口服固体制剂中试实验室建设项目可行性研究报告.doc

山西仟源医药集团股份有限公司口服固体制剂中试实验室建设项目可行性研究报告二 O 一七年四月目录 第一节 项目概况 . - 3 - 第二节 项目实施的背景 . - 4 - 一、药品审评审批制度改革 . - 4 - 二、研发项目需求 . - 4 -第三节 项目实施的必要性和可行性 . - 6 - 一、项目实施的必要性 . - 6 - 二、项目实施的可行性 . - 6 -第四节 项目建设方案 . - 8 - 一、项目建设任务和目标 . - 8 - 二、项目建设内容及投资预算 . - 8 - 第五节 项目风险与对策分析 . - 10 - 一、设备运作和配套设施风险 . - 10 - 二、人员风险 . - 10 - 三、管理风险 . - 10 - 第六节 项目效益分析 . - 11 - 一、经济效益 . - 11 - 二、社会效益 . - 11 - 第七节 项目结论 . - 12 - 2 -第一节项目概况为了实现公司可持续发展战略，增强公司技术创新的源动力，提高核心竞 争力，山西仟源医药集团股份有限公司（以下简称“公司”或“仟源医药”）拟 使用剩余募集资金和自有资金建设口服固体制剂的中试实验室，引进先进的口 服固体制剂工艺设备和分析仪器，为公司口服固体制剂新药的研发及仿制药一 致性评价提供口服固体制剂工艺放大、中试等研究场所，解决当前公司没有专 用中试场所影响口服固体制剂研发效率和质量的问题，达到整合公司研发资 源，提升公司研发实力，快速推进口服固体制剂仿制药一致性评价工作，优化 产品结构，增强盈利能力的目的。其项目概况如下：项目名称：口服固体制剂中试实验室建设项目 建设地点：杭州经济技术开发区杭州澳医保灵药业有限公司 5 号楼的四楼（中试实验室）。 项目建设资金及来源：口服固体制剂中试实验室装修和基础设施费用 230万元，各类中控和检测仪器 777 万元，口服固体制剂中试设备 630 万元，总计1,637 万元。其中自有资金 886.98 万元，拟使用“上海研发中心项目”剩余募 集资金 750.02 万元。- 3 -第二节项目实施的背景一、药品审评审批制度改革2015 年 8 月 18 日，国务院发布关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见 （国发201544 号），宣告中国药品审评审批制度的重大改革拉开序幕，其核心目 标是通过科学、严格的审评、核查、审批体系来提高我国药品质量，文件要求建立 以临床疗效为主导的药品审评制度，确定新药和仿制药的界定和分类，实行药品上 市许可持有人制度，实行优先审评，对化学药品口服固体制剂提出了开展仿制药质 量与疗效一致性评价的要求，提高已批准药品的质量水平。相关政策已快速在国内 推广实施，至 2016 年年底，短短 16 个月，国家食品药品监督管理总局相继发布了 两百个左右的政策文件，令行业目不暇接，对国内整个制药行业是场史无前例的地 震。这场涉及全国人民用药安全、席卷全行业的改革风暴，注定将带来制药行业的 大洗牌。“一切从原研制剂出发”的仿制药质量和疗效一致性评价是政府推进医药 企业供给侧结构性改革的重大举措， 按 2016 年 3 月国务院办公厅印发的关于开 展仿制药质量和疗效一致性评价的意见要求，国家基本药物目录（2012 年版）中2007 年 10 月 1 日前批准上市的化学药品仿制药口服固体制剂，应在 2018 年前完成 一致性评价，其中需开展临床有效性试验和存在特殊情形的品种，应在 2021 年底 前完成一致性评价，逾期未完成的，不予再注册。除化学药品口服固体制剂一致性 评价外，国家食品药品监督管理总局还正在酝酿注射剂质量和疗效一致性评价的办 法，将启动中药注射剂药品安全性、有效性的再评价工作，加快推进对现有药品文 号的工艺核对，对药品研发、生产领域的数据可靠性管理办法也将陆续完善出台。在这次行业洗牌中生存下来并求得未来发展机遇，确保主要药品品种通过仿制 药质量与疗效一致性评价、在研品种通过审评与核查获得生产许可，已经是近几年 制药企业的头等大事。国内制药企业面临最大的问题在于研究力量薄弱，提高企业 的研究能力是解决问题的当务之急，不仅要建设科研团队，还需要加大科研设备的 投入，满足不断提高的药品数据可靠性监管要求、药品研发技术要求。二、研发项目需求化学药品口服固体制剂是药品审批审评制度改革的重点对象，是仿制药一致性- 4 -评价的重点领域，也是公司研发中心当前及今后的主要研究方向。中试研究是药品 研发及仿制药质量与疗效一致性研究的一个关键环节，在当前多个化学药品口服固 体制剂项目存在中试需求的情况下，需尽快完成制剂中试车间的建设。公司需进行 仿制药质量与疗效一致性评价及在研的口服固体制剂研究项目如下：公司及子公司共有化学药品口服固体制剂批准文号 186 个。国家食品药品监督 管理总局的2018 年底前须完成仿制药一致性评价品种目录共 289 个，公司共60 个口服固体制剂在此清单内。公司研发中心已经开展了磷霉素氨丁三醇散等 10个口服固体制剂的一致性评价研究，4 个产品完成了小试研究，将要进行全面的中 试，以确定各药品的处方、生产工艺和关键工艺参数。另有富马酸卢帕他定片等 8个新药产品也在排队等待中试。 随着药品审评审批制度改革的快速推进，国内药品研发技术要求及现场核查要求大幅度提高，公司目前没有口服固体制剂中试实验室，同时公司研发中心及下属 各研发单位均无中试实验室且口服固体制剂研究设备先进性不足，硬件条件对数据 可靠性管理的支持程度离政策要求有较大距离，这些客观条件对公司科研工作的顺 利实施形成了严重制约。根据目前公司口服固体制剂研究项目进展（包括仿制药质 量与疗效一致性评价研究项目）及药品研究技术规范要求，经公司研发中心多次讨 论，拟在全资孙公司杭州澳医保灵药业有限公司（以下简称“澳医保灵”）内建设 口服固体制剂中试实验室，为公司口服固体制剂新药研发及仿制药一致性评价研究 提供中试研究场所。公司将把口服固体制剂中试实验室作为 2017 年重点建设项 目，集中力量尽快建成并开展相关项目的中试研究。- 5 -第三节项目实施的必要性和可行性一、项目实施的必要性公司自创立以来就非常重视研发的投入，研发与生产、销售一样是企业获得可 持续良性发展的关键环节，公司制定了适合长期发展的研发战略，从研发具有自主 知识产权的新产品、剂型技术创新及项目产业化几个方面实施研发战略。建设口服 固体制剂中试实验室是实施研发战略的重要举措，为公司未来的产品升级、技术领 先和相关竞争优势的确立奠定了坚实基础。（一）药品研发的技术需要 药品处方工艺的研发至少包括小试、中试和规模化生产三个阶段，在由小到大的放大过程中，中试研究起着至关重要的作用。关键工艺参数作为药品注册审评的 关键点，是研发的重点内容，小试设备上研究所得工艺参数不被认可，必须中试及 以上规模方能接受。通常，口服固体制剂确定关键工艺参数的中试研究批次要求不 少于 15 批，如果放在 GMP 车间进行，虽然注册上能接受，但是占用 GMP 车间大量 时间，各制造基地为确保生产任务的完成均难以接受。因此，必须有独立的制剂中 试实验条件，才能确保有充分的时间来落实相关研究。（二）数据可靠性管理需要 现有制剂工艺研究设备多为国产中低端设备，设计简单，不能监控关键工艺参数，如粉碎机的进料速度、压片机的压力参数等等；同时也不能提供数据可靠性管 理所需的可溯源性证据，使用这些设备将对未来通过药品研制现场核查将形成巨大 的风险。为满足数据可靠性的管理要求，现有制剂研究工艺设备需要升级换代。（三）增强企业研发竞争力以及综合能力的需要 当前国内药物研发公司基本上都没有配备制剂中试车间，而配备中试车间的大型制药企业又没有承接中试合作的意愿，尤其重要的是还存在技术保密的问题，且 不同厂家设备进行平行放大的工艺参数难以实现控制一致性，故实际制剂中试研究 难以对外委托。在药品研发要求提到前所未有高度的当下，必须企业自己解决制剂 中试研究资源的问题，这也是公司科研事业发展必须具备的资源。二、项目实施的可行性- 6 -（一）项目建设的区域优势 杭州是浙江省省会，该项目建设地点位于杭州经济技术开发区，生物医药产业已成为该区主导产业之一。近年来，杭州经济技术开发区积极探索发展路径，生物 医药产业优势凸显，先后被确定 “国家生物产业高技术产业基地”核心区，全省 “生物医药科技兴贸创新基地”，建有生物医药公共服务平台，依托国家生物医药 重大专项，按照专业、高端、特色的建设标准，投资数千万元建设国际化标准实验 平台，为生物医药企业提供检测、实验、查询、申报、代办等方面的公共服务。截 至 2015 年底，开发区实现 4 个公共技术服务平台建设，基因工程、药品合同生产 （CMO）、多肽平台、个体化新药平台均已建成投用，并辐射和服务于杭州生物医药 基地及周边地区的药物研发和检测企业。杭州经济技术开发区生物医药产业历经多 年的孕育和积累，已发挥出越来越强大的吸铁石效应。目前，全球十大医药巨头当 中，辉瑞、雅培、默沙东、拜耳、礼来等五大企业都在经开区拥有项目或投资。（二）有助于引进高端人才，提升技术研发实力 人才是第一资源，公司始终坚持人才是企业发展的核心要素。杭州市医药人才资源丰富，培养医药专业人才的本地高校有浙江大学、浙江工业大学、中国计量学 院等。杭州经济技术开发区辖区内也有 14 所高校，区内近年引进培养高层次人才822 人，包括两院院士 10 名、国家“千人”27 名、浙江省“千人”46 名、杭州市"521"人才 14 名，其中生物医药类领军人才占比近 50%。公司将充分依托当地人才 集中的优势，不断引进具有国际化视野的高端药品研发人才，充实研发团队，提高 研发实力。（三）加强产学研结合，加速科技成果转化 项目建设场所在澳医保灵厂区内，该公司被认定为浙江省省级研发中心、省级企业研究院，与众多国内高校和科研机构建有长期研发合作关系，且在口服固体制 剂研发、生产、质量管理方面积累了较好技术基础。制剂中试研究实验室建设在生 产基地中，有助于研发人才培养和产业化开发的高效实施，加快新药和工艺技术的 进程，推进科研成果的转化。- 7 -第四节项目建设方案一、项目建设任务和目标本项目将按照新药研发技术要求建成研究设备达到国内先进水平的口服固体制剂中试实验室，为公司口服固体制剂技术研究提供工艺放大和中试的研究场所，重点为公司仿制药质量与疗效一致性评价和在研究的口服固体制剂项目服务，以达到整合公司研发资源，提升公司研发实力，快速推进口服固体制剂仿制药一致性评价工作，优化产品结构，增强盈利能力的目的。二、项目建设内容及投资预算(一)项目建设地理位置 项目建设地点在澳医保灵预留的 5 号楼四楼，位于杭州经济技术开发区内，其地理位置优越，交通方便，基础设施良好。与公司研发中心张江高科的距离较近。(二)项目内容1、项目技术路线： 原辅料-粉碎-混合制粒（流化或湿法）-颗粒（微丸）-（包衣）-颗粒剂或胶囊或片剂2、主要装备的技术功能1）制剂微粉化装备，解决难溶性药物的溶出度；2）新型湿法制粒装备，提高工艺参数摸索效率；3）新型微丸研究装备，提升微丸质量与产能；4）新型流化床包衣装备，提升缓控释制剂研究质量；5）制剂产品及其制备工艺评价装备，完善制剂工艺合理性与可靠性。3、本项目为建设口服固体制剂项目中试实验室，建设内容包括：1）中试实验室内部装修：实验室面积 1600 ，具体包括口服固体制剂中试 车间（非洁净）及其配套的原辅料和成品仓库、中控室、稳定性实验室、办公室等2）口服固体制剂中试生产线建设：购置中试生产设备。3）检验分析技术平台建设：购置检测分析仪器，在三号楼的四楼。(三)资金来源及投资概算 预计口服固体制剂中试实验室装修和基础设施费用 230 万元，各类中控和检- 8 -测仪器 777 万元，制剂中试设备 630 万元，总计 1,637 万元。其中公司自有资金886.98 万元，使用剩余募集资金 750.02 万元。口服固体制剂中试实验室建设项目投资概算见下表：序号建设投资构成投资额(万元)占比（%）1室内装修和基础建设23014.02购置中控和检测仪器77747.53购置制剂中试设备63038.5合 计1637100(四)项目进度口服固体制剂中试实验室建设项目工程一期建设周期为 9 个月，实施进度详见下表：月份0 目 456789101112项目审批设备选型、招标、订 购，实验室装修设计场所装修施工设备安装- 9 -第五节项目风险与对策分析一、技术风险由于新药研发具有周期长、投入大、成功率低的特点，存在选购仪器设备不能 满足未来中试需求的技术风险，这需要采购设备时慎重选择。本项目引进技术先 进、通用性较好的口服固体制剂工艺设备，设备性能和配置根据药品中试研发需求 考虑，如粉碎机、湿法制粒机、整粒机、压片机、流化床、胶囊填充机、薄膜包衣 机等等，同时在设备选型时进行试机，以规避此类技术风险。如今后有产品对设备 存在特殊要求，再另行根据产品个性化要求添置。二、人员风险由于药品研发需要专业性强、技术创新能力突出的专业人才，所以本项目存在 短期内难以招聘到足够的合适人才，造成制剂研发人员不足的风险，以致不利于项 目建设的顺利进行。同时，高新技术企业存在技术人员流动性较大的特点，尤其 是，在研发的过程中往往掌握着重要的技术，如果离开将给项目的实施带来技术泄 密、影响开发进度等风险。针对此情况，公司将通过建立中高端研究人才站和采用 富有竞争力的薪酬福利与激励政策，吸引和引进中高端人才，使员工与公司共同成 长进步。同时，为了防止技术泄密并稳定技术团队，公司建立了严格的技术保密措 施，将与核心技术人员签署保密协议、竞业限制协议。三、管理风险中试试验室的建设在组织机构建设和公司内部管理规范上亦需要一定的时间协 同、融合，因此在项目实施中可能存在一定的管理风险。针对上述问题，公司将依 托多年发展中积累的管理经验，组织高效的项目管理团队来实施管理。同时，公司 拥有一批优秀的、经验丰富的管理人才，积累了成熟的运营管理经验，能够充分保 障项目建设和营运管理快速形成规范的管理体系，使项目的管理风险降到最低。- 10 -第六节项目效益分析一、经济效益本项目是公司的战略项目，建设口服固体制剂中试实验室，为公司口服固体制 剂新药研发及仿制药质量与疗效一致性评价提供中试的研究场所，对于确保公司主 要化学药品固体口服制剂品种通过仿制药质量与疗效一致性评价非常重要，关系公 司内制药企业的生存和发展大计。口服固体制剂中试实验室的经济效益将从以下几 个方面得以体现。（一）仿制药质量与疗效一致性评价 公司口服固体制剂中试实验室建成后将优先安排主要仿制药品种的仿制药质量与疗效一致性评价研究中试工作。公司及子公司共有口服固体制剂批准文号 186个。根据国家食品药品监督管理总局的2018 年底前须完成仿制药一致性评价品种 目录，公司共有 60 个口服固体制剂品种在目录中。中试实验室建成后将对磷霉素 氨丁三醇散等 4 个完成小试研究的产品，进行全面的中试，以确定各药品的处方、 工艺和关键工艺参数，保障这些产品顺利通过一致性评价，加快一致性评价的进 度，以争取在同类品种中通过一致性评价的领先优势。（二）新药研发 公司有富马酸卢帕他定片等 8 个新药产品在排队等待中试。新药研发项目虽存在研究周期长、回报慢的特点，但新药也存在着产品生命周期长、利润率高的优 势。口服固体制剂中试实验室建成后，可以显著加快研发进度，一旦研发的产品获 得批准上市，一般情况下 3-4 年内即可收回投资，尤其是拥有自主知识产权的新 药，一旦上市就会形成技术垄断，独家生产经营，自主定价，利润率高，且产品生 命周期长，回报率高。同时满足数据可靠性管理的要求。二、社会效益口服固体制剂中试实验室项目建成后将有利优化公司研发中心的资源配置。同 时公司将增加研发人员数量，为社会提供了更多的就业机会，并为公司和国家培养 一批新药研发的专业技术人才和药物生产及质量管理的技术人才。- 11 -第七节项目结论综合以上分析，项目在资金、市场、技术、人才等方面已经具备了实施条件。 在现今药品研究规范与要求与国际急遽接轨的当下，公司希望通过不断改善研发人 才结构、研究设备和科研管理机制，进一步打造可靠扎实的研究力量，为公司工艺 技术、质量管理、新产品开发、对外合作项目等提供有效的支撑基础。本项目的实 施是目前公司一致性评价品种和在研品种最为迫切的研发需求，有利于公司争取尽 快通过仿制药质量与疗效一致性评价的市场优势地位，加速新产品研发和进一步优 化产品结构，增强公司的盈利能力，符合公司的长远发展战略；能够切实有效提高 募集资金的使用效率，提高公司的资产回报率和股东价值，进一步加强公司的品牌 影响力和核心竞争力。因此，本项目具备可行性。- 12 -