(4.14)--第六章细菌的感染与免疫.ppt

第六章 细菌的感染与免疫infection and immunity of bacteria目录第一节 正常菌群与机会致病菌第二节 细菌的致病作用第三节 宿主的抗感染免疫第四节 感染的发生与发展第五节 医院感染重点难点熟悉了解掌握1.正常菌群的概念及生理学作用2.细菌的致病作用3.机会致病菌的致病条件4.医院感染的概念与类型 感染的发生与发展 抗细菌感染免疫的特点医学微生物学（第9版）正常菌群与机会致病菌Normal flora and opportunistic pathogens第一节正常菌群(normal flora)：正常寄居在宿主体内，对宿主无害而有利的细菌群，是宿主微生 物群的重要构成部分。（一）概念医学微生物学（第9版）一、正常菌群其特点如下：1.寄居在正常人的体表和与外界相通的腔道（如口腔、鼻咽腔、肠道、泌尿生殖道等）表面2.在长期历史进化过程中形成3.通常对宿主无害，有些还有利1.生物拮抗作用 生物拮抗（biological antagonism）是微生物群内部的平衡机制。受体、营养、空间竞争、代谢产物，抵抗致病菌。2.营养作用 对宿主摄入的营养物质进行初步代谢、物质转化和合成代谢，形成一些有利于 宿主吸收、利用的物质。大肠埃希菌合成维生素B、K。3.免疫作用 促进宿主免疫器官的发育，刺激免疫系统的成熟与免疫应答。4.抗衰老作用 正常菌群的构成与数量是变化的，与人体的发育、成熟和衰老有一定关联。5.抗肿瘤作用 有研究报道，寄居肠道的双歧杆菌和乳酸杆菌有抑制肿瘤的作用。（二）正常菌群的生理作用医学微生物学（第9版）微生态平衡：正常菌群和其他微生物群与其寄生的人体局部环境组成微生态系。微生态系始终处于动态变化之中，能不断进行自我调节，保持微生物之间、微生物群与宿主之间的动态平衡。微生态失调：指正常微生物群之间及正常微生物群与宿主之间的平衡，在外界环境影响下被破坏，由生理性组合转变为病理性组合。（三）微生态平衡与失调医学微生物学（第9版）1.致病菌：能导致宿主感染的细菌称为致病菌（pathogenic bacterium）或病原菌（pathogen）2.非致病菌：不能造成宿主感染的称为非致病菌（nonpathogenic bacterium）或 非病原菌（nonpathogen）3.条件致病菌：有些细菌在正常情况下不致病，但在宿主免疫防御能力下降或菌群失调等 特定条件下才引起疾病，这类细菌称为条件致病菌（conditioned pathogen）或 机会致病菌（opportunistic pathogen）。4.细菌感染（bacterial infection）：是指细菌侵入宿主体内生长繁殖并与机体相互作用，引起 的一系列病理变化的过程。（一）概念二、机会致病菌医学微生物学（第9版）1.正常菌群的寄居部位改变：正常菌群由原寄居部位向其他部位或本来是无菌的部位转移。2.宿主免疫功能下降：应用大剂量皮质激素、抗肿瘤药物或放射治疗以及后天免疫功能缺陷 （AIDS患者晚期）等，可造成病人免疫功能降低，从而使一些正常菌群在 原寄居部位能穿透黏膜等屏障，引起局部组织或全身性感染。3.菌群失调：指在应用抗生素治疗感染性疾病的过程中，宿主某部位寄居细菌的种群发生改变或 各种群的数量比例发生大幅度变化，从而导致疾病。（二）常见的致病条件二、机会致病菌医学微生物学（第9版）细菌的致病作用pathogenesis of bacteria第二节毒力毒力侵入数量侵入数量侵入门径：呼吸道、消化道、皮肤伤口侵入门径：呼吸道、消化道、皮肤伤口病病原原菌菌侵袭力毒素黏附素、荚膜、生物膜、侵袭素、侵袭性酶类等细菌外毒素和内毒素表示病原菌致病性的强弱程度表示病原菌致病性的强弱程度 半数致死量半数致死量（LDLD5050）半数感染量（半数感染量（IDID5050）病原菌的致病性由其毒力、侵入机体的数量和部位等决定病原菌的致病性由其毒力、侵入机体的数量和部位等决定医学微生物学（第9版）（一）侵袭力一、细菌的毒力侵袭力（invasiveness）是指致病菌突破宿主皮肤、黏膜等生理屏障，进入机体并在体内定植和繁殖扩散的能力。医学微生物学（第9版）医学微生物学（第9版）侵袭力荚膜、微荚膜等抗吞噬结构如M蛋白、Vi抗原、K抗原黏附素：是一类存在于细菌表面的与黏附有关的分子。菌毛、非菌毛黏附素（磷壁酸）侵袭性物质侵袭性酶类（抗吞噬-凝固酶、助扩散-透明质酸酶、链激酶、链道酶）菌体效应蛋白（G-III型分泌系统-接触依赖性-细胞表面或注入细胞内部）细菌生物膜菌生物被膜（bacterial biofilm，BF）是由细菌及其所分泌的胞外多聚物（胞外多糖、蛋白质、DNA等）附着在有生命或无生命材料表面而形成的膜状结构，是细菌的群体结构。形成细菌的生物膜：以微菌落为基本单位由不同种属的细菌共同形成“社区”。对膜内细菌起保护作用。（一）侵袭力医学微生物学（第9版）1.外毒素（exotoxin）是细菌合成并分泌（或释放）的毒性蛋白质。外毒素主要有 革兰阳性菌产生，少数革兰阴性菌也可产生。（1）外毒素的主要特性 1）细菌外毒素的化学本质是蛋白质 2）抗原性强 3）毒性作用强 4）对组织器官有高度选择性（二）毒素一、细菌的毒力医学微生物学（第9版）医学微生物学（第9版）外毒素的特征：毒性蛋白质，大多为A-B型毒素。A亚单位（毒性部分）：具亚单位（毒性部分）：具有抗原性有抗原性 B亚单位（结合部分）：具亚单位（结合部分）：具有靶细胞的亲和性有靶细胞的亲和性（2）外毒素的种类与作用 据外毒素对宿主细胞的亲嗜性及作用靶点等，可将外毒素分为三大类：1）神经毒素（neurotoxin）：主要作用于神经组织，引起神经传导功能紊乱。包括破伤风痉挛毒素、肉毒毒素等。神经毒素种类不多，但毒性 作用强烈，致死率高。2）细胞毒素（cytotoxin）：能通过抑制蛋白质合成，破坏细胞膜等机制直接损伤 宿主细胞，引起相应组织器官炎症和坏死等。例如白喉毒素通过灭活蛋白 合成延长因子eEF-2上，使其失活，从而抑制蛋白质合成，损伤宿主细胞。3）肠毒素（enterotoxin）：是一类作用于肠上皮细胞、引起肠道功能紊乱的毒素。可引起肠道各种炎症、呕吐、水样腹泻、出血性腹泻等局部或全身症状。（二）毒素医学微生物学（第9版）（二）毒素2.内毒素（endotoxin）是革兰阴性菌细胞壁中的脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）组分，只有在细菌死亡裂解后才被释放出来。其分子结构由O特异性多糖、非特异核心多糖和脂质A三部分组成。（1）内毒素的主要特点 1）存在于革兰阴性菌细胞壁。2）化学性质是脂多糖。3）对理化因素稳定 4）毒性作用相对较弱且对组织无选择性 5）抗原性弱 6）不能用甲醛液脱毒而成为类毒素。医学微生物学（第9版）细菌内毒素（李凡 徐志凯 医学微生物学 第8版）（2）内毒素引起的主要病理生理反应 1）发热反应：极微量（15ng/kg）内毒素就能引起人体体温上升。2）白细胞反应：初期中性粒细胞下降，数小时后数量显著增加。3）内毒素血症与内毒素休克：毒素诱生 TNF-、IL-1等生物活性物质，使小 血管功能紊乱而造成微循环障碍，组织器官毛细血管灌注不足、缺氧、酸中毒等。（二）毒素医学微生物学（第9版）内毒素作用（3）内毒素的致病机制（二）毒素LPSLBP血流中 细胞表面LPSLBPCD14TLR4启动炎症通路医学微生物学（第9版）内毒素的致病机制医学微生物学（第9版）区别要点区别要点外毒素外毒素内毒素内毒素来源来源G+,少部少部G-G-存在部分存在部分从活菌分泌出，少数菌崩解从活菌分泌出，少数菌崩解后释放后释放细胞壁组分，菌裂解后释放细胞壁组分，菌裂解后释放化学成分化学成分蛋白质蛋白质脂多糖脂多糖稳定性稳定性608030min破坏破坏16024h才被破坏才被破坏毒性作用毒性作用强，对组织器官有选择性毒强，对组织器官有选择性毒害效应，引起特殊临床表现害效应，引起特殊临床表现较弱，各菌的毒性效应大致相较弱，各菌的毒性效应大致相同，引起发热、白细胞增多、同，引起发热、白细胞增多、微循环障碍、休克、微循环障碍、休克、DIC等等抗原性抗原性强，刺激机体产生抗毒素；强，刺激机体产生抗毒素；甲醛液处理脱毒形成类毒素甲醛液处理脱毒形成类毒素弱，甲醛处理不形成类毒素弱，甲醛处理不形成类毒素（三）体内诱生抗原（四）超抗原（五）免疫病理损伤有些细菌的基因在人工培养条件下并不表达，而只有在进入宿主体内后才被诱导表达。1989年，Janeway等在研究细菌毒素致病机理时，发现葡萄球菌肠毒素刺激淋巴细胞增殖的能力比植物血凝素更高，故提出超抗原（superantigen）的概念。医学微生物学（第9版）二、病原菌的侵入数量二、病原菌的侵入数量细菌致病的数量与细菌的毒力及宿主的免疫力有关。各种致病菌都有其特定的侵入部位，这与致病菌需要特定的生长繁殖的微环境有关。鼠疫鼠疫几个细菌即可致病几个细菌即可致病 伤寒伤寒几亿到十亿个几亿到十亿个 三、病原菌的侵入门户三、病原菌的侵入门户医学微生物学（第9版）宿主的抗感染免疫anti-infectious immunity of host第三节1.皮肤与黏膜屏障:健康完整的皮肤和黏膜有阻挡和排除病原微生物的作用，分泌杀菌物质等。2.血脑屏障：人的血脑屏障由软脑膜、脉络膜、脑毛细血管和星状胶质细胞等组成。3.胎盘屏障：由母体子宫内膜的基蜕膜和胎儿绒毛膜共同组成。（一）屏障结构一、固有免疫病原体入侵病原体入侵人体免疫防御人体免疫防御机体的天然免疫(innate immunity)是在长期种系发育和进化过程中，逐渐建立起来的一系列防御病原微生物等的免疫功能。参与人体天然免疫的主要有屏障结构、吞噬细胞以及正常体液和组织的免疫成分等。医学微生物学（第9版）1.吞噬细胞对病原菌的识别:模式识别，病原体相关分子模式-模式识别受体（PAMP-PRR）2.吞噬和杀菌过程：一般分为4个连续过程（二）吞噬细胞一、固有免疫病原菌突破皮肤或黏膜屏障侵入体内后，首先遭遇吞噬细胞的吞噬作用。趋化识别吞入杀灭与消化医学微生物学（第9版）3.吞噬作用的后果：完全吞噬、不完全吞噬、抗原提呈、组织损伤4.自噬：指细胞内的双层膜结构包裹部分胞质和细胞内需降解的细胞器、蛋白质或外来异物 形成自噬体，然后与溶酶体融合形成自噬溶酶体，利用溶酶体内的水解酶降解其包裹的内容物的过程。它为细胞的重建、再生和修复提供必需原料，以实现细胞稳态和细胞器的更新。（二）吞噬细胞一、固有免疫医学微生物学（第9版）3.吞噬作用的后果：完全吞噬、不完全吞噬、抗原提呈、组织损伤（二）吞噬细胞一、固有免疫医学微生物学（第9版）完全吞噬：病原体在吞噬溶酶体内被杀灭、消化、排除残渣的过程（510分钟死亡，3060分钟破坏）。不完全吞噬：只被吞噬，却不被杀死。对机体不利：病原体得以保护、不受抗体、药物的作用；病原体在吞噬细胞内增殖，导致吞噬细胞死亡；随吞噬细胞游走造成更广泛的扩散。组织损伤：吞噬过程中，溶酶体酶也能破坏邻近的正常组织，造成组织损伤和炎症反应。1.补体（complement）:存在于正常体液中的一组球蛋白，由巨噬细胞、肠上皮细胞等产生。补体系统活化后产生多种生物学活性分子，通过不同的机制发挥抗感染免疫作用。2.溶菌酶（lysozyme）：溶菌酶为一种碱性蛋白，主要来源于吞噬细胞，广泛分布于血清、唾液、泪液、乳汁和黏膜分泌液中。3.抗微生物肽（antimicrobial peptide）：是一类富含碱性氨基酸的小分子多肽，一般只有 十多个到四十多个氨基酸。（三）体液因素一、固有免疫机体正常组织和体液中存在多种抗菌免疫分子，常配合其他杀菌因素发挥作用。医学微生物学（第9版）（一）体液免疫二、适应性免疫体液免疫（humoral immunity）在抗微生物感染中极为重要，主要是对胞外菌及其毒素。医学微生物学（第9版）1.抑制致病菌黏附。2.调理吞噬作用：借助中性粒细胞和单核吞噬细胞上有抗体IgG的Fc受体和补体C3b受体。3.中和细菌毒素。4.抗体和补体的联合溶菌作用。5.抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（antibody-dependent cell mediated cytotoxicity）（一）体液免疫二、适应性免疫抗体是体液免疫的效应分子，其作用主要有：医学微生物学（第9版）（二）细胞免疫二、适应性免疫当病原体侵入机体后，经抗原提呈加工处理，形成抗原-MHC分子复合物，提呈给T淋巴细胞识别。T细胞受抗原刺激后，活化、增殖、分化为效应T细胞。医学微生物学（第9版）1.细胞毒性T细胞:CD8+CTL是细胞免疫反应的重要效应细胞，可特异性直接杀伤靶细胞。2.Th1细胞:CD4+效应Th1细胞能分泌IL-2、IFN-、TNF-等多种细胞因子，招募吞噬和多种 免疫活性细胞进入病原体侵入部位，围歼入侵病原体以及有微生物（细菌和病毒）寄生的感染细胞。（二）细胞免疫二、适应性免疫（三）黏膜免疫医学微生物学（第9版）（二）细胞免疫对胞内菌的作用：主要是通过Th1细胞和CTL细胞来完成的。三、抗胞内菌免疫绝大部分致病菌寄居在细胞外，有些既可在宿主细胞内寄居，也可在体外环境中生长（结核分枝杆菌、伤寒沙门菌等），有些则必须在活细胞内生长繁殖，如立克次体、衣原体等。胞内菌感染，因有宿主细胞的屏障作用，机体对胞内菌感染的免疫有其特殊性。（三）特异性抗体对胞内菌的作用：抗体对于阻断胞内菌的扩散是有积极作用的。（一）吞噬细胞对胞内菌的作用：产生ROI,RNI等活性中间体杀菌。医学微生物学（第9版）感染的发生与发展development and progression of infections第四节（一）感染源一、感染源与传播感染来源外源性感染：感染来源于宿主体外病人带菌者病畜和带菌动物内源性感染：机会感染 感染来源于自身体内或体表医学微生物学（第9版）（二）传播途径途 径 方 式 疾 病 举 例呼吸道感染气溶胶，飞沫方式吸入肺结核、白喉、百日咳消化道感染粪-口方式，食入伤寒、痢疾、食物中毒泌尿生殖道感染性接触，血液或粘膜损伤淋病、梅毒等创伤性感染皮肤、粘膜创伤、破损皮肤化脓感染，破伤风经血感染输血、注射、针刺细菌败血症媒介昆虫感染密切接触、叮咬鼠疫，沙门菌病多途径感染经消化、呼吸、创伤等结核及炭疸杆菌感染医学微生物学（第9版）感染传播的主要途径二、感染的类型病原体侵入其宿主，除了毒力的强弱、菌量的多少、侵入部位是否合适三个基本条件外，宿主的免疫状况至关重要，二者之间的力量对比决定着传染的结局。uu不感染不感染uu隐性感染隐性感染（inapparent infectioninapparent infection）uu显性感染显性感染(apparent infection)apparent infection)uu带菌状态带菌状态 (carrier state)carrier state)FF菌血症（菌血症（bacteremiabacteremia）FF毒血症（毒血症（toxemiatoxemia）FF败血症（败血症（septicemiasepticemia）FF内毒素血症（内毒素血症（endotoxemiaendotoxemia）FF脓毒血症（脓毒血症（pyemiapyemia）医学微生物学（第9版）医学微生物学（第9版）隐性感染隐性感染（inapparent infection）当机体抗感染免疫功能正常，或病原菌数量少、毒力弱，感染后机体损害当机体抗感染免疫功能正常，或病原菌数量少、毒力弱，感染后机体损害较轻，宿主不出现或出现不明显的临床症状。较轻，宿主不出现或出现不明显的临床症状。显性感染显性感染（apparent infection）当机体抗感染免疫力相对较弱，或病原菌数量多、毒力强，宿主机体受到当机体抗感染免疫力相对较弱，或病原菌数量多、毒力强，宿主机体受到不同程度的损害，出现明显临床症状和体征。不同程度的损害，出现明显临床症状和体征。医学微生物学（第9版）对于全身性感染,常有下列情况:毒血症（toxemia）病原菌在局部生长繁殖，但不侵入血循环，但其产生的外毒素入血，损害特定靶器官，引起特殊的毒性症状。如 破伤风。内毒素血症（endotoxemia）革兰阴性菌死亡崩解后释放大量内毒素入血而引起全身中毒症状。医学微生物学（第9版）菌血症（bacteremia）血中有菌。如 病原菌由原发部位一过性或间断性入血，到达其他部位继续繁殖。败血症（septicemia）病原菌侵入血流并在血中大量繁殖，产生大量毒性产物，引起全身中毒症状。脓毒血症（pyemia）化脓性细菌侵入血流，在其中大量繁殖，并通过血流扩散到其他组织或器官，产生新的化脓性病灶所引起的症状。医学微生物学（第9版）带菌状态：有时致病菌在显性或隐性感染后并未立即消失，在体内继续留存一段时间，与机体免疫力处于相对平衡状态，称带菌状态。该宿主称带菌者。比较项隐性感染带菌状态共同点无临床症状无临床症状不同点只有免疫学手段能够检测出来免疫学手段和病原学手段都可意义获得免疫力传染源（流行病学）成因机体免疫力病原菌的数量和毒力机体免疫力=病原菌的数量和毒力隐性感染与带菌状态的比较 医院感染nosocomial infection第五节1.交叉感染（cross infection）2.环境感染（environmental infection）3.医源性感染（iatrogenic infection）（一）内源性医院感染一、医院感染的分类医院感染（nosocomial infection）是指病人或医务人员在医院环境内发生的感染。（二）外源性医院感染内源性医院感染（endogenous nosocomial infection）亦称自身感染（self-infection），是指患者在医院内由于某种原因，自身体内寄居的微生物（包括正常菌群和潜伏的致病性微生物）大量繁殖而导致的感染。医学微生物学（第9版）（一）主要为机会致病菌二、医院感染的微生态特征医院是一个人口密集、人员流动性大且疾病种类众多的公共场所。因此医院是一个容易发生污染的特殊环境，很容易造成病原体在人群中播散而导致感染。（二）常具有耐药性（三）常发生种类的变迁例如常引起医院感染的铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌、鲍曼不动杆菌、金黄色葡萄球菌、白假丝酵母菌等都容易对多种抗生素耐药。感染的微生物种类常随着抗生素使用品种的不同而发生变迁。引起医院感染的病原体中，细菌约占90%以上，且以革兰阴性杆菌为主。医学微生物学（第9版）（一）消毒灭菌三、医院感染的预防和控制在一定意义上讲，控制医院感染危险因素是预防和控制医院感染最有效的措施。在医院的常规诊疗过程中，必须严格执行无菌操作技术，加强对中心供应室和临床科室的消毒，对污物和污水的处理要进行监管。（二）隔离预防（三）合理使用抗菌药物医院感染的隔离预防应以切断感染的传播途径作为制定措施的依据，同时考虑病原微生物和宿主因素的特点。合理使用抗菌药物是降低医院感染率的有效手段。医学微生物学（第9版）u人体表或与外界相通的腔道中寄居的微生物称为正常菌群，具有生物拮抗、营养、免疫及抗衰老作用。能使宿主致病的细菌称为致病菌。u致病菌的致病性与其本身的毒力、侵入数量和侵入部位有关。毒力与细菌的侵袭力、毒素、体内诱导抗原、超抗原、免疫致病力等有关。u机体的抗感染免疫包括天然免疫和适应性免疫。u根据致病菌致病能力和宿主免疫力的强弱对比不同，可出现隐性感染、显性感染和带菌状态三种感染类型。u医院感染是指病人或医院工作人员在医院内获得并产生临床症状的感染。本章小结医学微生物学（第9版）u机会致病菌的致病条件？复习思考医学微生物学（第9版）