降钙素原(PCT)及临床应用课件.ppt

降钙素原(PCT)及临床应用细菌感染性疾病概况PCT及生物学特征PCT及临床应用123临床细菌感染/脓毒血症的挑战 急诊科 急诊科 怀疑感染或不明原因发热患者的鉴别诊断 怀疑感染或不明原因发热患者的鉴别诊断 重症监护室 重症监护室 脓毒血症的诊断、治疗效果监测等 脓毒血症的诊断、治疗效果监测等 呼吸科 呼吸科 呼吸系统感染的鉴别诊断、治疗监测、抗生素使用的 呼吸系统感染的鉴别诊断、治疗监测、抗生素使用的 管理 管理 外科病房 外科病房 手术后是否发生细菌感染的监测 手术后是否发生细菌感染的监测 儿科 儿科/新生儿科 新生儿科 不明原因发热的患儿、疑似感染的鉴别诊断 不明原因发热的患儿、疑似感染的鉴别诊断.血液科 血液科 是否感染引起的发热、白细胞异常的鉴别诊断 是否感染引起的发热、白细胞异常的鉴别诊断 风湿免疫科 风湿免疫科 自身免疫性疾病与感染的鉴别诊断 自身免疫性疾病与感染的鉴别诊断 肿瘤科 肿瘤科 放疗、化疗后是否感染引起的发热的鉴别诊断 放疗、化疗后是否感染引起的发热的鉴别诊断.脓毒症的死亡率脓 毒 症 是 一 种 死 亡 率 较 高 的疾 病,是 非 心 脏 内 科ICU病人 死 亡 的 主 要 原 因.死 亡 率:40%-50%(十年来一直未变)Sands et al.JAMA 1997;278:234 Brun-Buisson et al.JAMA 1995;274:968快速诊治临床急需正确诊断和治疗每推迟1小时，死亡率增加7.6%Textoris J et al.Eur J Anaesthesiol.2011;28:318324Kumar A.,et al.Crit Care Med.2006危急感染的治疗需要建立在快速诊断之上快速诊治临床急需 临床指征:不特异 SIRS标准：发热、WBC计数、心跳过速、呼吸频率等 微生物学:血培养 检测阳性率不高，微生物培养时间长等脓毒血症的诊断培 养 鉴定及药敏 报 告 微生物感染诊断流程血培养遇到的问题报告时间较长(48 72 h)当前遇到的临床灵敏度较低*国内大多数医院阳性检出率15%抽血时间点、部位、血量、瓶数等 抽血是否规范 感染部位是否容易导致血培养阳性 血培养污染血培养仍是诊断脓毒症的金标准！血培养仍是诊断脓毒症的金标准！但没有办法帮助临床对脓毒症做出快速诊断！但没有办法帮助临床对脓毒症做出快速诊断！PCT与血培养阳性率关系PCT：0.10.5ng/ml时，血培养阳性预测值为：8799血培养阳性患者的PCT水平较阴性患者高Chan YL,et al.Crit Care,2004,8(1):R12-20高PCT水平患者血培养更容易获得病原学结果培 养 鉴定及药敏 报 告 高特异性生物标记物对脓毒症的快速诊断降钙素原 Procalcitonin(PCT)Procalcitonin(PCT)细菌感染性疾病概况PCT及生物学特征PCT及临床应用312降钙素原 PCT 血清降钙素(CT)的前肽物质 分子量：14.5 kDa 由116个氨基酸组成的糖蛋白质 无激素活性11号染色体上的单拷贝基因转录甲状腺滤泡细胞降钙素原前体内源多肽酶降钙素原 PCT分解细胞内特殊蛋白酶降钙素正常情况下 正常情况下PCTMller B.et al.,JCEM 2001CT 在细菌感染/脓毒血症状态下，PCT在各个组织、器官大量形成，并释放进入血液循环系统正常情况下降钙素原生物学特性细菌感染/脓毒血症降钙素原细菌感染的标志物 降钙素原细菌感染的标志物亚急性心内膜炎 亚急性心内膜炎脓胸 脓胸肾盂肾炎、急性腹痛 肾盂肾炎、急性腹痛关节炎 关节炎脑膜炎 脑膜炎急性心内膜炎 急性心内膜炎胰腺炎 胰腺炎中毒性休克综合征 中毒性休克综合征血液感染 血液感染中性粒细胞减少症 中性粒细胞减少症 一健康受试者一次性注射内毒素后，观察其血浆PCT浓度。诱导期按动力学分二期描述：在第一阶段（6h），即潜伏期2-3小时（第一次测量的数值是=3h)PCT大约每小时增加0.5ng/ml,在后一阶段，连续测量，大约每一小时增加50ng/ml。PCT动力学Brunkhorst F.M et al,Intens Care Med 1998,24:888-892)。细菌与病毒感染时PCT的合成 Adapted from Christ-Crain et al.2005影响PCT合成的因子 病毒感染时，释放INF-和IL-1，前者阻断了PCT的释放；而细菌感染时只有IL-1，造成了PCT的大量释放。Adapted from inscheid et al.2003革兰氏阳性菌与阴性菌PCT浓度比较革兰氏阴性菌 革兰氏阳性菌 厌氧菌 革兰氏阴性菌感染时PCT值升高是最高的，平均25；其次是革兰氏阳性菌，平均15.9；然后是厌氧菌，平均10。因为革兰氏阴性菌无论是存活阶段、还是菌体死亡都会释放内毒素，可能存在一个二次刺激导致PCT浓度较高。目前国外普遍认为：PCT升高的幅度没有太大的区分不同类型细菌的能力，但是可供临床参考！比如PCT30或40，或者更高，临床在经验性选用抗生素时应偏重考虑阴性菌感染。PCT与真菌感染念珠菌 念珠菌相关的脓毒症在大多数情况下，PCT始终在0.05-2之间起伏曲霉菌 PCT 会延迟上升大多数情况下,PCT浓度前期在0.05-2间起伏，然后会有非常明显的升高，浓度甚至可达几十菌血症 念珠菌血症 单单一次PCT检测不容易鉴别细菌感染与真菌感染 连续监测PCT浓度变化，更容易看出真菌感染时的变化规律念珠菌引起的脓毒症PCT水平显著低于菌血症逆向思维：对免疫功能低下的患者，如果PCT长期在灰色浓度间起伏、血培养阴性、但又存在炎性症状，可考虑真菌感染可能性较大 Martini A,etc.2010 Jun;60(6):425-30.Epub 2010 Mar 10 外科念珠菌感染脓毒症 vs 细菌感染脓毒症 PCT的ROC曲线面积（0.97）显著大于CRP（0.80）PCT临界值2ng/ml区别念珠菌性脓毒症和菌血症的敏感性92%，特异性93%CRP最佳临界值为100mg/L,敏感性82%，特异性53%结合PCT和CRP在诊断念珠菌性脓毒症时并没有增加敏感性和特异性Martini A,etc.2010 Jun;60(6):425-30.Epub 2010 Mar 10 诊断念珠菌时PCT和CRP反映敏感性和特异性的ROC曲线非典型病原体感染中的PCT水平病因 降钙素原临界点(ng/mL)评论 参考文献侵袭性真菌感染 0.5 后期增加，在第1-3天,敏感性仅为 53%,高峰期敏感性90%,念珠菌血症较不显著;曲霉菌的峰值延后Supp Care Can.2005;13(5):343-6军团菌0.5(平均 13.5)敏感性86.7%Clin Microbiol Infect.2009肺结核 2(平均 4.16)敏感性30%特异性82%,建议在HIV患者中使用Int J Tuberc Lung Dis.2006支原体0.5(平均 0.2-0.96)敏感性20%,反应严重程度 韓晓华中国当代儿科杂志 2007Reinhart K,et al.Crit Care Clin 2006;22;503-519 诱导期比细胞因子类长，比CRP短，快速衰减,半衰期约20-24 小时，在疾病监测方面,可以快速反映治疗效果.PCT有着自然的优势!在一次内毒素刺激的人体试验中不同的标志物的动力学变化 在一次内毒素刺激的人体试验中不同的标志物的动力学变化各生物学指标的评估性能感染组对照组PCT PCTWBC WBCCRP CRP各生物学指标的评估性能Report of the 5th Toronto Sepsis Roundtable,Toronto,Ontario,Canada,October 25,26,2000.各生物学指标的评估性能诊断 监测 监测 预后 预后无论是对脓毒症的诊断、治疗监测及预后评估PCT都体现出最优异的性能Crit Care Med.2008 Jan;36(1):296-327 F.M.Brunkhorst,16th Critical Care Symposium Istanbul,28th Aptil 20072008,PCT的临床效用也被写进瑞典关于脓毒血症的 诊断指南Surviving SepsisCampaign guideline Update 2008:“PCT.often useful”Reimbursements in several markets德国关于脓毒症的诊断指南(2007更新)PCT可提高细菌感染/脓毒症的诊断质量PCT急诊临床应用的专家共识（2012）细菌感染性疾病概况PCT及生物学特征PCT及临床应用123PCT急诊临床应用的专家共识（2012）脓毒症早期的病理生理改变是功能性的、可逆的。早期准确地诊断脓毒症并监测是改善预后的决定性因素之一。降钙素原(procalcitonin，PCT)与感染和脓毒症的相关性很好，经过近20年的研究和实践，已经被推荐用于细菌感染性脓毒症的诊断、分层、治疗监测和预后评估。1 PCT简介 11 PCT主要的生物学效应：目前尚无明确的结论；主要的生物学效应有：次级炎症因子的作用、趋化因子的作用、抗炎和保护作用。12 PCT的检测方法和稳定性：半定量和定量；在血样中非常稳定。冰冻、抗凝剂、血清或者血浆、动脉血或者静脉血对检测结果的影响均微乎其微。1 PCT简介 13 PCT的正常值及参考范围：健康人 0.05 ngml。老年人、慢性疾病患者、不足10的健康人 0.05 ngml，最高可达 0.1 ngml，一般不超过 0.3 ngm1。脓毒症诊断界值：0.5 ngml；严重脓毒症和脓毒性休克：5500 ngml之间；极少数严重感染 1000 ngml。14 导致PCT 升高的常见疾病：2 PCT水平监测在急诊常见感染性疾病的临床应用建议 2.1 细菌感染 211 呼吸系统感染 PCT水平呈多样性，主要与病原体的类型、肺炎的严重程度以及全身炎症反应的严重程度有关。约50 的细菌性肺炎PCT 0.5 ngml，28的细菌性肺炎患者PCT 0.1 ngml，因此PCT正常或轻度增高不能排除细菌性肺炎。PCT水平与肺炎的严重程度呈正相关。低水平PCT(0.1 ngml)提示可能是肺炎较轻、预后较好，或是病毒性肺炎、非典型病原体导致的肺炎，是不使用或停用抗生素的参考指标。疗效评估：持续升高或不降是治疗无效的表现。严重社区获得性肺炎(SCAP)、院内获得性肺炎(HAP)以及呼吸机相关性肺炎(VAP)中，PCT水平与痰细菌培养阳性率、病情的严重程度呈正相关。初始PCT水平高并且在治疗过程中持续升高或不降是预后不良的标志。呼吸系统感染PCT浓度（ng/ml)临床意义 处置建议0.5很可能存在需要治疗的细菌感染强烈建议使用抗生素注:对于入院时已经服用抗生素的患者，pct0.25ng/ml，建议停用已经使用的抗生素。如果与基线值比较，pct浓度下降80以上，建议停用抗生素。下降90，强烈建议停用抗生素。212 细菌性心内膜炎：初期症状没有特异性，但PCT水平可能增高。对存在相关危险因素(如心脏瓣膜病、瓣膜置换术后、免疫力低下、静脉吸毒等)并出现非特异性感染症状的患者，如果PCT水平增高，需要考虑细菌性心内膜炎的可能。诊断最适界值：23 ngml，排除界值：0.1 0.25 ngml。细菌性心内膜炎PCT升高存在相关危险因素（如心脏瓣膜病、瓣膜置换术后、免疫力低下、静脉吸毒等）超声心动图正常感染可能短期内复查PCT Mueller C,et al.Clin Lab,2005,51(1/2):1-4.诊断最适界值：2 3ng/ml排除界值：0.1 0.25ng/ml 213 急性细菌性脑膜炎：0.5 ngml。诊断界值：5 ngml，敏感度为94，特异性为100。病毒性脑膜炎和局灶性感染PCT一般不升高。如果连续监测PCT持续阴性，并且其他支持细菌性脑膜炎的证据不足，可考虑停用抗生素。细菌性脑膜炎PCT浓度（ng/ml)细菌性脑膜炎病毒性脑膜炎局灶性感染 0.5不升高 不升高PCT5ng/ml作为诊断界值：敏感度：94 特异性：100 Gendrel et al-Clinical Infectious Diseases 1997,24(6):1240-1242 214 细菌性腹膜炎：细菌性腹膜炎的PCT水平显著增高，局限性腹膜炎(阑尾炎、胆囊炎等)的PCT水平仅中度增高或不增高。肝硬化腹水不合并感染的患者PCT水平正常，合并感染后血浆和腹水PCT水平都明显增高。细菌性腹膜炎PCT水平细菌性腹膜炎局限性腹膜炎（阑尾炎、胆囊炎等）肝硬化腹水不合并感染合并感染 显著增高中度增高或不增高正常明显升高（血、腹水）BalcI C,et al.Crit Care,2003,7(1):85-90Reith HB,et al.IntersiveCareMed,2000,26Suppl2:S165-169 22 病毒感染：病毒性疾病时PCT不增高或仅轻度增高，一般不会超过12 ngml。PCT鉴别病毒性疾病的敏感度和特异性均高于传统标记物(如C反应蛋白、白细胞，红细胞沉降率等)。建议对患者检测PCT来协助判断病原体是细菌性抑或病毒感染，从而使初始的经验性抗感染治疗具有一定的针对性。23 真菌感染：真菌感染类型：侵袭性真菌感染时PCT可以增高，局灶性真菌感染PCT很少增高，尤其免疫抑制及中性粒细胞减少合并真菌感染时患者的PCT不升高。因此PCT对真菌感染的诊断价值有限。已经确诊的真菌感染患者，PCT的变化趋势可以作为治疗监测的指标。长时间抗生素治疗后PCT不能回复到正常范围的感染患者需要考虑合并真菌感染的可能。真菌感染侵袭性真菌感染：PCT可以增高局灶性真菌感染：PCT很少增高真菌感染确诊患者，PCT变化趋势可作为治疗监测的指标长期抗生素治疗后PCT未恢复正常，考虑真菌感染可能3 PCT水平监测在脓毒症中的应用 31 用于脓毒症的诊断和鉴别诊断：PCT水平：脓毒症 非脓毒症，细菌性 非细菌性。脓毒症和鉴别严重细菌感染的生物标记物。如果怀疑脓毒症，建议立刻检查PCT。目前PCT诊断脓毒症的界值水平为0.5 ngml。PCT 0.05 ngml的患者患高风险细菌性感染的可能性非常小，也几乎不会发生血流感染。PCT检测时间窗(一般为起病36 h)。急性症状而PCT水平不高的患者，建议612 h后复查。3 PCT水平监测在脓毒症中的应用 32 PCT与血培养阳性率的关系：血培养阳性PCT水平较阴性患者高。PCT0.1 ngml对于入院第1天血培养阳性的预测敏感度100，特异性80。PCT在0.10.5ngml时排除血流感染的阴性预测值在87 99。3 PCT水平监测在脓毒症中的应用 33 评估脓毒症严重程度和病情进展情况：PCT在SIRS、脓毒症、严重脓毒症和脓毒性休克患者的质量浓度依次增高，与病情的严重程度呈正相关。3 PCT水平监测在脓毒症中的应用 从05 ngml上升超过2 ngml时，严重细菌感染或脓毒症的发生率增高。超过2 ngml甚至大于10 ngml时，脓毒症、严重脓毒症或脓毒性休克的可能性非常大(超过90)。高水平的PCT表明全身炎症反应非常严重，死亡风险很高，应立即开始抗生素及其他针对性治疗。PCT持续升高：提示感染加重或治疗失败，PCT降低：可以视为感染好转和治疗成功。建议对下列患者监测PCT趋势：(1)监测和评估抗生素治疗效果：所有接受抗生素治疗的患者；需要暂停或者终止抗生素治疗的患者(建议每天检测)；需要治疗或监测感染灶的患者(监控治疗成败和是否合并感染，例如软组织伤、腹膜炎、肺炎等)。建议对下列患者监测PCT趋势：(2)监测并发细菌感染的情况：脓毒症或严重感染风险较高的患者(例如，制动、免疫功能缺陷、外伤、手术等)(建议每天检测)；长期机械通气患者(具有肺炎和其他院内感染风险)；置入任何类型的静脉或动脉导管(有导管相关性感染的风险)；免疫抑制的患者(肿瘤、器官移植、化疗、中性粒细胞减少)；建议对下列患者监测PCT趋势：手术或创伤后的患者，如果有任何增加感染风险或怀疑脓毒症的情况；有二重感染风险的患者(烧伤、病毒感染)；有非特异性诊断或诊断不明的患者。3 PCT水平监测在脓毒症中的应用 34 脓毒症预后判断：治疗后PCT水平迅速下降：通常提示预后良好，PET维持原水平或升高：提示预后不良。3 PCT水平监测在脓毒症中的应用 35 指导抗生素的使用和监测治疗效果：通过每日监测PCT作为使用抗生素的指征可使抗生素治疗的疗程缩短，从而减少了不必要的抗生素使用，使耐药率和不良反应发生率降。（1）抗生素开始治疗的指征PCT浓度（ng/ml)抗生素治疗指征0.25也可能意味感染，可以开始抗生素治疗（有其他支持感染的证据）0.5需要开始抗生素治疗(排除其他导致PCT增高的原因)（2）抗生素疗效判断的标准72h内PCT浓度变化 治疗效果 治疗方案每天下降30%以上 有效 方案继续下降不明显 需评估结合患者临床症状，评估方案没有下降 不佳 调整方案（3）抗生素疗程确定的依据一周左右PCT下降90以上抗生素治疗停止抗生素治疗对某些疾病(如肺炎、尿路感染)或成功去除感染灶后(感染导管拔除)的患者，经35 d的抗生素治疗后应用PCT进行评估。4 影响PGT水平的非感染性疾病 41 外科手术和创伤：术后第1、2天达峰值，峰值可达2 ngml。术后PCT5 ngml是出现并发症的预测因素。42 器官移植：急性排异反应时CRP和白细胞计数增高，而PCT水平正常。使用免疫抑制剂不会明显抑制PCT的产生。肝移植：几乎总是有PCT增高，建议术后第1天开始监测。心脏移植和心肺联合移植：术后第1天或第2天升高到2 ngml然后迅速降低属于术后反应。超过10 ngml均应认为是合并严重感染或脓毒症。诊断界值为2 ngml。肾移植：不推荐常规监测PCT。4 影响PGT水平的非感染性疾病 43 肾功能不全：不是影响决定因素。严重肾功能不全(肌酐清除率25 mlmin)的患者，建议使用0.51.5ngml作为脓毒症的诊断界值。PCT增高的肾功能不全患者应首先考虑合并脓毒症。4 影响PGT水平的非感染性疾病 44 肿瘤：一般不会诱导PCT生成，05 ngml。甲状腺髓样细胞癌或甲状腺滤泡癌除外，在此种情况下PCT可作为肿瘤标记物之一。肿瘤广泛转移轻度增高：肝转移在0.5 ngml左右；全身转移高达1 ngml。4 影响PGT水平的非感染性疾病 45 血液系统疾病：一般不会引起PCT增高。例外：急性淋巴细胞性白血病、急性髓样细胞样白血病、B细胞淋巴瘤、何杰金淋巴瘤以及正在进行化疗的儿童患者。诊断脓毒症界值：0.51 ngm1)。中性粒细胞减少症合并感染PCT生成减少，仅为正常的1213。诊断脓毒症界值：0.10.25 ngm1。骨髓移植和造血干细胞移植后PCT也有轻度增高，很少超过0.11 ngml。4 影响PGT水平的非感染性疾病 46 自身免疫性疾病：一般不会导致PCT增高。例外：抗中性粒细胞抗体阳性血管炎、肺出血一肾炎综合征、川崎病、少年型类风湿性关节炎、自身免疫性肝炎、原发性硬化性胆管炎。可超过0.5 ngml，有时达到3 ngml。95的自身免疫病PCT 0.5 ngml，中位数是0.2ngml。4 影响PGT水平的非感染性疾病 47 胰腺炎：急性胰腺炎是引起SIRS的重要非感染性疾病。胰腺炎患者PCT质量浓度的分布范围很宽，与是否合并细菌感染没有必然的联系。高水平PCT是病情严重、出现器官功能障碍和预后不良的指征。PCT1 ngml，则胰腺感染性坏死的可能性增加且预后不良。对胰腺炎患者不能仅凭PCT的水平做出治疗决策，需要结合其他的评价手段。对于细菌感染 对于细菌感染/脓毒血症，目前 脓毒血症，目前PCT PCT是最好 是最好的生物学指标 的生物学指标 细菌感染后快速升高细菌感染时高的灵敏度和特异性感染的严重程度快速反映抗生素的治疗效果小结早期诊断改善细菌感染/脓毒症的诊断准确性疾病严重程度及预后评估评估治疗决策5 结论 感染性疾病的诊断、分层、治疗和预后评估，以及合理使用抗生素、防止耐药率增高、控制耐药菌过快增长、合理使用医疗资源，PCT都是一个有力的辅助工具。急诊科病人常出现的病状咳嗽,呼吸困难/呼吸短促,发热,胸痛呼吸相关 心脏相关感染性 非感染性BacterialViralPEOther-Acute asthma/bronchitis-Acute exarcerbation of COPD CHF ACSVIDAS-cTnI-D-dimer-NT-proBNP-PCTPCTD-dimerNT-proBNP cTnIVIDAS 指标SOB:shortness of breathCHF:congestive heart failureACS:acute coronary syndromesPE:pulmonary embolismCOPD:chronic obstructive pulmonary disease