妊娠期用药问题精品版课件.ppt

妊娠期用药问题 段涛上海市第一妇婴保健院妊娠期用药问题受到重视的原因1.化学合成药物的不断增加，有的药物在妊娠期的使用已发现有致畸形作用。2.妊娠期用药的情况普遍存在，知情/不知情/主动/被动。3.烟、酒、药瘾、放射对子代健康影响的认识逐渐深化。4.妊娠期中药的应用也存在隐患。典型事例（）1.Thalidomide 反应停：镇静、催化剂50 年代末在西德、英国等地开始使用，孕妇为用药对象之一。2.澳大利亚首先有一组报导，肢体缩短合并或完全缺失：德国：1959 年报告 1 例 1960 年报告 30 例 1961 年报告 154 例典型事例（）Diethylstilbestrol DES 己烯雌酚、乙底酚 50 年代初在早期妊娠时曾以大量DES 治疗流产，量达1-300mg/日。1953 年已有研究证明其无效性，60 年代发现曾在早期妊娠时用DES 的孕妇与其子代的女性在以后发生阴道腺病及阴道透明细胞癌（6-27）。1971 年FDA 禁止使用人类畸形的原因（）n n 遗传 20n n 染色体异常 5n n 环境因素 10 放射放射 1 感染感染 2-3（风疹，巨型细胞病毒，弓形体等）（风疹，巨型细胞病毒，弓形体等）药物及化学物质药物及化学物质 4-5n n 多因素/不明 65（如先天性心脏畸形，神经管畸形，面裂等）（如先天性心脏畸形，神经管畸形，面裂等）妊娠期用药n n 妇女妊娠前6 个月内用药 15%n n 妊娠第2-3个月用药 20%妊娠期平均用药妊娠期平均用药3.83.8个处方个处方（HeinonenHeinonen等，等，19831983）n n 妊娠期曾用药者3-10 种 75%（Qairk 等，1986）药物对妊娠的影响表现为以下结果：1.1.受精后受精后11周着床，周着床，22周形成胚泡：周形成胚泡：这一阶段是这一阶段是“全全”或或“无无”的影响，即自然的影响，即自然流产流产或无影响。或无影响。2.2.受精后受精后3-83-8周是大多数器官分化，发育，形成的阶周是大多数器官分化，发育，形成的阶段，最容易受药物影响，发生段，最容易受药物影响，发生严重畸形严重畸形。3.3.受精受精88周周(孕孕1010周周)以后至以后至1414周周(孕孕1616周周)仍有一些结仍有一些结构和器官尚未完全形成，用药后也可能会造成某构和器官尚未完全形成，用药后也可能会造成某些些畸形畸形（腭和生殖器）。（腭和生殖器）。4.4.孕孕1616周以后药物对胎儿的影响主要是表现为周以后药物对胎儿的影响主要是表现为功能异功能异常常或出生后或出生后生存适应不良生存适应不良。药物对胎儿毒性的判断一、药物经胎盘至胚胎或胎儿的量 包括母亲用药量、胎盘、胎儿的药代动力学影响，包括母亲用药量、胎盘、胎儿的药代动力学影响，包括药物的分子量、通透性、分布、代谢及排出。包括药物的分子量、通透性、分布、代谢及排出。药物对胎儿毒性的判断二、药物暴露于胎儿的确切时间及长度 1.1.受精后受精后2-32-3周，孕卵着床前后，遵循周，孕卵着床前后，遵循“全全”或或“无无”定律。定律。“全全”严重影响，胚胎死亡，流产。严重影响，胚胎死亡，流产。“无无”无影响或极少量细胞受损，其它细胞分裂无影响或极少量细胞受损，其它细胞分裂代偿。代偿。2.2.受精后受精后3-83-8（停经后（停经后5-105-10周）主要根据时间及周）主要根据时间及各主要靶器官的影响，可以使特定器官发育停滞、各主要靶器官的影响，可以使特定器官发育停滞、异常此为异常此为“致畸形高度致敏期致畸形高度致敏期”。药物对胎儿毒性的判断 3.3.受精第受精第99周后对各器官的影响周后对各器官的影响 其它器官持续生长发育以及功能逐步完成其它器官持续生长发育以及功能逐步完成,但但神经系统、生殖系统以及牙齿，尤以神经系统的神经系统、生殖系统以及牙齿，尤以神经系统的发育为持续的，以第二次世界大战的原子弹辐射发育为持续的，以第二次世界大战的原子弹辐射损伤为例。损伤为例。药物对胎儿毒性的判断三、受药物暴露的时间三、受药物暴露的时间 暴露时间长，受累器官多，程度严重 暴露时间长，受累器官多，程度严重四、亲、胎儿、胎盘的生理状态四、亲、胎儿、胎盘的生理状态 如母亲发热或营养不良，可进一步诱导对药物损害 如母亲发热或营养不良，可进一步诱导对药物损害 的易感性 的易感性五、母亲胎儿的个体基本遗传结构的影响五、母亲胎儿的个体基本遗传结构的影响六、同时受其它化学药物的影响六、同时受其它化学药物的影响 同相作用相加或逆向作用减弱，机理尚不明确，同相作用相加或逆向作用减弱，机理尚不明确，难以预测。难以预测。致畸物质的定义 当胎儿暴露于某一种物质下可造成胎儿永久性身体残缺或功能损害，这种物质称为致畸物质。FDA妊娠期用药对胎儿危险度分类A 有人类为对照组证明对胎儿无危险。属此 类者仅少数药，例如多种维生素等。B 在动物实验中未显示对胎儿的危险，但 无孕妇的对照组；或动物实验证明对胎儿 中曾显示有不利影响，但在人类对照组中 无此作用。有几种常用的药物属于此种，例如：青霉素类。C 对动物和人类无恰当的研究，或者动物 实验对胎儿不利，但对人类又无可利用 的有价值数据。很多在妊娠期所用的药 物或处方属于此类。D 已有证据证明该药物对胎儿有危险，但 在妊娠期是否用此药应权衡其利弊。例如：卡马西平和本妥英X 已证明妊娠期用此药其危险性明显大于 任何有利之处。例如：治疗痤疮异维甲酸，它可使胎儿 发生中枢神经系统、面部及心血 管多种异常。对动物实验致畸的评估问题v v 所用的药量均远高于治疗量。v v 实验动物的数量往往有限。v v 不同动物对药物的反应不同。（例如反应停）v v 动物可发生致畸作用而人类则无。怀疑或已证实对人类有致畸作用的药用v v血管紧张素转换酶抑制剂类：血管紧张素转换酶抑制剂类：（Angiotensin-converting egzyme inhitorsAngiotensin-converting egzyme inhitors）v v酒精（酒精（AlcoholAlcohol）v v氨基喋呤（氨基喋呤（AminopterinAminopterin）v v雄激素类（雄激素类（AndrogensAndrogens）v v白消安（白消安（BusulfanBusulfan）治疗慢粒白血病治疗慢粒白血病v v卡马西平（卡马西平（CarbamazepineCarbamazepine）镇痛、治疗三叉神经痛镇痛、治疗三叉神经痛v v 香豆素(Coumarin)抗凝剂v v 环磷酰胺(Cyclophosphamide)v v 丹哪唑(Danazol)v v 乙底酚(Diethylstilbestrol)v v 异维甲酸(Isotretinoin)治疗严重皮肤痤疮怀疑或已证实对人类有致畸作用的药物v v 锂（Lithium）抗精神病 一度用于治疗风湿病 一度用于治疗风湿病v v 他巴唑（Methimazole）治疗甲亢v v 青霉胺（Penicillamine）v v 苯妥英（Phenyltoin）