抗菌药物的合理应用讲课 课件.pptx

抗菌药物的合理应用卫生部北京医院 呼吸内科 李燕明 青霉素的发现是医学史上 里程碑意义的事件The war against infectious diseases has been win-U.S.Surgeon General 1969 TODAY每年因感染性疾病死亡的人数超过2000万TB等一些已被控制的疾病“死灰复燃”人体细菌抗菌药物吸收分布代谢排泄不良反应耐 药抗 菌 作 用 吞噬免疫感染人体、抗菌药物和细菌的相互关系抗菌药物的主要作用部位细胞壁合成 细胞膜通透性 蛋白质合成 核酸合成 叶酸合成内酰胺类 多粘菌素B 氨基糖苷类 利福霉素类 磺胺类糖肽类 两性霉素B 氯霉素 氟喹诺酮类 甲氧苄啶磷霉素 制霉菌素 大环内酯类 甲硝唑吡咯类 林可霉素类 呋喃类杆菌肽 四环素 新生霉素夫西地酸莫比罗星 天然PG、PV 青霉素类 耐酶青霉素：甲氧西林、苯唑西林、氯唑西林 广谱青霉素：氨基青霉素：氨苄、阿莫西林 广谱青霉素：哌拉、替卡、羧苄、磺苄 一代：头孢唑啉、头孢拉定-内酰胺类 头孢菌素 二代：头孢呋辛、头孢克洛 三代：头孢噻肟、曲松、哌酮、他啶 四代：头孢吡肟、头孢匹罗 头霉素类：头孢西丁、先锋美他醇 非典型 碳青霉烯类：亚胺培南、美洛培南-内酰胺类 单环类：氨曲南 酶抑制剂复合制剂：哌拉西林/他唑巴坦 头孢哌酮/舒巴坦 AMO/CLA等-内酰胺类临床使用最广泛的抗菌药物青霉素类青霉素 溶链、肺炎链、草绿链、肠球菌等感染 急性扁桃体炎、肺炎、心内膜炎 白喉、破伤风、气性坏疽、厌氧球菌等感染耐酶青霉素 产酶金葡菌 苯唑西林(oxacillin,p12)邻氯西林(cloxacillin)广谱青霉素 革兰阳性菌某些G-b 肠杆菌科：氨苄西林、阿莫西林 氨苄西林是肠球菌的首选 绿脓杆菌：哌拉西林、替卡西林头孢菌素 最初是从叫头孢菌的真菌中分离而来，含内酰胺环；按抗菌作用 特点，一般将常用头孢菌素分为四代。具有抗菌谱广、抗菌作用强、耐青霉素酶、过敏反应较青霉素类少见等优点。应当记住同一代中不同品种抗菌谱差异很大，其他特性如不良反应也不同。头孢菌素分代比较头孢菌素临床适应证第一代 葡萄球菌等革兰阳性球菌感染(除肠球菌外)第二代 敏感肠杆菌科，革兰阳性球菌等感染第三代 革兰阴性杆菌所致各种严重感染、医院内感染、免疫缺陷者感染第四代 同第三代头孢菌素，尚包括对第三代头孢菌素呈现耐药的肠杆菌属、弗劳地枸橼酸杆菌等所致感染头孢菌素 第一代头孢特点：抗菌谱：主要对革兰阳性菌和部分阴性菌，如大肠杆菌、克雷白杆菌等，但对假单胞菌属、肠杆菌属和沙雷氏菌等无效。对-内酰胺酶稳定性较差，小于第2、3代头孢。对肾脏有一定毒性 头孢拉定、头孢唑啉、头孢氨苄 第二代头孢特点：对G+菌作用第1代头孢，G-菌作用较强，但对绿脓杆菌无效。肾毒性第1代头孢 头孢克洛、头孢呋辛、头孢丙烯第三代头孢菌素 抗需氧G-菌谱最广，但失去了某些G+活性，如：链球及金葡等。v 对肠道细菌活性很强；v 常用三代头孢菌素v 头孢噻肟、头孢他定、头孢哌酮、头孢曲松v 不能覆盖肠球菌。v 不同药物相差较大：半衰期、抗绿脓活性、对ESBLs的稳定性第四代头孢菌素头孢吡肟为代表 对G-杆菌具强大抗菌作用，包括绿脓；对G+球菌作用强于三代。对Bush I组染色体介导的内酰胺酶（AmpC)酶血半衰期约2h，体内很少代谢，在正常CSF中达510，主要自肾排出。可用于重症革兰阴性杆菌感染，尤其肠杆菌属等细菌感染。第四代头孢菌素具有第三代氨噻肟头孢烯的氨噻肟基团和第三代钅翁基头孢烯的钅翁基，所有兼具了这两类第三代头孢烯的双重优点，即具有头孢噻肟和头孢他啶的双重优点头霉烯类抗生素 厌氧菌 ESBL 三种酶抑制剂的比较内酰胺类与内酰胺酶抑制剂阿莫西林/克拉维酸 Augmentin 金葡、流感、卡他莫拉、大肠等、厌氧菌呼吸、尿路、皮肤软组织感染氨苄西林/舒巴坦 Unasyn大肠、不动杆菌、流感、金葡、厌氧菌腹腔、盆腔、骨关节感染、呼吸、尿路感染替卡西林/克拉维酸 Timentin金葡、肠杆菌科、铜绿假单胞、不动杆菌、厌氧菌头孢哌酮/舒巴坦 Sulperazong-b，包括铜绿假单胞，不动杆菌、厌氧菌哌拉西林/三唑巴坦 g-b，包括铜绿假单胞，厌氧菌单环类 以氨曲南为代表 绿脓杆菌在内的需氧革兰阴性菌的窄谱抗生素。疗效与第三代头孢烯的头孢噻肟和头孢他啶相似。其优点是不良反应发生率低，与青霉素和头孢菌素交叉过敏率极低。碳青霉烯类 广谱、高效、耐酶 对绿脓杆菌在内的需氧G-杆菌，包括脆弱类杆菌在内的厌氧菌以及需氧G+菌 是有效的酶抑制剂，特别是对典型内酰胺产Ampc酶和ESBL酶耐药的革兰阴性杆菌尤为有效。常作为混合感染或病原菌不明的严重感染的目标治疗或经验治疗 对MRSA、粪肠球菌、嗜麦芽窄食单胞菌感染无效，对支原体、衣原体等非典型感染亦无效。碳青霉烯类 亚胺培南/西司他丁(Imipenem/cilastatin)，泰能 抗菌谱广：需氧、厌氧，抗菌活性高 对ESBLs、AmpC稳定 有抽搐等严重CNS反应。铜绿假单胞菌耐药 美罗培南(Meropenem)，美平 抗菌谱 抗菌活性同亚胺培南 抽搐等CNS反应明显少于亚胺培南，可用于CNS感染。帕尼培南(Panipenem),克倍宁(帕尼培南/倍他米隆)抗菌谱 抗菌活性同亚胺培南 抽搐等CNS反应明显少于亚胺培南，可用于CNS感染治疗。MRSA=耐甲氧西林金黄色葡萄球菌引自 Shah PM,Isaacs RD J Antimicrob Chemother 2003;52:538542;Thomson KS,Smith Moland E J Antimicrob Chemother 2004;54:557562;Mouton JW et al Clin Pharmacokinet 2000;39:185201.碳青霉烯类抗生素的分类第1类碳青霉烯(入院后感染对非发酵革兰氏阴性杆菌的抗菌活性有限）第2类碳青霉烯(医院获得性感染对假单胞菌 和不动杆菌具有抗菌活性)第3类碳青霉烯(对MRSA具有抗菌活性)厄他培南 亚胺培南美罗培南帕尼培南比阿培南多利培南CS-023(研究中)大环内酯类抗生素 1952年：第一个大环内酯类抗生素红霉素，美国Lilly 公司；作用机制：可逆结合敏感细菌的核糖体50S大亚基23S 亚单位，抑制细菌蛋白合成和肽链的延伸，有很强的细胞内穿透作用。抗菌谱：革兰氏阳性菌：MSSA、表葡、肺炎链球菌革兰氏阴性菌：脑膜炎球菌、淋病奈瑟氏球菌、流感 嗜血杆菌、莫拉氏菌属等非典型病原体：军团菌属、肺炎支原体、衣原体其他：博氏疏螺旋体、Hp、MAC 肝、胆汁、前列腺、痰液中浓度较高 大环内酯-结构分类氮-甲基基团15元环阿奇霉素NC H314元环红霉素克拉霉素16元环螺旋霉素交沙霉素麦迪霉素罗红霉素大环内酯类抗生素 传统的大环内酯类：红霉素、交沙霉素、麦迪霉素、螺旋霉素 新大环内酯类：阿齐霉素、克拉霉素、罗红霉素 不良反应：肝毒性 胃肠道反应：恶心、呕吐、胃肠痉挛过敏反应：皮疹 药物相互作用：茶碱、地高辛等新大环内酯类临床适应证 院外获得的上、下呼吸道感染 皮肤软组织感染：葡球、化脓性链球菌 泌尿生殖系感染：衣原体、脲原体、淋球菌等 免疫缺陷者感染：分枝杆菌(鸟、龟等)、鼠弓形体等 其他：空肠弯曲菌肠炎，莱姆病(Lyme dis)氨基糖苷类抗生素 作用机制：影响蛋白质合成；造成细菌胞膜缺损。抗菌谱：需氧 G-杆菌强杀菌剂。大观霉素对淋球菌高度有效。G+葡球菌：有效，包括耐青霉素金葡菌有效，常与-内酰胺类药合用，奈替米星活性较强。奴卡氏菌、分支杆菌有效。厌氧菌：无效。常用为联合治疗之一 常用药物：庆大霉素、妥布霉素、阿米卡星、奈替米星氨基糖苷类抗生素 不良反应：治疗剂量与致毒剂量范围窄耳毒性（前庭，耳蜗功能损害）肾毒性：完全肾脏排泄神经肌肉阻滞喹诺酮类抗菌药物 1962年萘叮酸 的合成 标志 抗菌机制：抑制DNA拓扑异构酶和DNA旋转酶 细菌细胞的快速死亡，属于杀菌剂 药代动力学特点：组织浓度高：皮肤、肺、骨骼和前列腺 血浆旦白结合率低生物利用度高 抗菌谱广：喹诺酮类抗菌药物 第一代：奈叮酸 第二代：环丙沙星、氧氟沙星、诺氟沙星 第三代：左旋氧氟沙星、格帕沙星、斯帕沙星 第四代：莫西沙星、加替沙星喹诺酮类抗菌药物 环丙沙星：1987年，绿脓活性强，球菌差，可升高茶碱和咖啡因水平 左旋氧氟沙星：1997年，广谱，安全性最好 莫西沙星、加替沙星：阳性球菌强喹诺酮类抗菌药物 不良反应胃肠道。CNS反应，CNS兴奋表现。幼年动物软骨组织损害、关节痛。药物相互作用肝、肾功能损害，WBC，血小板、光敏反应、Q-T间期延长、肌腱炎、药物相互作用等。林可霉素类林可霉素(洁霉素)Lincomycin克林霉素(氯洁霉素)Clindamycin耐药金葡菌、厌氧菌骨、骨髓中药物浓度可达血浓度倍以上用于敏感葡萄球菌感染，与其他抗菌药联合用于厌氧菌感染不良反应：腹泻，氯洁发生率低于洁霉素 不可静注、静滴(林可2g至少250ml，克林600mg至少100ml)四环素类 四环素、土霉素、金霉素、多西环素、米诺环素 常见病原菌对其耐药率高、生物利用度低(口服)不良反应多见(骨骼、齿、肝、肾等)适用于 支原体肺炎、衣原体感染、立克次体病、布氏杆菌病、霍乱、回归热 8岁以下小儿、孕妇、乳妇避免用氯霉素伤寒、副伤寒等沙门菌感染、流感嗜血杆菌、厌氧菌适用于敏感菌所致化脓性脑膜炎、脑脓肿等。不宜用于轻症感染，不可作为预防用药 应用中随访周围血象万古霉素对葡萄球菌(MRSA等)、肠球菌、链球菌等 G+c高度抗菌活性，包括耐药菌MRST1/2 4-8h，主要自肾排出 24h 80-90%血药浓度 峰30-40mg/L，谷5-10mg/L用于上述菌所致严重肺部感染、心内膜炎、败血症等，不良反应、肾、耳毒性、皮疹等剂量按照肌酐清除率 p 多烯类p两性霉素B及含脂制剂p制霉菌素脂质体（Liposomal nystatin）p 吡咯类（azole）(三唑类,triazole）p氟康唑p伊曲康唑p伏立康唑p泊沙康唑(Posaconazole)p 棘白菌素类（Echinocandins）p卡泊芬净p米卡芬净(Micafungin,)p阿尼芬净(Anidulafungin)p 氟胞嘧啶常见抗真菌药物伏立康唑：念珠菌属（包括光滑念珠菌及克柔念珠菌）、新生隐球菌、曲霉属、镰刀霉属和荚膜组织胞浆菌青霉菌属，包括马尼弗氏青霉菌等致病真菌，对接合菌（如毛霉菌等）无活性。伊曲康唑:念珠菌属、曲霉、隐球菌和组织胞浆菌等致病真菌，对镰刀霉活性较低，对毛霉感染无效。两性霉素B：对除土曲霉及放线菌属外的多数致病真菌敏感，镰刀菌耐药常见卡泊芬净：主要是曲霉，念珠菌，对肺孢子菌有活性，对新生隐球菌、镰刀霉和毛霉等无活性抗真菌药物的抗菌谱比较氟康唑：应用于酵母菌中念珠菌与隐球菌属感染，对白念珠菌与新生隐球菌效果较好，但对光滑念珠菌及克柔念珠菌基本无活性，对酵母菌以外的真菌无效。治疗效果不良反应细菌耐药卫生经济学抗菌药物使用 占药物不良反应的50%以上 每年至少有 8万人直接死于抗菌药物 的不良反应 年销售200+亿人民币，位列榜首 感冒患者应用抗生素，外科手术。WHO，住院患者抗生素药物使用率，其中使用广谱抗生素和联合使用两种以上抗生素的占(30%)我国抗菌药物使用New Resistant BacteriaMutationsXXEmergence of Antimicrobial ResistanceSusceptible BacteriaResistant BacteriaResistance Gene Transfer耐药株极少xx耐药株优势抗菌药物暴露 xxxxxxxxxx抗菌药物的选择性压力1st PenicillinPatient Treated 第一例青霉素 耐药报导肺炎链球菌耐药时间线YearCipro FDA Approved(Bayer)First Levo US Resistant isolate Report 4 yrs 红霉素 发现 第一例红霉素 耐药报导-15 yrs-24 yrs-“ESKAPE”(IDSA)Enterococcus faecium：VRE（耐万古霉素肠球菌）Staphylococcus aureus：MRSA（耐甲氧西林金黄色葡萄球菌）Klebsiella pneumonia：ESBL producing（产ESBL肺炎克雷伯氏菌）Acinetobacter baumannii：鲍曼不动杆菌Pseudomonas aeruginosa：铜绿假单胞菌Enterobacter species：肠杆菌属Boucher et al.Clin Infect Dis 2009;48:1-12多药耐药，泛耐药和极度耐药 MDR：对常见有效的抗菌药物中显示两类及以上耐药1 泛耐药菌株（PDR，panresistant）对所有下列药物均不敏感2抗假单胞菌头孢菌素，抗假单胞菌碳青霉烯类药物，酶复合制剂，氟喹诺酮类，氨基糖苷类 极度耐药菌株(XDR，Extremely drug-resistant)是指对所有下列药物均不敏感2抗假单胞菌头孢菌素，抗假单胞菌碳青霉烯类药物，酶复合制剂，氟喹诺酮类，氨基糖苷类，替加环素，多粘菌素1.Paterson DL.Clin Infect Dis.2006;43:S43-S48.2.Paterson DL et al.Clin Infect Dis.2007;45:1179-81.抗菌药物的不合理应用 无指征的预防用药 无指征的治疗用药 品种、剂量的选择错误 给药途径、给药次数及疗程不合理 联合用药作用1.协同作用:繁殖期杀菌剂静止期杀菌剂 内酰胺类+氨基糖苷类 2.延缓耐药性产生：利福平INH，两性B5FC3.扩大抗菌谱：需氧革兰阴性菌厌氧菌 CAP覆盖不典型致病菌抗感染药应用基本原则 严格掌握应用指征 按照药物的抗菌作用特点及其体内过程特点选择用药 治疗方案应综合患者病情、病原菌种类及抗菌药物特点制订 药物品种-治疗间隔 给药途径-疗程 治疗剂量-联合应用要有明确指征 引入PK/PD概念 合理用药 时间依赖性(time-dependent)内酰胺类 PAE短或无 血及体液浓度低于MIC时，细菌可生长繁殖 体内药物浓度超过MIC时间40%给药间期，可达85临床疗效，超过6070给药间期，可达最大杀菌作用 浓度依赖性(concentration-dependent)氨基糖苷类、喹诺酮类 PAE长 Cmax/MIC 8-10 AUC 24/MIC 2563(肺炎链球菌等下呼吸道感染)严重g-b感染 100125 时间(hours)血药浓度MIC0Peak:MIC 氨基糖苷类AUC:MIC 喹诺酮类Time MIC-lactamsMacrolidesPK/PD 参数Craig WA:Clin Infect Dis 26:1-12,1998.Ambrose PG,Owens RC,Grasela D:Med Clin North America.In-press.PK/PD重要参数 TMIC：抗生素的血药浓度超过致病菌的MIC的时间Cmax/MIC：血药浓度峰值与MIC比值AUC/MIC：血药浓度-时间曲线下面积与MIC比值Predictors of Bacterial Eradication:Pharmacokinetic/Pharmacodynamic Profiles Penicillins Cephalosporins Erythromycin Clarithromycin Quinolones AminoglycosideAdapted from Craig,et al PID J 1996 青霉素类、头孢菌素类等应一日多次给药(t1/2ke长者例外)哌拉西林、头孢唑啉、头孢噻肟等qd给药影响疗效 氨基糖苷类、氟喹诺酮类，每日12次给药 重症感染仍可q8h给药(氨基糖苷类)引入PK/PD概念 合理用药针对正确诊断的疾病选用正确的药物确定正确的用药剂量和疗程Right drug at the right dose for the right duration in the right disease追 求