glp-1ra利拉鲁肽治疗2型糖尿病-课件.ppt

GLP-1RA利拉鲁肽治疗2型糖尿病 中国2型糖尿病患病率不断攀升全国糖尿病研究协作组调查研究组。中华内科杂志，1981;20(11):678-683;Pan XR,et al.Diabetes Care.1997;20(11):1664-1669;Gu D,et al.Diabetologia.2003;46(9):1190-1198;Yang W,et al.N Engl J Med.2010;362(12):1090-101;Ning G,et al.JAMA.2013;310(9):948-59.患病率(%)(年)1980 1994 2001 2008 20100.672.55.59.711.610 6 4 2 0 8 糖尿病视网膜病变糖尿病周围神经病变糖尿病肾病脑卒中心血管疾病成人糖尿病患者脑卒中住院率增高1.5倍糖尿病并发症危害多40岁以上糖尿病患者中28.5%患有视网膜病变，易导致失明每年新发肾功能不全的患者中44%由糖尿病引起，位居首位病因20岁以上非创伤性截肢的患者，60%由糖尿病引起成人患者全因死亡率增高1.5倍NIDDK,National Diabetes Statistics fact sheet.HHS,NIH,2014.糖尿病大血管并发症 糖尿病微血管并发症 成人糖尿病患者心血管疾病死亡率增高1.7倍既往有多种针对不同靶器官的治疗2型糖尿病药物葡萄糖吸收肝糖过度生成细胞功能失调胰岛素抵抗DeFronzo RA.Ann Intern Med.1999;131:281303.Buse JB et al.In:Williams Textbook of Endocrinology.10th ed.2003:14271483.胰腺葡萄糖肌肉和脂肪组织 肝脏二甲双胍噻唑烷二酮类 二甲双胍磺脲类格列奈类噻唑烷二酮类糖苷酶抑制剂胃肠道二甲双胍胰岛素胰岛素 胰岛素当前的治疗很难同时解决多方面问题糖尿病诊断2型糖尿病进展的附加因素碳水化合物代谢参数时间糖尿病前期 糖尿病葡萄糖需要药物治疗糖尿病并发症体重心血管风险低血糖细胞功能有更有效的解决办法吗？近年全球GLP-1RA 发展迅猛2010 1930 2005 2000 2014 2011 1987 2016定义促胰素GLP-1被发现发展为治疗2型糖尿病药物利拉鲁肽在美国上市艾塞那肽上市利拉鲁肽在中国上市艾塞那肽OW*上市阿必鲁肽和度拉糖肽上市利司那肽在欧盟上市*OW：once weekly，一周一次GLP-1(胰高糖素样肽-1)具有多种生理作用胰腺胃心脏大脑肝肠心脏保护作用心功能饱腹感学习能力和神经保护作用(动物实验)胃排空葡萄糖生成葡萄糖依赖性胰岛素分泌胰岛素合成葡萄糖依赖性胰高糖素分泌GLP-1Baggio&Drucker.Gastroenterol 2007;132;213157 L细胞分泌 GLP-1被 DPP-4 分解一天一次利拉鲁肽：与天然GLP-1同源性高达97%的类似物Knudsen et al.J Med Chem 2000;43:16649;Degn et al.Diabetes 2004;53:11879434 34被DPP-IV酶降解从皮下组织缓慢吸收不被DPP-IV酶降解，不从肾脏滤过血浆半衰期13小时，降糖作用24小时26利拉鲁肽进行了大型临床3期 LEAD 系列研究Marre et al.Diabet Med 2009;26:26878(LEAD-1);Nauck et al.Diabetes Care 2009;32:8490(LEAD-2);Garber et al.Lancet 2009;373:47381(LEAD-3);Zinman et al.Diabetes Care 2009;32:122430(LEAD-4);Russell-Jones et al.Diabetologia 2009;52:204655(LEAD-5);Buse et al.Lancet 2009;374:3947(LEAD-6);Montanya et al.Clin Ther 2009;31:2472-88RCT,随机对照试验临床3期试验6个RCTs至少26周（LEAD-3包含2年的延长期研究）40个国家5000名患者成人1880岁伴有T2DM利拉鲁肽高效“控”糖：低血糖发生率低低血糖事件/患者-年Gough et al.Diabetes.2010;59(Suppl.1):A208(764-P)利拉鲁肽1.8mg利拉鲁肽1.2mg格列美脲治疗26周HbA1c水平(末次观察值结转法)n=3967LEAD1-6荟萃分析：不同HbA1c水平时的低血糖事件发生非常少Zinman et al.Diabetes 2010;59(Suppl.1):A495(1894-P)与基线相比BMI降低 与基线相比腰围降低 BMI降低值(kg/m2)腰围降低值(cm)安慰剂利拉鲁肽1.2mg利拉鲁肽1.8mg安慰剂利拉鲁肽1.2mg利拉鲁肽1.8mg BMI 和腰围是预测心血管疾病非常重要的独立指标 基线BMI 和腰围数值较大患者使用利拉鲁肽治疗后可得到最大程度降低利拉鲁肽可以有效减少BMI和腰围长期临床实际应用研究显示：利拉鲁肽高效“控”糖同时降低体重、缩减腰围Ponzani P.Minerva Endocrinol.2013;38(1):103-12.7.2%1.0%1.0%P0.01 P0.0185.4kg-4.9kgP0.01104.3cm4cm 4cmP0.01 P0.01以周计算发生恶心的患者比例 安全性人群利拉鲁肽最常见的不良反应：一过性恶心Garber et al.Lancet 2008;373:47381利拉鲁肽 利拉鲁肽 格列美脲利拉鲁肽使用简单方便 规格3ml：18mg/支（预填充注射笔）每日应用一次，治疗剂量固定 可在任意时间注射，与进餐无关 经皮下注射给药，注射部位可选择腹部、大腿或者上臂注射针头仅有2根头发丝粗细几乎无疼痛感适应症及特殊人群适应症：本品适用于成人2 型糖尿病患者控制血糖；适用于单用二甲双胍或磺脲类药物至最大可耐受剂量治疗后血糖仍控制不佳的患者，与二甲双胍特殊人群：本品不得在妊娠期间使用；本品不得在哺乳期间使用；不推荐本品用于18 岁以下儿童及青少年；18-80 年龄不会对利拉鲁肽的药代动力学产生于临床相关的影响。因此不需要根据年龄进行剂量调整。在年龄75岁患者中的治疗经验有限。说明书中显示：特殊人群肾功能损害：轻度肾功能损害的患者不需要进行剂量调整。在中度肾功能患者中的治疗经验有限。目前不推荐本品用于包括终末期肾病患者在内的重度肾功能损害患者（见药代动力学）。肝功能损害：在肝功能损害患者中的治疗经验有限，因此不推荐本品用于轻，中，重度肝功能损害患者（见药代动力学）。利拉鲁肽在肝肾功能不全患者中的应用尽管药代动力学研究显示肝肾功能损害不影响诺和力的血药浓度，但由于缺乏大规模人群的临床经验，目前仍有上述限制。未来有拓宽上述适应症的潜力。本品不得用于T1DM患者或用于治疗糖尿病酮症酸中毒。本品并非胰岛素替代物。本品不得用于有甲状腺髓样癌（MTC）既往史或家族史患者或2型多发性内分泌肿瘤综合症患者（MEN2）在炎症性肠病和糖尿病性胃痉挛患者中的治疗经验有限，因此不推荐本品用于这些患者。已经发现使用其他GLP-1类似物与发生胰腺炎风险相关。已有少数急性胰腺炎的报道。应当告知患者急性胰腺炎的特征性症状：持续，严重的腹痛。如果怀疑发生了胰腺炎，应该停用本品和其他潜在的可疑药物。注意事项