT研究：血糖研究：血糖 HbA1C HbA1C 水平越接近于正常，低血糖发生率也就越高。水平越接近于正常，低血糖发生率也就越高。UKPDSUKPDS研究：随着治疗时间的延长，血糖得到控制之后，低血糖的发生也随之研究：随着治疗时间的延长，血糖得到控制之后，低血糖的发生也随之增加。增加。DKD-CKD的血糖控制目标值应遵循个体化原则，尽量避免低血糖的发生。中国成人2型糖尿病HbAlC控制目标的专家共识建议对T2DM合并CKD患者的HbA1C可适当放宽控制在79既要避免血糖水平过低出现的低血糖，又要避免血糖水平过高而出现代谢异常及感染当CKD导致红细胞寿命缩短时，HbAlc检测结果可能被低估。在晚期CKD患者，使用糖化血清蛋白反映血糖控制水平可能更可靠。DKD-CKD应更频繁地监测空腹及餐后血糖。降脂辛伐他汀普伐他汀瑞舒伐他汀阿托伐他汀研究名称HPS-DM亚组WOSCOPS、CARE、LIPID的联合分析ALLHATJUPITERTNT随访时间4.8年4.8年1年4.9年eGFR改变（MDRD）延缓了GFR降低（-1.4 ml/mim/1.73m2)很小幅度增加GFR（0.24 ml/mim/1.73m2/年)无显著改变eGFR降低6ml/mim/1.73m2eGFR增加10mg组：3.5ml/mim/1.73m280mg组：5.2ml/mim/1.73m2Collins R,et al.Lancet.2003;361:2005-2016；Tonelli M,et al.Circulation.2005;112:171-178；Rahman M,et al.Am J Kidney Dis.2008;52:412-424；Ridker PM,et al.N Engl J Med.2008;359:2195-207.；Shepherd J,et al.Clin J Am Nephrol.2007;2:1131-1139他汀对他汀对DKD疗效不一疗效不一CARDS研究：改善eGFRColgoun HM,et al.Am J Kidney Dis 2009;54(5):810-9.阿托伐有蛋白尿安慰剂 有蛋白尿基线1年2年3年4年eGFR自基线的平均变化（ml/min/1.73m2)阿托伐无蛋白尿安慰剂 无蛋白尿阿托伐他汀20mg/d，3.9年随访。明显改善合并蛋白尿者的eGFR（与安慰剂比较提高0.38ml/min/y）行为干预低蛋白饮食（0.60.8 g/kg.d)可改善GFR.一项纳入799例患者的13项研究的meta分析，结果提示低蛋白饮食可改善GFR限制钠盐摄入（5070 mmol/d)能提高RAS抑制剂效应，降低蛋白尿，然而大多数人都难以坚持。所以100 mmol/d较合适Makura CB,et al.BMC Endocr Disord.2013;13(1):37.Nezu U,etal.BMJOpen，2013;3:e002934强化干预针对DKD的危险因素，采用综合性多因素强化干预措施采取降低饮食脂肪摄入，轻中度体能锻炼，戒烟，严格控制血糖(Hba1C6.0mmol/L）和低血压等不良反应发生率高(11.2%，12.1%),实验提前终止Parving HH,et al.N Engl J Med.2012;367(23):22042213.醛糖还原酶抑制剂依帕司他（Epalrestat）:小样本2型糖尿病5年随访，可改善糖尿病视网膜病变和DKD尚待大样本临床验证Hotta N,et al.Diabet Med.2012 Dec;29(12):1529-33抑制AGEs抑制抑制AGEsAGEs形成的药物形成的药物：氨基胍(Pimagedine）,吡哆胺(Pyridorin，维生素B),硫胺素是维生素B 的衍生物AGEAGE交联裂解剂交联裂解剂-N-苯酰基噻唑溴化物，能裂解蛋白交联结构，减少肾脏AGEs的蓄积但大样本RCT研究结果提示：氨基胍或吡哆胺均未显示有确定的改善显性蛋白尿或肾保护作用Bolton WK，et al.Am J Nephrol.2004 Jan-Feb;24(1):32-40Lewis EJ,et al.J Am Soc Nephrol 23:131136,2012.磷酸二酯酶抑制剂西洛他唑（Cilostazol）可抑制血小板-1（thrombospondin-1）及TGF-表达，改善糖尿病鼠的高滤过、蛋白尿及基质沉积。小样本观察可改善ACR，但对肾功能未显示有效己酮可可碱（Pentoxifylline)拮抗腺苷受体，降低血粘度。一项纳入991例的meta 分析，显示具有降低蛋白尿、保护肾功能作用。但对ESRD和生存率影响如何待PREDIAN study揭示。Shan D,et al.Cochrane Database Syst Rev.2012;2:CD006800Navarro-Gonzalez JF,，J Diabetes Complications.2011 Sep-Oct;25(5):314-9.抗炎Bardoxolone是核转录因子Nrf2激动剂，通过抑制氧化应激和炎症反应，发挥抗细胞保护作用。对227例DKD应用观察到受试者eGFR显著增加但纳入 2,185例合并CKD4期的DKD患者，BEACON 研究,因蛋白尿和心血管事件增高而提前终止。de Zeeuw D，N Engl J Med.2013 Dec 26;369(26):2492-503粘多糖类舒洛地特（Sulodexide）：抗炎、抑制ROS产生，抑制及MCP-1、IL-6介导的炎症反应Sun-MICRO和Sun-MACRO研究：纳入1056、1029例DKD患者，为期1年随访，在降低蛋白尿、肌酐翻倍及ESRD方面，未显示优于对照组的疗效。Lewis EJ,et al.Am J Kidney Dis.2011 Nov;58(5):729-36.Packham DK,et al.J Am Soc Nephrol.2012;23(1):123130基因及干细胞治疗处于基础研究阶段，应用于临床仍在期待中。中西医结合治疗新进展问题：基于动物实验研究结果需要高质量临床研究验证问题：基于动物实验研究结果需要高质量临床研究验证问题：基于动物实验研究结果需要高质量临床研究验证问题：基于动物实验研究结果需要高质量临床研究验证43中药多途径、多靶点防治DKD健脾益气、活血化瘀、补肾利水等组方从降糖、调脂、改善胰岛素抵抗、抗炎症因子、抗增殖、足细胞保护、抗纤维化等角度，探讨药理药效黄芪当归汤、七味都气丸等中药保护DKD药理机制黄芪：提高血浆白蛋白水平，调节糖脂和蛋白质代谢，改善水钠潴留、免疫双向调节冬虫夏草：减轻脂质过氧化物损伤，纠正氨基酸、蛋白质和脂代谢紊乱黄蜀葵花黄、刺五加：清除自由基，减轻肾小管问质病变牛蒡子苷：改善糖尿病鼠葡萄糖耐量西藏胡黄连：抗炎、抑制AGEs和AOPPs生成分子机制及调控途径有待进一步研究揭示China Prac Med Apr 2012，V017No11WANG Hui，et al.J of Zhengzhou University(Medical Sciences)2010，45：6我们研究发现高糖及AGE可引起体外培养肾小管上皮细胞转分化小檗碱可下调RAGE表达，抑制肾小管转分化黄连有效成分小檗碱抑制高糖和AGE引起的EMT小 结对糖尿病患者应定期检测ACR、血肌酐水平，评估eGFR，早期发现和诊断DKD对怀疑NDRD者，积极行肾穿刺明确病理诊断DKD发生和进展机制复杂，涉及血流动力学改变、代谢紊乱、遗传易感性、炎症反应、足细胞病变为主的细胞功能和结构异常等DKD治疗干预措施有限。规范降糖治疗有助于延缓DKD进展，但应注意避免低血糖风险AGE或ARB阻断RAAS，有明确的降低蛋白尿疗效，但其肾保护作用有限新的治疗靶点为DKD干预带来曙光中医药治疗DKD有待深入感谢聆听，敬请指正！感谢聆听，敬请指正！