抗真菌药物总结-PPT.ppt

抗真菌药物总结病原性真菌（地方性真菌）l 组织胞浆菌、皮炎芽生菌、球孢子菌、副球孢子菌（巴西芽生菌）、孢子丝菌、足癣菌。l 地域分布：组织胞浆菌病美国中部及非洲，副球孢子菌病限于拉丁美州。l 致病性强，此类真菌在正常人体内部不存在，一旦侵入机体，即可致病，我国少见。条件致病性真菌l 是人体正常菌群，当机体抵抗力下降时才致病。l 曲霉、念珠菌、隐球菌、毛霉（接合菌）等。l 无明显地域分布。真菌的分类按致病性真菌分类临床习惯真 菌霉菌 双相真菌 皮肤癣菌 酵母菌念珠菌隐球菌毛孢子菌组织胞浆菌芽生菌孢子丝菌球孢子菌曲霉镰刀菌结合菌发癣菌小孢子菌表皮癣菌白念珠菌热带念珠菌平滑念珠菌近平滑念珠菌克柔念珠菌黄曲霉烟曲霉黑曲霉构巢曲霉土曲霉真菌病的分类如花斑癣、甲真菌病、口腔念珠菌感染念珠菌病（系统性）、曲霉、隐球菌病、毛霉病等真菌病浅部深部皮肤、粘膜指甲、毛发：皮下组织：孢子丝菌病、着色真菌病、足菌肿等原发性：组织胞浆菌病、球孢子菌病、芽生菌病、副球孢子菌病等继发性：Brooks et al.Melick&Adelbergs Medical Microbiology,1998深部真菌感染发病率上升的原因o 广谱抗生素的广泛应用，导致体内微生态 失衡，内源性真菌繁殖而致病。o 免疫病和器官移植患者后大剂量激素/免疫抑制剂的应用，使真菌的机会性感染也随之增加。o 肿瘤化疗导致中性粒细胞减少甚至缺乏是真菌感染的高危因素。o 导管插管o 介入治疗o HIV/AIDS的流行，机会性真菌感染增加。AIDS患者约8590%有念珠菌感染。o 近年来新的检测诊断真菌感染的设备和技术，使真菌的检出率也有所增加迷雾之一：临床真菌感染概念多样o 以往的“深部真菌感染”或“系统性真菌感染”，现在统称为“侵袭性真菌感染”（IFI)o 真菌的菌名也在统一，对于霉菌，在具体论及种数的名称时，不再用菌字，即不再称“曲霉菌”，“毛霉菌”，而直接称做“曲霉”，“毛霉”。大家有疑问的，可以询问和交流可以互相讨论下，但要小声点迷雾之二：真菌感染的发病情况o 宿主 高危人群（白血病，艾滋病，骨髓干细胞移植等），发病率渐增免疫正常人群：IFI绝非少见，不可放松警惕！o IFI感染病原菌 念珠菌属：实体肿瘤，内科危重患者，ICU患者（念？曲？）曲霉属：骨髓移植，白血病化疗（明确）隐球菌属 接合菌（毛霉、根霉、根毛霉）肺孢子菌等Only for internal use临床特征 临床特征微生物学 微生物学检查 检查确诊（Proven）困难！宿主因素 宿主因素组织病理学 组织病理学重症患者侵袭性真菌感染诊断和治疗指南（2007）迷雾之三：真菌感染的诊断临床表现不典型：临床表现不典型：常为基础疾病的症状常为基础疾病的症状或药物治疗所掩盖或药物治疗所掩盖不易获取合格不易获取合格标本，危重患标本，危重患者难以承受可者难以承受可以确诊的侵入以确诊的侵入性检查性检查实验室检查实验室检查手段有限，手段有限，难以确定病难以确定病原原级别 宿主因素临床特征 微生物学 组织病理学确诊临床诊断拟诊/+高危因素高危因素症状症状影像学影像学对IFI的诊断：综合分析，分层诊断侵袭性真菌感染高危患者p 中性粒细胞缺乏症p 免疫抑制（干细胞移植、脏器器官移植）p 艾滋病和其他免疫缺陷p 长期大量广谱抗生素和/或皮质激素的应用p 长期留置插管p 糖尿病p 恶性肿瘤p 静脉药瘾者p 严重疾病（严重烧伤、创伤、G-杆菌脓毒症）微生物学检查p 血液、胸腹水等无菌体液隐球菌抗原阳性；p 血液、胸腹水等无菌体液直接镜检或细胞学检查发现除隐球菌外的其它真菌（镜检发现隐球菌可确诊）；p 未留置尿管情况下，连续2份尿样培养呈酵母菌阳性或尿检见念珠菌管型；p 直接导尿术获得的尿样培养呈酵母菌阳性（念珠菌尿105/ml）；p 更换尿管前后两次获得的两份尿样培养呈酵母菌阳性（念珠菌尿105/ml）；气道分泌物（包括经口、气管插管、BAL、PSB等手段获取的标本）直接镜检/细胞学检查发现菌丝/孢子或真菌培养阳性；p 经胸、腹、盆腔引流管/腹膜透析管等留取的引流液直接镜检/细胞学检查发现菌丝/孢子或真菌培养阳性；p 经脑室引流管留取的标本直接镜检/细胞学检查发现菌丝/孢子或培养阳性。p 血液标本半乳甘露聚糖抗原（GM）检测连续两次阳性。p 1，3-D葡聚糖（G试验）检测连续两次阳性。组织病理学活检组织可直接用荧光显微镜快速而特异地查出真菌并进行分类:p 念珠菌为发芽的酵母和假菌丝p 隐球菌呈厚荚膜圆形酵母菌p 曲霉菌及很多其他真菌呈不相连的菌丝p 接合菌的菌丝相连IFI诊断程序总结o 原发性IFI多见于社区获得性感染，宿主可以没有真菌感染的危险因素，临床过程相对缓和，凶险程度较轻，临床处理尽量确诊治疗o 继发性IFI大多为医院获得性感染，宿主存在比较明确的真菌感染高危因素，临床过程急骤，需综合分析，及时行拟诊治疗或临床诊断治疗。迷雾之四：真菌感染的治疗预防用药 预防用药 经验性治疗 经验性治疗 抢先治疗 抢先治疗 目标性治疗 目标性治疗高危患者 高危患者 拟 拟 诊 诊 临床诊断 临床诊断 确 确 诊 诊感染 感染过程 过程临床预防和治疗侵袭真菌感染的实用策略 临床预防和治疗侵袭真菌感染的实用策略中华内科杂志。2007;46。IFI治疗的4个阶段-1高危但无明确证据及症状IFI治疗的4个阶段-2高危有症状但没有诊断依据高危并有一些证据IFI治疗的4个阶段-3IFI治疗的4个阶段-4有确凿的真菌学证据真菌感染特点：两高两低一快 o 高院内感染率:真菌是院内感染常见微生物:血液感染的第四位o 高死亡率:念珠菌感染病死率40%（55%-70%）o 低临床诊断率:约有高达85%的播散性念珠菌病患者无法获得及时和正确的诊断o 低实验室诊断率:约有高达50%的播散性念珠菌病患者血培养阴性，通常是在死 亡后解剖才被诊断出来o 真菌感染病情进展迅速，变化快如何把握抗真菌药物的应用？时机？种类？剂量？疗程？联合治疗？不良反应？抗真菌药物分类代表性药物中文名 外文名抗真菌抗生素多烯类 两性霉素B及衍生物Amphotericin B 及ABLC、ABCD、L-AmB合成真菌药唑类（吡咯类）咪唑类 第一代 咪康唑 Miconazole第二代 酮康唑 Ketoconazole三唑类第三代氟康唑伊曲康唑FluconazoleItraconazole新一代伏立康唑 普沙康唑拉夫康唑Voriconazoleposaconazoleravuconazole嘧啶类 胞嘧啶氟胞嘧啶 Flucytosine丙烯胺类特比萘芬 Terbinafine棘白菌素类卡泊芬净米卡芬净阿尼芬净CaspofunginMicafunginAnidulafungin各类抗真菌药作用机制及位点米卡芬净卡泊芬净阻断细胞1,3-D-葡聚糖的合成两性霉素B与细胞膜上的麦角醇结合，破坏细胞膜通透性 伏立康唑 伊曲康唑 酮康唑 氟康唑阻断细胞色素P450 的催化下生成14-去甲基羊毛醇阻断麦角醇的合成 5-FC阻止DNA和蛋白质的合成核酸合成DNA 合成羊毛甾醇麦角醇RNA 合成蛋白质合成细胞壁细胞膜念珠菌感染与治疗IFI中各种念珠菌感染所占的比例念珠菌中，白色念珠菌最多约占念珠菌中，白色念珠菌最多约占50%50%70%70%。其他。其他念珠菌（热带、光滑、近平滑念珠菌）所占份额在念珠菌（热带、光滑、近平滑念珠菌）所占份额在上升。上升。人体内白念的主要分布o 消化道50%o 阴道20%30%o 咽部14%o 皮肤2%念珠菌多侵犯呼吸道、消化道、泌尿道、眼及血流！病例o 患者，男，58岁，因脑出血住院接受手术。术后因肺部感染，医师先后给予多种抗菌药物治疗，并予以机械通气、经锁骨下留置静脉导管进行中心静脉高营养等支持治疗。28天后，患者体温升高达39.5，复查胸片肺部感染较之前好转，血培养、中心静脉导管尖端培养均为白念珠菌。药敏结果显示对氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、两性霉素B、氟胞嘧啶和卡泊芬净敏感。oo诊断：静脉导管相关性念珠菌菌血症。诊断：静脉导管相关性念珠菌菌血症。诊断依据之一：念珠菌感染最常见的危险因素o 使用广谱抗菌药物、o 使用中心静脉导管、外周静脉高营养、o ICU患者接受肾脏替代治疗、o 粒细胞缺乏、植人人造装置和接受免疫抑制剂治疗(包括糖皮质激素、化疗药物和免疫调节剂)。诊断依据之二：临 床 特 点l 临床表现：念珠菌血症：38 以上高热（发生率75%），广谱抗生素治疗无效 播散性念珠菌病：持续发热，肌肉疼痛，肾功能障碍和心衰等，CT扫描可见实质脏器的真菌性损害l 预后：一旦发生念珠菌血症，死亡率达6080诊断依据之三：微生物检查o 念珠菌培养产生酵母样菌落。显微镜下，念珠菌在玉米吐温琼脂培养基上除光滑念珠菌外大部分均可产生假菌丝及芽孢，白念珠菌还可产生厚膜孢子。在37 血清中培养23h，可长出芽管，是重要的实验室鉴别特征。本例患者血培养及静脉导管培养白念珠菌阳性本例患者血培养及静脉导管培养白念珠菌阳性抗念珠菌感染临床选药围绕5个方面因素o 中性粒细胞数量o 微生物学检查结果,尤其是血培养的结果o 病情严重程度o 近期有无唑类药物接触史o 诊断级别。此外潜在的药物间相互作用,肝、肾功能,可能的抗真菌药物不良反应等因素也应充分考虑Clinical Practice Guidelines for the ManagementClinical Practice Guidelines for the Managementof Candidiasis:2009 Update by the Infectiousof Candidiasis:2009 Update by the InfectiousDiseases Society of AmericaDiseases Society of America药物 氟康唑 棘白菌素类 两性霉素B卡泊芬净米卡芬净安尼杜拉芬 净因素 分类LD:12mg/kg；6 mg/kg,qdLD:70 mg50 mg/d 100mg/d LD:200mg，100mg/d中性粒细胞数量无粒缺粒缺 微生物学检查结果光念近平滑念病情严重程度 轻中度中重度 唑类药物接触史有 无诊断级别 预防治疗经验治疗治疗方案：鉴于患者为中年男性，非粒缺，不存在血流动力学不稳定情况，先前未使用吡咯类抗真菌药，根据指南宜选用氟康唑。o 方案：氟康唑800mg iv.gtt,q.d,用一天，而后改为400mg,iv.gtt,q.do 方案分析:该方案为非粒缺患者念珠菌菌血症治疗最常用的方案，近平滑念珠菌感染通常与静脉导管相关(A-)，氟康唑对包括近平滑念珠菌的念珠菌属具有良好的抗菌活性，但光滑念珠菌对其呈剂量依赖性敏感，克柔念珠菌对其耐药。总体评价不良反应少,价格相对便宜,口服生物利用度高。适应症对比（SFDA approved）氟康唑 伊曲康唑 伏立康唑1、全身性念珠菌病（也可用于受到易致念珠菌感染的因素作用的患者：预防作用）2、隐球菌病（用于脑膜以外的隐球菌病；隐球菌脑膜炎患者经两性霉素B 联合氟胞嘧啶治疗，病情好转后可选用本药作为维持治疗药物）3、粘膜念珠菌病4、接受化疗或放疗而容易发生真菌感染的白血病人及其他恶性肿瘤病人的预防治疗1、曲霉病2、念珠菌病3、隐球菌病，包括隐球菌性脑膜炎4、组织胞浆菌病5、对伴有发热的中性粒胞减少症患者疑为系统性真菌感染时的经验性治疗1、侵袭性曲霉病2、对氟康唑耐药的念珠菌引起的严重感染（包括克柔念）3、由足放线菌属和镰刀菌属引起的严重感染侵袭性念珠菌感染挽救侵袭性念珠菌感染挽救性治疗的有效药物性治疗的有效药物,包括包括先前有唑类药物治疗史先前有唑类药物治疗史和克柔念珠菌感染和克柔念珠菌感染吸收 分布 代谢 排泄氟康唑口服吸收迅速、完全抑胃酸分泌药同用不影响其吸收 蛋白结合率低（1112%）分布广泛CSF/穿透性6080%很少在体内代谢90%以上经肾脏以原形的形式排泄，特别适用于泌尿系统的真菌感染伊曲康唑口服吸收不完全，血峰浓度低与高脂肪饮食同服提高吸收抑胃酸分泌药同用减少其吸收蛋白结合率高，高度亲脂性、亲角质性及药物后效应。在背部、手掌、胡须等部位角质层中的药物浓度高，停药后可维持24wCSF/穿透性80%，脑脊液中的浓度与血浆相同大多经P450依赖酶系代谢代谢产物由肾脏排出，尿中原形药物不到5。泊沙康唑o 新型三唑类抗真菌药,抗真菌谱广,抗真菌活性与伏立康唑相似,主要优势是对多烯类化合物和其他三唑类耐药的难治性或侵袭性真菌感染如曲霉,镰刀菌属和接合菌,球孢子菌有效,对接合菌的活性较伏立康唑显著为强o FDA批准用于预防侵袭性真菌感染,但作为初始治疗还有待进一步确证。o 仅有口服制剂o 起效慢，线性代谢动力学和饱和吸收特性，服药至少1周才达到药物稳态o 血药浓度监测相当重要o 剂量：200mg tid poo 吡咯类抗真菌药可致肝毒性反应，多表现为一过性肝酶升高，偶可出现严重肝毒性反应，包括肝衰竭和死亡o 原则上在治疗过程中，如果血清ALT轻、中度增高，但无明显的肝功能不全的临床表现时，可在密切监测肝功能的基础上继续用药。o 当ALT升高达5倍以上，并出现肝功能不全的临床表现时，应考虑停药，并密切监测肝功能。该患者用氟康唑后药师需要注意什么？氟康唑的不良反应o 氟康唑对真菌细胞色素P450依赖酶的结合力远高于哺乳类动物，因此对人体无明显的肝毒性；为本类药物中不良反应最低者o 对皮质类固醇激素合成亦无明显的抑制作用；o 多数患者耐受性良好，有轻微肠胃道症状、皮疹、头痛、头昏、剥脱性皮炎等。o 禁忌症：肝功能异常、妊娠及哺乳妇女避免使用，16岁以下患者不建议使用。伊曲康唑不良反应o 不作用于哺乳动物的细胞色素P450依赖酶，安全范围较大。o 长期应用消化道不适，（12.5%)能耐受。o 伊曲康唑肾毒性明显低于两性霉素B脱氧胆酸盐。o 其引起肝损害多表现为胆汁淤积。对充血性心力衰竭或在伊曲康唑治疗中出现心衰或症状加重的患者，应慎重。伏立康唑不良反应o 伏立康唑的肝肾毒性明显减少，其肝毒性具有剂量依赖性。另外，应用伏立康唑可出现短暂视觉障碍和幻觉，一般停药后多可恢复本例患者需治疗多久？o 对无粒细胞缺乏者,对无明显合并症的念珠菌血症患者，疗程为血培养阴性且临床症状明显缓解后维持2周o 对粒细胞缺乏者,对无明显合并症的念珠菌血症患者，疗程为血培养阴性且临床症状明显缓解、粒细胞缺乏缓解后维持2周。o 方案一：卡泊芬净 70mg,iv.gtt,q.d，一天后改为：50mg,iv.gtt,q.do 方案二：米卡芬净 100mg iv.gtt,q.do 方案分析：上述两方案使用的治疗念珠菌菌血症感染新药棘白菌素类，对念珠菌和曲霉具有良好抗菌活性，但对近平滑念珠菌作用较差，对隐球菌作用较差，上述两方案一般用于重症，或血流动力学不稳定，或曾用过吡咯类抗真菌药的患者，临床治疗效果好，患者耐受性好，唯独价格昂贵。若患者使用氟康唑治疗后病情不见好转，并渐严重，血流若患者使用氟康唑治疗后病情不见好转，并渐严重，血流动力学不稳定，应用何药物治疗方案？动力学不稳定，应用何药物治疗方案？棘白菌素类o 棘白霉素类药物的相对分子质量比较大，口服生物利用度低，故均不能口服给药，很少透过血脑屏障o 为真菌细胞壁的葡聚糖合成酶抑制剂，哺乳类细胞无细胞壁，故对人体的毒性较低。o 对念珠菌属和曲霉菌属具有很高的抗菌活性，体外抗菌活性研究表明棘白霉素类对念珠菌属是杀菌剂，对于曲霉菌属是抑菌剂，对耐氮唑类药物的白色念珠菌,光滑念珠菌,克柔念珠菌和其他念珠菌具有良好的抗菌活性。o 对新型隐球菌,毛孢子菌属,镰孢属或结合菌无效。卡泊芬净o 卡泊芬净适用于确诊和对其他药物耐药的侵袭性念珠菌,曲霉菌感染或联合治疗；o 推荐剂量：70mg 静脉滴注 D1,继之50mg/d 静脉滴注。食道念珠菌病：50mg/d 念珠菌血症、念珠菌病：70或50mg/do 经验治疗（中性粒细胞减少伴发热一线用药）卡泊芬净o 口服不吸收，静脉用药，蛋白结合率97，在肝内代谢，尿中排出41，粪便中34o 与其他药物之间相互作用少，代谢与P450 无关，但环胞素可增加血浓度。o 老人无需调整剂量；肾功能不良者需调整给药剂量o 应缓慢静脉给药(约 1 h),不能用含葡萄糖制剂稀释米卡芬净o o 水溶性半合成脂肽抗真菌 水溶性半合成脂肽抗真菌o o 广谱、仅静脉用药 广谱、仅静脉用药应缓慢静脉给药(约 1h)。o 血浆蛋白结合率高,99.8%，半衰期 1315ho 肝脏代谢，10%左右原形药物经肠道排泄。尿排出量1%，肾功不良无须调整剂量。o 米卡芬净和阿尼芬净在美国尚未批准用于治疗侵袭性真菌感染。o o 食道念珠菌病 食道念珠菌病:150mg/d:150mg/do o 在骨髓干细胞移植患者念珠菌感染的预防 在骨髓干细胞移植患者念珠菌感染的预防：100-200mg/d 100-200mg/do 临床可单独或与其他全身性抗真菌药物合并用于对目前临床常用抗真菌药不能耐受或已产生耐药菌的病人的治疗阿尼芬净o FDA批准的阿尼芬净的适应证有:念珠菌血症和其他类型的念珠菌感染,食道念珠菌病。o 为静脉注射剂型。肾功不良无须调整剂量o 食道念珠菌病:初始冲击剂量为100mg,随后为50mg/d,疗程根据患者临床反应。大多数患者要14d,或症状消失后后再予7d。o 念珠菌血症和其他深部念珠菌感染:第1天初始冲击剂量为200mg,随后为100mg/d。疗程:在血培养阴转后,继续给药14d。棘白菌素类不良反应o 卡泊芬净通常耐受性好,其不良反应主要包括静脉炎/血栓性静脉炎、发热、寒战、头痛等o 米卡芬净耐受性好,不良反应主要包括高胆红素血症(发生率为3.3%)、恶心(2.4%)、腹泻(2.1%)、白细胞减少和嗜酸粒细胞增多。o 在50100mg/d治疗剂量范围内,阿尼芬净耐受性好。常见输液相关的不良事件包括血压过低以及恶心、呼吸困难、面潮红、头晕;未见过敏反应的报道;有转氨酶升高的报道。若本例中的患者发现用广谱抗生素后高热持续，但尚未做微生物学检查，是否可先经验用药？o 非粒细胞缺乏发热患者怀疑为播散性念珠菌病的经验治疗 目前很难界定对此类患者行经验性治疗的临床标准，经验性治疗应只针对存在侵袭性念珠菌病危险因素、伴无已知原因所致发热的重症患者，且应基于对危险因素的临床评价、侵袭性念珠菌病血清学标志物和（或）非无菌部位的培养结果。如并无念珠菌寄殖,则宜延缓抗真菌经验“治疗。避免过度应用导致毒性反应和耐药。o 此类患者经验治疗首选氟康唑和棘白菌素类，两性霉素B或其脂质体作为替代。粒细胞缺乏发热患者怀疑为播散性念珠菌病的经验治疗o 粒细胞缺乏患者经恰当抗菌药物治疗47 d后仍持续发热,原因不明者可予以经验性抗真菌治疗。o 一旦开始治疗,疗程应持续至粒细胞缺乏症缓解。o 对此类患者，除念珠菌感染外，还应考虑霉菌感染的可能，应选用可同时覆盖两者的药物，包括脂质体两性霉素B、伊曲康唑，卡泊芬净或伏立康唑。两性霉素B毒性较大，氟康唑抗菌谱窄，均不宜选用。o 两性霉素B 脂质体(中位剂量每日3 mg/kg)与两性霉素B(中位剂量每日0.6 mg/kg)相比,临床疗效大致相仿,但安全性更好,并可降低深部真菌感染的发生率,尤其是对于接受骨髓移植患者(A-)o 伊曲康唑(200 mg 静脉滴注2 次/d 2 d,而后1 次/d 12 d,继以每日口服液400 mg)与两性霉素B(每日0.7 mg/kg)相比,深部真菌感染的发生率和病死率大致相仿,但毒性更低，可作为不能耐受者的替代o 伏立康唑在预防高危患者深部真菌感染方面优于两性霉素B 脂质体(A-),但有争议。因此,伏立康唑主要限用于接受同种异体骨髓移植患者和白血病复发患者。o 治疗光滑念珠菌感染推荐首选使用棘白菌素类治疗。如果患者初期治疗使用了唑类药物,患者的病情有好转、血培养转为阴性,可以继续使用唑类治疗。o 指南强调根据培养菌种结果选择药物，可见对于血源性感染病原菌，鉴定到种的水平十分必要。但在调整药物时应以临床改善、真菌学清除为主要依据，体外药敏结果只作参考。如本例患者微生物学检查结果之前先采用氟康唑进行经验治疗，之后血培养结果为光滑念珠菌感染,治疗药物是否需要改变？若本例患者只具有真菌感染高危因素，而无临床症状，尚未发热，如何判断是否需要预防治疗？p 侵袭性念珠菌病好发于肝、胰腺和小肠移植患者，其中肝移植患者风险最高。尽管尚缺乏研究证据，专家认为对小肠移植患者也应行预防性治疗。对其他实体器官移植患者则不需进行预防性治疗。p 预防性用药可显著降低ICU患者侵袭性念珠菌病的发生率，但在提高患者生存率方面并未显示出优势。p 对接受化疗和干细胞移植的患者，在粒细胞缺乏期应予预防性抗真菌治疗，可选用氟康唑、泊沙康唑和棘白菌素类药物。p 故本例患者无需预防治疗念珠菌血症治疗续o 所有念珠菌血症患者均应接受眼科检查，一般在疾病控制后或粒细胞缺乏纠正后进行。目的在于及时发现并干预眼内炎，推测有无组织播散，判断是否须延长疗程。o 在血培养阳性24小时内开始抗真菌治疗可降低患者死亡率。o 治疗后应每日或隔日一次复查血培养，直至结果阴性。念珠菌血症治疗药物总结o 对念珠菌血症患者，无论有无粒细胞缺乏，新指南倾向于将棘白菌素类作为首选。绝大部分念珠菌体外对该类药物敏感，仅少数近平滑念珠菌对其耐药。1）无粒缺，临床情况稳定、近期未接受吡咯类治疗者,亦可选用氟康唑2）无论有无粒缺，临床情况不稳定、病情较重，病原真菌不明者推荐使用抗菌谱更广的两性霉素B或棘白菌素类3）新生儿播散性念珠菌病通常选用两性霉素B。氟康唑(每天612mg/kg)对少数新生儿有效。o 当鉴定出病原真菌时,即可预测抗真菌药的敏感度：1）光滑念珠菌感染：推荐棘白菌素类。两性霉素B同样有效，但价格较高并有潜在毒性。2）近平滑念珠菌感染，推荐初始治疗用氟康唑或两性霉素B。3）克柔念珠菌感染，可选用棘白菌素类、两性霉素B或伏立康唑。伏立康唑用于治疗氟康唑耐药的严重侵袭性念珠菌病。p 粒细胞缺乏发热患者怀疑为播散性念珠菌病的经验治疗中，两性霉素B脂质体为一线用药，伊曲康唑，伏立康唑，卡泊芬净备选。曲霉感染主要致病菌：烟曲霉（A.fumigatus）黄曲霉（A.flavus）黑曲霉（A.niger）土曲霉（A.terreus）构巢曲霉（A.nidulans）微生物和致病性曲霉病感染途径：门户感染：呼吸道、窦道、皮肤等；血行播散；周围感染灶直接扩散：全身各器官、组织曲霉菌最常侵犯肺脏侵袭性曲霉病的高危病人：长期中性粒细胞减少症和严重的GVHD患者、肺移植患者、部分肝移植者，HIV 阳性，糖尿病，恶性肿瘤，放疗化疗长期大剂量皮质激素者某种遗传性免疫缺陷病。尿毒症，营养不良，长期使用广谱抗生素临 床 特 征临床表现：特异性差，可有发热，胸痛，咳嗽，咳痰，咯血，鼻窦疼痛等。侵袭性肺曲霉病：1）胸膜性胸痛；2）咳血或痰血；肺部CT扫描常可见密度均匀的“曲霉球”，上方有特征性新月型透亮区Halo征。预后：骨髓移植患者的侵袭性肺曲霉病死亡率高达90。实验室检查o 肺曲霉病者痰液检出曲霉率不高，痰培养阳性率仅为10%20%，血培养曲霉的阳性率几乎为0，为提高真菌检查阳性率，一种革兰染色是不够的，应加做KOH涂片染色，直接镜检，或经乳酸棉酚蓝染色后镜检。o IPA确诊标准是组织病理性检查见曲霉丝和（或）同一部位曲霉培养阳性或侵袭性操作如纤维支气管镜等方法所取组织培养阳性。病例o 患者，男性，40岁，因“慢性粒细胞白血病行异基因造血干细胞移植术后3年，发热伴咳嗽3天”入院，3年前患者以乏力伴白细胞增高起病，后确诊为慢性髓细胞白血病慢性期，2005年4月行异基因造血干细胞移植术。移植5个月后出现四肢皮疹，口腔黏膜白斑和胆红素升高，考虑合并慢性移植物抗宿主病，门诊以甲泼尼龙，环孢素和骁悉治疗，症状好转后逐渐减量维持治疗。三天前无明显诱因出现发热，体温最高达39.5度，无畏寒，伴咳嗽，偶有黄痰，当地检查CT示双肺炎症。o 入院体检体温38.5度，呼吸急促，双肺可闻及细湿罗音，无哮鸣音，化验WBC18.23*109,N77.9%,胸部CT显示双肺斑片及结节影。o 初步诊断：肺部感染慢性髓细胞白血病异基因造血干细胞移植术后诊疗经过o 入院后予泰能联合替考拉宁抗感染，但患者体温仍然升高反复，3天后查胸部CT显示双肺片状高密度实变影，其内可见支气管充气相，周围可见毛玻璃样改变。o 考虑真菌感染，加用伊曲康唑0.2giv.gttq.d，患者体温无明显下降，并出现胸闷气急，血氧饱和度降低至90%左后，5天后复查胸部CT双肺感染加重，痰培养见烟曲霉，行CT引导下病灶穿刺，病理提示曲霉（+）。o 最后诊断：侵袭性肺曲霉病慢性髓细胞白血病异基因造血干细胞移植术后治疗和转归o 停伊曲康唑，改伏立康唑0.2giv.gttb.i.d三天后患者体温恢复正常，胸闷气急症状明显缓解，血氧饱和度升高至95%以上，停用泰能与替考拉宁，继续予伏立康唑单药抗真菌治疗，2周后复查胸部CT病灶较前明显减少，停用静脉滴注，改用伏立康唑片口服治疗，1个月后复查胸部CT病灶基本吸收。讨论o 曲霉为条件致病菌，机体免疫功能受抑制或损伤时易感染，最多见于长期中性粒细胞减少症及器官移植者o 本病例发生于移植后3年余，可能与长期服用糖皮质激素及服用免疫抑制剂抗排异反应有关。o 本例患者一开始抗真菌治疗是在拟诊的情况下（高危因素+临床表现）用伊曲康唑进行经验性治疗。o 指南：在高度怀疑侵袭性曲霉病的患者中,应在诊断评价的同时及早进行抗真菌治疗(A-I).实施方法：对曲霉病高危患者进行系统性连续监测 每周两次胸片或胸部CT，或真菌检查，或真菌抗原检测，如发现阳性结果，立即开始抗真菌治疗。本例患者抗真菌治疗时机是否合适？临床开始早期经验性治疗的适应证临床开始早期经验性治疗的适应证临床开始早期经验性治疗的适应证1 11 新 新新的 的的发 发发热 热热（体 体体温 温温正 正正常 常常或 或或已 已已下 下下降 降降）或 或或持 持持续 续续性 性性发 发发热 热热伴 伴伴白 白白细 细细胞 胞胞 2 22 除 除除外 外外尿 尿尿路 路路、肺 肺肺、实 实实质 质质脏 脏脏器 器器、脓 脓脓肿 肿肿、鼻 鼻鼻窦 窦窦、伤 伤伤口 口口等 等等细 细细菌 菌菌感染 感染感染3 33 更 更更换 换换抗 抗抗生 生生素 素素，疗 疗疗效 效效不 不不佳 佳佳。（抗 抗抗生 生生素 素素种 种种类 类类不 不不影 影影响 响响引 引引起 起起真 真真菌感染的种类）菌感染的种类）菌感染的种类）4 44高危患者痰液，尿液中发现真菌，菌丝 高危患者痰液，尿液中发现真菌，菌丝高危患者痰液，尿液中发现真菌，菌丝5 55高危病人同时在两个部位，两次以上找到真菌。高危病人同时在两个部位，两次以上找到真菌。高危病人同时在两个部位，两次以上找到真菌。考 考考虑 虑虑真 真真菌 菌菌感 感感染 染染，去 去去除 除除深 深深静 静静脉 脉脉导 导导管 管管，行 行行血 血血培 培培养 养养及 及及其 其其他 他他部 部部位培养，酌情给予抗真菌治疗。位培养，酌情给予抗真菌治疗。位培养，酌情给予抗真菌治疗。o 曾经侵袭性肺曲霉病的治疗一般以两性霉素B为首选药物，伊曲康唑也有效，2001年2月，卡泊芬净被美国FDA批准，作为侵袭性曲霉感染的二线治疗药。2002年5月，伏立康唑被FDA批准为曲霉感染的首选药物。o 迄今FDA仅批准伏立康唑和两性霉素B脂质体用于侵袭性曲霉病的初始治疗。伊曲康唑和卡泊芬净批准用于侵袭性曲霉病的补救治疗本例患者初始治疗用伊曲康唑是否合适？2008年IDSA指南感染类型 治疗a首选 备选b侵袭性肺曲霉病伏立康唑（第一天6mg/kgIV q12h,随后4mg/kg IV q12h；口服剂量为200mg q12h 一次）L-AMB 卡泊芬净米卡芬净泊沙康唑伊曲康唑呼吸系统曲霉病治疗指南初始治疗伏立康唑o 剂型：口服和注射o 剂量：成年人口服：首剂负荷：第1日400mg,bid,以后200mg,bid。成年人静脉：首剂负荷：第1日6mg/kg,q12h,以后34mg/kg,q12h。o 剂量与肾功能：静脉制剂中含有环糊精助溶剂,后者在肾功能不全患者体内蓄积,因此不推荐在肌酐清除率低于50mgmin-1的患者中应用;口服制剂则不需要在肾功能不全患者中调整剂量,但它是唯一轻至中度肝功能不全患者需要调整剂量的三唑类药物。o 两性霉素B脂质体通常为初始治疗的备选药物。用于首选治疗无效或不能耐受的患者o 本例患者伊曲康唑静脉给药5天，症状反而加重，换用伏立康唑治疗后有效，提示伏立康唑对伊曲康唑产生耐药的烟曲霉仍有较好疗效。伊曲康唑伏立康唑：补救治疗补救治疗的药物包括LFABs(A-II)、泊沙康唑(B-II)、伊曲康唑(B-II)、卡泊芬净(B-II)或米卡芬净(B-II).在伏立康唑初始治疗失败的侵袭性肺曲霉病患者中不推荐使用伊曲康唑作为补救治疗.已评价了米卡芬净作为侵袭性曲霉病补救治疗的疗 效，但这一适应症尚需进一步研究。泊沙康唑已得到欧盟批准可用于侵袭性曲霉病的补救治疗，但对其是否可作为曲霉病的首选治疗尚未进行评价。用于对首选药物耐药或难以耐受的侵袭性曲霉菌感染确诊患者。用于对首选药物耐药或难以耐受的侵袭性曲霉菌感染确诊患者。本例患者伊曲康唑治疗无效的情况下还有什么可选用药方案？o 对伊曲康唑耐药的烟曲霉除伏立康唑外也可选用卡泊芬净或两性霉素B，但是，还是首选伏立康唑：伏立康唑初始治疗患者的存活率和有效率明显优于两性霉素Bo 备选方案：若用两性霉素B,起始剂量为0.1mg/(kg*d)，以后逐日增加剂量至1mg/(kg*d)，疗程612周，如不良反应较重，也可选用两性霉素B脂质体。缺乏严格的前瞻性对照试验，不推荐常规进行初始联合治疗(B-II).对发病急，病情严重的曲霉感染，可以采用联合用药，伏立康唑联合两性霉素B是较好的选择。补救治疗中可以采用联合治疗注意：治疗成功的关键是逆转免疫缺陷状态(如减少皮质激素的剂量)或从粒缺中恢复.本例患者是否可以一开始就采用两种抗真本例患者是否可以一开始就采用两种抗真菌药联合治疗提高初始治疗成功率呢？菌药联合治疗提高初始治疗成功率呢？治疗曲霉病要考虑曲霉的种类.大部分土曲霉在体外体内均显示对两性霉素B耐药,所以推荐三唑类抗真菌药物而不是两性霉素B作为土曲霉感染的初始治疗临床诊断后用药的选择：曲霉种类对治疗的影响(A-II)推荐伏立康唑作为气管支气管曲霉病的初始治疗(B-II).关于卡泊芬净或其它棘白菌素类药物治疗这一类感染的经验目前几乎没有.肺移植受者早期伏立康唑治疗气管支气管曲霉病可预防吻合口破裂和移植肺损伤,也可缓解气管支气管的溃疡性损伤.病变位置对治疗选择的影响连续的临床评价(症状和体征)影像学评价(通常是定期肺CT检查).肺CT检查的频率应个体化,视肺部炎症浸润速度而定.在治疗的最初7-10天,尤其在粒缺恢复的情况下,肺部炎性渗出的范围有可能增大.连续的血清GM(半乳甘露聚糖)测定GM随时间不断升高提示预后不良,但恢复至正常水平并不能作为停止抗真菌治疗的唯一标准(B-III).IPA疗效监测 通常推荐侵袭性肺曲霉病的疗程最短为6-12周;免疫缺陷患者,应持续治疗直至病灶消散.病情稳定患者可替换口服伏立康唑已治疗成功的侵袭性曲霉病患者中,若预期将发生免疫抑制,重新应用抗真菌治疗能预防感染复发IPA治疗疗程(A-III)IPA预防治疗o一级预防n在并无患者感染证据，但其流行病学危险因素提示具有发生侵袭性曲霉病高倾向性情况下的治疗o二级预防n在具有侵袭性曲霉病病史，正在处于免疫抑制期患者n三唑类或LFABIPA预防治疗推荐药物n应用泊沙康唑（A-I），泊沙康唑批准用于预防粒细胞缺乏(粒缺)、白血病或骨髓增生异常综合征患者、以及发生移植物抗宿主病(GVHD)的同种异体HSCT受者发生曲霉病的高危患者。n伊曲康唑可能有效，但其耐受性限制了使用（B-I）n米卡芬净和阿尼芬净亦为棘白菌素类,对曲霉具有活性,但FDA尚未批准用于侵袭性曲霉病。曲霉感染药物治疗总结o 常用的治疗策略包括初始治疗、补救治疗和联合治疗。o Herbrecht研究发现伏立康唑作为侵袭性曲菌感染的治疗药物明显优于两性霉素B,根据这一结果目前普遍认为侵袭性曲霉菌感染的初始治疗应首选伏立康唑o 两性霉素B脂质体通常为初始治疗的备选药物。o 补救治疗用于对首选药物耐药或难以耐受的侵袭性曲霉菌感染确诊患者。常见的选择包括改用两性霉素B或其脂质制剂、棘白菌素类或唑类。o 使用唑类药物前应考虑先前治疗是否已应用该类药物、宿主重要器官功能和药物间相互作用。伏立康唑初始治疗失败的患者不推荐伊曲康唑作为补救治疗,因作用机制相同可能交叉耐药。o 一般不推荐常规进行初始联合治疗,但在补救治疗时可考虑联合应用其他类型的抗真菌药o 考虑到曲霉菌感染的高死亡率,对高危病人进行恰当的预防治疗是有必要的。目前国际上推荐首选泊沙康唑(200mg,每日4次)预防治疗侵袭性真菌感染。o 伊曲康唑也可用于预防治疗。但广泛应用广谱唑类抗真菌药物进行预防治疗,势必导致耐药率增加,进而影响一线治疗药物伏立康唑的疗效。o 米卡芬净(每日50mg)被美国感染病学会推荐作为侵袭性曲霉菌感染预防治疗的备选用药o 预防治疗应用唑类药物的患者如发生侵袭性曲霉病，初始治疗应改用其他类型的抗真菌药。隐球菌感染二、新型隐球菌（Cuyitococcus Neofonmans）p 新型隐球菌为条件致病菌，接触鸽子排泄物等是发生新型隐球菌病的主要原因p 但只有当宿主免疫力低下时才会致病。主要引起肺和脑的亚急性或慢性感染。p 隐球菌可以感染人体的任何组织和脏器,最常见的部位是中枢神经系统,其次为肺部和皮肤。隐球菌感染高危因素p 该病常见于全身性免疫缺陷性疾病、慢性衰竭性疾病，如获得性免疫缺陷综合征（AIDS）、淋巴肉瘤、结核病、糖尿病、肾病、红斑狼疮等p 目前,在免疫抑制患者中,隐球菌感染的发病率约为5%10%,在A IDS患者中,隐球菌的感染率可以高达30%;而在免疫功能正常的人群中,隐球菌的感染率约为十万分之一左右临 床 特 征o 中枢系统隐球菌病起病常隐匿，初期症状不明显或轻度间歇性头痛，后转为持久性头痛且加重、呕吐及不规则低热，常见脑膜刺激征，可见意识障碍、癫痫发作及精神障碍等。o 发病率低，但病情重，病死率高，且临床表现与结核性脑膜炎颇为相似，常易误诊 病例o 患者，女，60岁，主因2月前开始间断发热、头痛，于2009年1月6日入院。患者于入院2月前无明显诱因开始出现头痛，呈间断性钝痛，以前额部为主，时而伴呕吐，于当地按感冒治疗，疗效欠佳。后头痛加重，行腰穿后诊断为结核性脑膜炎，考虑合并隐球菌性脑膜炎，为进一步诊治来我院。该患者在外院共行3次腰穿，脑脊液压力波动于150200mmH2O，2次结核抗体阳性，1次PCR阳性，2次隐球菌阳性。o 入院诊断：结核性脑膜炎可能?隐球菌性脑膜炎可能?隐球菌病处理临床实践指南:2010年美国感染病学会更新o 隐球菌病治疗成败的关键,在于患者的免疫状态、感染部位、抗真菌药物的毒性和患者的基础疾病。o 指南指出了治疗的3个关键原则:脑膜脑炎采用杀菌剂诱导治疗,如多烯类联合氟胞嘧啶,随后氟康唑维持治疗;颅内压升高和(或)IRIS的早期诊治至关重要;肾功能受损的患者可以使用两性霉素B含脂制剂。o 根据指南，目前对隐球菌治疗有效的药物主要为两性霉素B，5-FC及氟康唑，推荐联合治疗。o 两性霉素B与5-FC有协同作用，前者可破坏隐球菌的细胞膜，利于5-FC进入菌体，抑制核酸的合成，两药联用是最快的抗真菌组合，并且可阻止耐5-FC菌株的产生，且联合用药时，两性霉素B的剂量可减少,不良反应明显减少。如患者不能用5-FC治疗，两性霉素B的剂量必须增至超过0.6mg/(kg*d)o 对严重隐球菌脑膜炎经单用静脉滴注治疗无效或复发者，可同时鞘内或脑室内注射两性霉素B。两性霉素B的特点o 广谱:对念珠菌属、新生隐球菌、巴西副球孢子菌、皮炎芽生菌、申克孢子丝菌、荚膜组织胞浆菌、暗丝孢科真菌、镰刀菌、烟曲霉、曲霉、毛霉等有抑制作用。对皮肤癣菌抑制效力差。o 治疗严