ir及二甲双胍治疗pcos的分子机制-课件.ppt

IR及二甲双胍治疗PCOS的分子机制肖宇2010.4简介nIR的分子机制q发生机制q激素q甾体激素生成途径qGC增生、凋亡q内膜q代谢综合征n二甲双胍治疗qAMPK途径q甾体激素生成qGC增生、凋亡q内膜PCOS特征n胰岛素抵抗n高胰岛素血症n高雄激素血症胰岛素抵抗机制遗传因素胎儿宫内营养雄激素皮质醇炎性因子脂源性因子干扰因素干扰因素2.受受 体体 后后 环环 节节IRS-1/2P胰胰岛岛素素胰岛素受体胰岛素受体胰岛素受体底物胰岛素受体底物-1/2PI3K磷脂酰肌醇磷脂酰肌醇-3-激酶激酶AktPKC/蛋白激酶蛋白激酶B蛋白激酶蛋白激酶C/GLUT4GSK-3/葡萄糖转运蛋白葡萄糖转运蛋白4摄取摄取葡萄糖葡萄糖葡萄糖利用葡萄糖利用糖原合成糖原合成Glycogensynthase糖原合成酶激酶糖原合成酶激酶糖原合成酶激酶糖原合成酶激酶1.结合力下降结合力下降IR与PCOS甾体激素生成（1）IR与PCOS甾体激素生成（2）nStAR:steroidogenic acute regulatory proteinnMAPK:mitogen-activated protein kinasen3HSD:3-hydroxysteroid dehydrogenase途径途径1LHLH-RMAPK3/1?StARPCholTCGCFSHFSH-RMAPK3/13HSDPCholMAPK3/13HSDIR与PCOS甾体激素生成（3）nCYP:cytochrome P450 family途径途径2LHLH-RCYP11A1PCholTCGCFSHFSH-RAromatase(CYP19A1)PCholCYP11A1TE甾体激素合成示意图IR与PCOS颗粒细胞增殖与凋亡？FasR死亡配体死亡配体（FasL，TNF-）FADDCaspase 8Caspase 3细细胞胞凋凋亡亡2.凋亡受体介导的凋亡途径凋亡受体介导的凋亡途径1.线粒体介导的凋亡途径线粒体介导的凋亡途径基因调节BaxMtCytochrome CCaspase 9细胞细胞增殖增殖CNND2CNNECyclD2,CyclEGCIAPsBal-2Das M,et al.J Clin Endocrinol Metab,2008IR,PCOS与代谢综合征PCOS（IR,高INS血症）心血管疾病（高血压、冠心病）脂代谢紊乱（高TG,TC,LDL,低HDL血症）2型糖尿病肥胖内脏性肥胖持续低度炎症状态纤溶异常血管内皮损伤（微量蛋白尿）失代偿二甲双胍作用途径AMPK:5 AMP-activated protein kinase or 5 adenosine monophosphate-activated protein kinase 二甲双胍二甲双胍肝脏肝脏外周组织外周组织（骨骼肌、肠）（骨骼肌、肠）卵巢卵巢AMPK（PKA）线粒体线粒体复合物复合物1ATPATP/ADPATP/AMP激活激活羟甲基戊二酰辅酶羟甲基戊二酰辅酶A 丙二酰辅酶丙二酰辅酶A脱羧酶脱羧酶 乙酰辅酶乙酰辅酶A羧化酶羧化酶 脂肪酸酰基辅酶脂肪酸酰基辅酶A 甘油甘油-3-磷酸酰基转移酶磷酸酰基转移酶 Metformin二甲双胍与脂代谢肝脏肝脏胆固醇胆固醇脂肪酸脂肪酸甘油三酯甘油三酯二甲双胍与氨基酸代谢哺乳动物雷帕霉素靶蛋白哺乳动物雷帕霉素靶蛋白 真核延伸因子真核延伸因子2激酶激酶肝脏肝脏蛋白质蛋白质Metformin糖异生胰高血糖素胰高血糖素磷酸烯醇丙酮酸羧激酶磷酸烯醇丙酮酸羧激酶 葡萄糖葡萄糖-6-磷酸酶磷酸酶 二甲双胍与糖异生肝脏肝脏血糖血糖AMPK对血糖的稳定作用n1-4 对所有AMPK激动剂（二甲双胍、噻唑烷二酮、AICAR）通用n5应视具体情况AMPK二甲双胍与PCOS激素IRINS垂体垂体敏感性GnRHLH肝脏肝脏IGFBP-1合成SHBG合成雄激素雄激素（雄烯二酮（雄烯二酮+睾酮）睾酮）IGF-1卵巢卵巢LH-RIGF-R肾上腺肾上腺P450C(CYP)肝脏肝脏INS清除率游离脂肪酸游离脂肪酸（FFA）二甲双胍与颗粒细胞增殖1.IGF1介导GCFSHFSH-R基因调节细胞细胞增殖增殖CNND2CNNECyclD2,CyclE2.FSH介导Tosca L,et al.Reproduction,2010Tosca L,et al.Biol Reprod,2006二甲双胍与颗粒细胞凋亡FasL，DNA碎片GC凋亡Onalan G,et al.Hum Reprod,2005二甲双胍与内膜IRINSPCOSINS-RIGF-R子宫内膜基底层子宫内膜基底层+上皮细胞上皮细胞IGFBP-1EREIGFs正反馈正反馈子宫内膜细胞凋亡Bcl-2/Bax无无P保护保护子宫内膜增生子宫内膜增生子宫内膜癌子宫内膜癌A,TAR内膜容受性内膜容受性标志物标志物子宫内膜子宫内膜容受性容受性次要？次要？主要？主要？Metformin