cml的tki治疗机制及副作用-课件.ppt
CML 的TKI 治疗机制及副作用CML 研究和治疗的里程碑1845 1960 1973 1983 1986 1996 1999 200120032005 2007 20091.Silver RT,et al.Blood 1999;94:1517362.Baccarani M,et al.Blood 2006;108:1809203.Baccarani M,et al.J Clin Oncol 2009;27:604151ASH=American Society of HematologyBMT=bone marrow transplant ELN=European LeukemiaNet;IFN=interferon2酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗CML3第一代TKI甲磺酸伊马替尼（Imatinib）一种选择性的酪氨酸激酶抑制剂，可抑制 Bcr-AblKITPDGFR-A/BC29H31N7OCH4SO3 分子量 589.7PDGFR=platelet-derived growth factor receptor;Ph=Philadelphia chromosome.Druker et al.Nat Med.1996;2:561.CML异常酪氨酸激酶BCR-ABL和酪氨酸底物 结合示意图右图显示络氨酸蛋白BCR-ABL 对底物上络氨酸进行磷酸化的作用机制：1.ATP 为BCR-ABL 的酶催化功能提供能量；2.BCR-ABL 与ATP 结合，将一个磷酸基团从ATP 转移到底物的络氨酸残基上；3.ATP 的一个磷酸基团被移除后变为ADP；4.转移磷酸基团的同时引发了细胞内的信号传递，而且不依赖于配体与细胞表面受体的结合。7Bcr-Abl 信号转导途径P P PADPPP P PATP信号通路Bcr-Abl底物效应器Savage and Antman.N Engl J Med.2002;346:683Scheijen and Griffin.Oncogene.2002;21:3314.ADP=adenosine diphosphate;ATP=adenosine triphosphate;P=phosphate.BCR-ABL蛋白结构示意图失活构象 活化构象10伊马替尼只能与失活构象BCR-ABL 结合 BCR-ABL 的构象在不断地进行着从失活到活性的变换，而伊马替尼只能结合失活构象的BCR-ABL。伊马替尼一旦与BCR-ABL 结合，BCR-ABL 就会保持失活构象不变，并可能出现下列情况：阻断A TP 与BCR-ABL 激酶的结合，BCR-ABL 一直保持失活状态 两者的结合能防止底物磷酸化 从而阻断信号转导通路，抑制CML 细胞的生长，促进其凋亡 伊马替尼还能诱导P 环的结构发生改变，而P 环能优化结合时的亲合力；P 环还能影响失活构象BCR-ABL 的稳定程度11伊马替尼CML治疗的革命imatinib1.Kantarjian H.et al.Cancer 2008;113(7):1933-52;2.Goldman J,et al.N Engl J Med 2001;344:10846;3.Hehlmann R,et al.Haematologica 2008;93:17651769;4.Hehlmann R,et al.Leuk Lymphoma 1996;22:1617;5.Baccarani M,et al.Haematologica 2008;93:1619;6.Pavolvsky C,et al.Am J Hematol 2009;84:28793;7.Kantarjian HM,et al.Blood 2003;101:97100CML survival over time at MDACC(N=1736)Evolution of first-line drug therapy for CP-CML2-7BusulfanHydroxyureaInterferon-2010200019901980197019501960Proportion AliveYears from referral1.00.80.60.40.20.02 4 6 8 10 12 14 16 Yearimatinib1990-19991980-19891980Total276841404215Dead2338531321285%13BMS Privileged and Confidential Information.For Internal Purposes Only伊马替尼注册适应症 15伊马替尼非血液学不良反应新诊断CML患者中20%出现不良反应(所有级别)(n=551)1Gleevec(imatinib mesylate)package insert.East Hanover,NJ:Novartis Pharmaceuticals Corp;March 2005.不良反应 级所有级别皮疹腹泻体液潴留骨骼肌肉疼痛呕吐肌肉抽筋疲乏恶心头痛关节痛 腹痛 鼻咽炎 出血 肌痛16二代TKI的选择18Mestan.Blood 2004;104（546a）:Abstract 1978Weisberg.Cancer Cell 2005;7（129）.尼洛替尼抑制的激酶靶点尼洛替尼（细胞增殖 IC50）Bcr-Abl（25 nM）PDGFR（57 nM）Kit（160 nM）伊马替尼（细胞增殖IC50）PDGFR（39 nM）Kit（120 nM）Bcr-Abl（649 nM）达沙替尼（细胞增殖IC50）Src（0.1nM）BCR-ABL（1.8nM）PDGFR（2.9nM）ELN：治疗建议Baccarani et al.JCO 2009疾病类型 建议慢性期 一线 所有患者 伊马替尼每日400 mg 二线 不能耐受伊马替尼 达沙替尼或尼洛替尼 伊马替尼不理想缓解 继续相同剂量的伊马替尼；或试验高剂量的伊马替尼、达沙替尼或尼洛替尼 伊马替尼失败 达沙替尼或尼洛替尼；进展至加速期/急变期的患者及T315I 突变的患者进行异基因HSCT 三线 达沙替尼或尼洛替尼不理想缓解继续达沙替尼或尼洛替尼；出现预警特征（即既往对伊马替尼血液学耐药、突变）的患者及EBMT 风险评分 2 的患者可选择异基因HSCT 达沙替尼或尼洛替尼失败 异基因HSCT加速期和急变期 一线 TKI 初治患者 先给予伊马替尼600 或800 mg，如果发生对伊马替尼的敏感性不佳的突变，移植前使用达沙替尼或尼洛替尼，然后进行异基因HSCT 二线 既往采用过伊马替尼治疗的患者异基因HSCT，移植前使用达沙替尼或尼洛替尼20
