鸟氨酸产品开发设计与运用的展望.docx

鸟氨酸产品开发设计与运用的展望 L-鸟氨酸门冬氨酸（LOLA） L-鸟氨酸门冬氨酸（LOLA）是一种很好的治疗肝性脑病、肝炎以及爱护肝脏的药物。其于1991年被德国药典收载，并被美国FDA批准用于治疗肝性脑病。随后，国内也开发了商品化的LOLA（如瑞甘、雅博司）。LOLA的药理作用是：L-鸟氨酸是尿素循环的中间代谢物，是鸟氨酸氨基甲酰转移酶的活化剂，直接参加了尿素循环，能与体内氨、二氧化碳等有害代谢物结合，从而起到降低血氨浓度的作用，此外其还能激活肝脏解毒中的关键酶，最终起到爱护肝脏，激发肝脏活力的作用；同时门冬氨酸能够间接促进肝细胞内三羧酸循环，促进肝细胞内的能量合成，利于损伤肝细胞的修复，加快肝功能的恢复。因此，LOLA不仅具有很好的肝脏爱护作用，而且能用来有效的治疗肝性脑病。 ROSEC等给患有严峻肝病的小鼠每小时注射0.33g/kg的LOLA后发觉其血氨和脑组织中的氨的浓度都会降低，并且能够有效防止小鼠脑水肿。KIRCHEISG等发觉口服LOLA能有效降低不管是因氯化铵或蛋白质摄入或肝硬化导致的血氨上升。REESCJ等发觉LOLA能降低血液及脑组织中氨的浓度，改善肝性脑病病人的意识状况。李晖考察了50例因乙肝肝硬化、丙肝肝硬化或重症乙型肝炎消失的肝性脑病患者，赐予LOLA治疗10d后发觉，门冬氨酸和鸟氨酸治疗组显效率46.7%，有效率46.7%，无效率6.6%。但是，JALANR等对LOLA能稳定降低尿素循环障碍患者的血氨表示质疑。 认为在尿素循环障碍状况下，通过注射LOLA使血氨浓度降低，只是使氨与谷氨酸结合生成了谷氨酰胺，而谷氨酰胺在肾脏和肠道中能被谷氨酰胺酶催化重新分解生成氨，使血氨上升。并且JALANR对这一观点赐予了试验佐证：给8名肝硬化患者注射LOLA（40g/d），发觉血氨浓度先是降低，并伴有谷氨酰胺浓度的增加，但停顿注射LOLA后血氨浓度上升。另外，其给动物单独注射Asp，并未发觉血氨浓度降低，同时其还发觉注射LOLA能导致Asp累积，从72mol/L上升为354mol/L。因此对于因尿素循环障碍导致的高血氨或肝性脑病，不能盲目使用LOLA，可以考虑使用下面介绍的L-鸟氨酸苯乙酸。 L-鸟氨酸苯乙酸（OP） 联合使用L-鸟氨酸和苯乙酸（或苯丁酸，其是苯乙酸的前药，在体内会转化为苯乙酸，以下简称L-鸟氨酸和苯乙酸为OP）能有效治疗肝性脑病，特殊是对于鸟氨酸循环障碍的患者，这种方法能通过促进谷氨酰胺的合成和排泄来稳定的降低患者血氨浓度。为了弄清OP的作用原理，有必要先简要说明体内氨的代谢过程：氨的代谢是多器官参加的，是多个器官共同作用的结果。正常状况下氨的降解主要由肝脏负责，但氨产生过多或肝脏不能正常代谢氨时，人体代谢氨的应急通道开启，肾、脑以及肌肉代谢氨的力量被激发。在这些器官中谷氨酸和氨在谷氨酰胺合成酶（GS）作用下生成谷氨酰胺，但通过这一途径使血氨降低只是临时的，体内积存的谷氨酰胺还会在谷氨酰胺酶的作用下分解，使血氨上升。 给患者使用OP就能很好的避开这种现象，由于苯乙酸能与谷氨酰胺结合生成苯乙酰谷氨酰胺，而生成的苯乙酰谷氨酰胺能经尿排出体外，这样就能防止谷氨酰胺分解导致的血氨上升，从而起到稳定的降低血氨浓度的作用。其中L-鸟氨酸的作用是促进氨代谢为谷氨酰胺。YTREB覫LM等给患有严峻肝病的猪注射L-鸟氨酸（0.07g（/kgh）和苯丁酸（苯乙酸的前药，0.05g（/kgh）后，发觉与对比组相比拟，注射OP不仅能有效降低血氨浓度，从（589.6±56.7）mol/L降为（365±60.4）mol/L，而且能抑制颅内高压，从（18.3±1.3）mmHg降低为（10.3±1.1）mmHg。同时，尿中苯乙酰谷氨酰胺浓度与对比组的（0.5±0.04）mol/L相比拟能增加为（4.9±0.6）mol/L（p0.001）。另外，还有讨论说明，OP不仅能显著改善肝硬化大鼠的脑代谢以及脑水肿，还能改善患有肝性脑病的大鼠的运动电位紊乱。 含L-鸟氨酸的复方制剂 氨基酸复方制剂主要分为补充养分的平衡型、治疗疾病的适用型、小儿专用型。这里介绍的含L-鸟氨酸的复方氨基酸制剂主要用于治疗疾病。最新讨论说明，含L-鸟氨酸的20AA复方氨基酸（其商品名为“丰诺安”）有很好的保肝、护肝以及激发病态下肝脏活力的作用。顾新刚等给40例急危重病肝功能损害患者注射丰诺安后，发觉患者体内相关生理、生化指标都有显著变化，肝功能得到改善。 另外，“丰诺安”与大剂量VitB6联用能有效治疗多器官功能障碍（MODS）引起的大出血。在严峻创伤和感染以及MODS状况下，血液系统会受到影响，经常会引起凝血、止血功能特别。因凝血功能特别而导致大出血的状况下，医生往往束手无策，绝大局部患者很快死亡，岳茂兴等发觉采纳丰诺安联用大剂量VitB6新疗法后，对患者肝功能的恢复、凝血功能、HB的上升、免疫功能的提高有特别大的帮忙，大大降低了因上述缘由而导致的死亡率。其中L-鸟氨酸的作用是能够将机体在病态状况下产生的有害的二氧化碳及氨通过鸟氨酸代谢排出体外，从而使得肝内酶代谢逐步恢复，凝血物质又得以产生，起到止血的作用。“丰诺安”能够被胜利开发以及应用，主要是利用了L-鸟氨酸能够参加尿素循环，进而起到爱护肝脏、激发病态下肝脏的活力的作用。由于L-鸟氨酸有着众多其他的生理功能，信任不久的将来会有更多的含L-鸟氨酸的复方氨基酸制剂被开发以及应用。 L-鸟氨酸复合盐的开发 在医药领域，为改善某些药物的理化性质，使其更易被汲取利用，常将其制成盐的形式，即钠盐、钾盐或氯化物。但过高的盐浓度不利于静脉注射，特殊是对于体液过负荷，电解质失衡的患者。而将这些药物制备成氨基酸复合盐可以很大程度上解决这些问题，如阿司匹林是一种很好的非甾体抗炎药，但该药水溶性不好也不稳定，而使其与赖氨酸成盐后形成的赖氨酸-阿司匹林盐的水溶就很好，稳定性也得到了改善，适合做成注射液，注射时也不会引起钠、钾失衡。 因此，氨基酸复合盐可以作为药物新剂型的一个讨论方向，用来改善某些药物理化性质上的缺陷，并起到联合使用相互增加药效的作用。郑岚等对氨基酸复合盐的合成及应用作了较为具体的综述，但是很少有关于L-鸟氨酸复合盐的介绍，这里主要介绍国内外关于L-鸟氨酸复合盐开发的状况，详见附表。ANDERSONK等发觉给患者注射L-鸟氨酸苯乙酸复合盐与分别注射L-鸟氨酸和苯乙酸（或苯丁酸）相比就有许多优势：形成的盐水溶性很好，能显著改善注射苯乙酸（或苯丁酸）引起的痛苦感以及消退苯乙酸的异味；此外，这种盐还对尿素循环障碍患者有很好的效果，而单独使用L-鸟氨酸则不能到达这种效果。 王东凯报道的奥扎格雷鸟氨酸盐的水溶性及稳定性都较奥扎格雷钠盐好，而且该复合盐的pH值更接近生理pH值。总之L-鸟氨酸在医药领域中产品开发主要集中在上述三个方面；第一，用于治疗肝性脑病、肝炎以及爱护肝脏方面的药物开发，在这些方面除直接使用其单盐酸盐外，更多的是使用LOLA和OP；其次，它能被制成复方氨基酸制剂，如上文提到的“丰诺安”；另外，L-鸟氨酸复合盐也是L-鸟氨酸新产品开发的一个重要方向，由于其能改善某些药物理化性质上的缺陷，甚至起到相互增加药效的作用。 L-鸟氨酸在食品保健品领域中的新产品开发 L-鸟氨酸有着许多生物功能（如爱护肝脏、刺激生长激素的分泌、改善睡眠、缓解疲惫等），还能用作食品添加剂来改善食品风味。在欧洲、美国以及日本，L-鸟氨酸都是作为膳食药物来销售的。随着人们生活习惯的转变，食物构造也发生了变化，摄取的食物中肉类的比例在不断增加，过多的蛋白摄入，会引起体内NH3产生的增多，而过多的NH3对人体是有害的。日本人常有在酒后饮蚬汁的习惯，这是由于蚬中富含L-鸟氨酸。如今人们摄取的食物中L-鸟氨酸的量是远不够的，建议在食品或保健品中适量添加L-鸟氨酸，促进尿素循环，保证体内NH3的代谢平衡，同时爱护肝脏。下面主要从L-鸟氨酸用作养分剂及功能性食品和用作食品添加剂两方面来介绍L-鸟氨酸新产品开发状况。 1用作养分剂及功能性食品 首先，L-鸟氨酸能用作减肥产品，这主要是由于其能刺激垂体分泌生长激素，而生长激素能够促进根底代谢，即促进蛋白质的合成以及糖与脂肪的代谢。除L-鸟氨酸外还有其他一些特别的氨基酸也能不同程度的刺激生长激素分泌，其中应用最为广泛的是Lys、Arg，此外口服或注射Met、Phe和His也能不同程度的促进生长激素的分泌。但并不是全部的氨基酸都能刺激生长激素的分泌，如Asp、Glu和Cys对血液中生长激素没有影响，而Leu和Val却会降低血液中生长激素的浓度。 其中Arg主要是通过抑制内源性生长抑素的分泌来增高血液中生长激素浓度。BUCCIL等在其讨论报告中指出，给衰弱运发动分别口服40mg/kg、100mg/kg和170mg/kg的L-鸟氨酸，90min后测定血液中生长激素浓度，发觉服用量为170mg/kg的试验组生长激素浓度最高。另外，PARRTB等的讨论说明，口服乙酰基-L-肉碱（500mg）和L-鸟氨酸（25mg100mg）能促进下丘脑分泌生长激素。因此在结合运动的状况下摄食L-鸟氨酸可削减体内脂肪积累，增加肌肉，起到减肥的作用。 其次，服用适量的L-鸟氨酸能改善睡眠质量。OMORIK等给老鼠喂养肯定量的L-鸟氨酸，发觉给老鼠服用1.0g/kg和3.0g/kg的L-鸟氨酸均能增长其非快速眼动睡眠的时间，而且不会导致失眠反弹，但当L-鸟氨酸的服用量低于0.3g/kg时，效果不明显。其认为L-鸟氨酸能够改善睡眠可能与L-鸟氨酸在体内能转化为具有冷静和催眠作用的脯氨酸和谷氨酸有关。另外，KAMIYAT等报道口服以L-鸟氨酸为主要成分的药物后能有效改善患者难以入睡或醒后感觉身体酸软的病症。随着生活节奏的加快，生活压力的增加，越来越多的人存在睡眠质量问题，对于睡眠不好的人可以考虑增加L-鸟氨酸的摄入量，以改善睡眠。 然后，L-鸟氨酸能用来缓解生理疲惫。讨论说明，人们运动过后产生疲惫感的主要缘由有两点：首先三磷酸腺苷的大量消耗导致身体能量供给缺乏；其次运动导致的血氨浓度上升引起脑氨积存，而脑氨水平过高会刺激机体产生疲惫感觉。SUGINOT等赐予17名志愿者每天2组每组2h的脚踏车训练，试验组口服L-鸟氨酸盐酸盐（前7d2023mg/d，后1d6000mg/d），8d后分别测试试验组和对比组的一些生理生化指标，比拟试验组和对比组血清中甘油三酯、酮体、游离脂肪酸、血氨水平，发觉L-鸟氨酸能够促进脂质代谢和激活尿素循环，而脂质代谢的结果是为机体供应更多能量，尿素循环能够促进体内氨的去除。也就是说L-鸟氨酸能够缓解生理疲惫主要是由于其能够促进体内脂质的代谢产生更多的能量和促进尿素循环降低血氨。另外KOMATSUM等报道了一种能够显著缓解疲惫的复方制剂，该复方制剂的主要成分是L-鸟氨酸和谷胱甘肽。其中L-鸟氨酸的成效与SUGINO所说的全都，而谷胱甘肽能协同L-鸟氨酸共同缓解疲惫。 2用作食品添加剂 讨论说明，某些氨基酸有苦味，当有苦味的氨基酸用作食品、饮料和保健品等的成分时，需要通过添加増甜剂来掩盖苦味，但是増甜剂会导致食品、饮料的口味转变，特殊像凉爽饮料这类拥有清谈口味的食品和饮料的风味会受到更大的影响。而L-鸟氨酸可以削减氨基酸的苦味，因此L-鸟氨酸替代増甜剂用作食品添加剂的时候可以显著改善食品风味。另外，MURATAT等的讨论说明，假如用L-鸟氨酸柠檬酸盐替代其盐酸盐来改善食品和饮料的口味效果会更佳。 展望 从国内外关于L-鸟氨酸新产品开发觉状来看，目前人们对于L-鸟氨酸的深层次开发主要集中在其衍生物（复合盐）、复方制剂、食品添加剂、含L-鸟氨酸的功能性食品及保健品上。而从国内外关于氨基酸深层次加工及新产品开发的趋势来看，这还远没有到达对其进展充分开发的目的，今后L-鸟氨酸新产品开发可以从以下几点着手：含L-鸟氨酸的短肽；多聚氨基酸；L-鸟氨酸的其他衍生物（如微量元素螯合物、酰基化氨基酸、其他复合盐等）。信任随着人们对L-鸟氨酸的熟悉的加深，其生理成效还会进一步被挖掘，与之有关的产品的开发也会越来越多。 ：万红贵熊洋张建朱超单位：南京工业大学生物与制药工程学院