他汀类的抗氧化作用.ppt

他汀类的抗氧化作用及相关机制 抗氧化物与活性氧化物质（Reactiveoxygenspecies，ROS）的平衡失调导致氧化应激（OxidativeStress），引起细胞损害。氧化应激是导致人体衰老、心脑血管病、肿瘤、痴呆、感染及退行性疾病等的主要原因。ROSROS主要包括：主要包括：超氧化物自由基超氧化物自由基(Superoxideanion(Superoxideanion，OO2 2-)过氧化离子过氧化离子(peroxideanion(peroxideanion，OO2 22 2-)单氧单氧singletoxygensingletoxygen（1 1OO2 2)氢氧化自由基氢氧化自由基(Hydroxylradical(Hydroxylradical，.OH)OH)过氧化氢过氧化氢(Hydrogenperoxide(Hydrogenperoxide，H202)H202)ROSROS清除剂：清除剂：过氧化物岐化酶（过氧化物岐化酶（SODSOD）谷胱甘肽（谷胱甘肽（GlutathineGlutathine）过氧化酶）过氧化酶过氧化氢酶过氧化氢酶（CatalaseCatalase）氧化应激与心血管疾病 氧化应激通过损害内皮功能、促进LDL氧化和炎症反应，引起AS 和血管功能异常，与心血管疾病的发生发展密切相关。氧化应激也可引起心肌收缩功能异常、心室重塑、致命心律失常及猝死。超氧化离子可迅速直接灭活NO，导致AS 前状态，如白细胞黏附于内皮细胞、血管舒张功能受损及血小板聚集。ROS 促进脂质过氧化，使LDL 发生氧化修饰，oxLDL 通过刺激单核细胞、损伤内皮细胞并促进白细胞和血小板聚集导致AS 并产生血管合并症。ROS 激活基质金属蛋白酶，破坏AS 斑块的稳定性。氧化应激和 NO 对血管功能的影响 血管紧张素II 血栓素 血小板相关生长因子（PDGF）TNF-a NADPH氧化酶（还原型辅酶 II）NO相关作用 活性超氧化物ROS(O2，OH，H2O2)内皮细胞 功能异常 血管收缩 血小板聚集 炎症 细胞间质 白细胞黏附 血管胶原、蛋白合成 抗氧化剂 维生素维生素E(tocopherols)E(tocopherols)维生素维生素C(ascorbicacid)C(ascorbicacid)维生素维生素A(retiniods)A(retiniods)类胡萝卜素类胡萝卜素(Carotenoids)(Carotenoids)辅酶辅酶Q10Q10 此外，锌、硒、类黄酮（此外，锌、硒、类黄酮（flavonoidsflavonoids）等其它化合）等其它化合物也可作为自由基清除剂物也可作为自由基清除剂 近年发现部分药物如降脂药、转换酶抑制剂、近年发现部分药物如降脂药、转换酶抑制剂、受受体阻滞剂体阻滞剂等具有抗氧化作用。等具有抗氧化作用。他汀类生物活性作用：降脂 影响ox-LDL 产生和分解 作用于细胞内信号通路 CH3N CH3HOOHCO2NaFFluvastatinSimvastatinCH3HO OOHH3COOH3C CH3PravastatinCH3HOHHOOOH3C HOHCO2NaChemicalStructureofAtorvastatinNNHCOCHCH3CH3FCH2CH2CHCH2CHCH2OH OHOO他汀抗氧化作用机制 降低胆固醇脂蛋白水平，因此减少了氧化物 防止oxLDL 生成 通过抑制吞噬细胞超氧化物的产生 通过防止p21Rac 蛋白烯化，抑制内皮细胞超氧离子形成。通过保持内源性抗氧化系统的活性，如SOD 防止LDL 氧化 他汀与脂蛋白表面磷脂结合，防止氧化应激时自由基对脂蛋白核的侵袭(fluvastatinandlovastatinbindtoLDLphospholipids)他汀代谢物强力的抗氧化作用(atorvastatinandfluvastatinmetabolites)由于部分他汀类的分子结构不具备抗氧化活性，不能清除自由基而是抑制自由基产生。氟伐他汀（Fluvastatin）具有抗氧化活性，优于Lovastatin，Pravastatin，Simvastatin。Fluvastatin 清除自由基，抑制微粒体脂质过氧化，减少LDL 对脂质过氧化的易感性。Lovastatin 含有活性碳原子，可结合自由基和金属离子。Simvastatin 主要通过降脂发挥作用，对脂蛋白颗粒具抗氧化作用，无自由基清除作用，机制不清。临床浓度的Fluvastatin 有直接的抗氧化效应，作用与-tocopherol 相似。Simvastatin 无直接抗氧化作用结论结论 Fluvastatin 有效减少PMA 依赖的ROS 生成，作用部分依赖对NADPH 氧化酶的直接抑制。Pravastatin 无类似作用。Fluvastatin 抑制ROS 的形成和降低氧耗的作用可被Mevalonate 逆转，提示其抑制ROS 的作用部分依赖于胆固醇合成的抑制作用。谢谢！AFP 金融理财师http:/