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第二章液体制剂第六节 高分子溶液剂目录第二章 液体制剂第七节 溶胶剂 第八节 混悬型液体制剂学习目标 溶胶剂的性质与制法 熟悉了解掌握混悬剂概念、特点、稳定性与稳定剂、制法高分子溶液剂的稳定性与制法第二章 液体制剂 高分子溶液剂 第六节第二章 液体制剂一、概述 高分子溶液剂系指高分子化合物溶解于溶剂中形成的均匀分散体系的液体制剂。以水为溶剂时，称为亲水性高分子溶液，又称为亲水胶体溶液或称胶浆剂；以非水溶剂制成的称为非水性高分子溶液剂。第六节 高分子溶液剂 二、高分子溶液剂的性质 1.荷电性 高分子溶液中高分子化合物结构的某些基团因解离而带电。某些高分子化合物所带电荷受溶液pH的影响。第六节 高分子溶液剂 2.渗透压高 渗透压的大小与高分子溶液的浓度有关，浓度越大，渗透压越高。3.黏性 通过测定高分子溶液的黏度，可以确定高分子化合物的分子量。4.稳定性 高分子溶液剂属于热力学稳定体系。高分子溶液的稳定性主要是由高分子化合物的水化作用和电荷两方面决定的。二、高分子溶液剂的性质 4.稳定性 第六节 高分子溶液剂 盐析向溶液中加入大量的电解质。脱水沉淀向溶液中加入脱水剂，如乙醇、丙酮等。絮凝盐类、pH、絮凝剂、射线等的影响。凝结带相反电荷的两种高分子溶液混合。陈化高分子溶液在放置过程中会自发地聚集而沉淀。水化膜遭到破坏 所带电荷被中和出现聚结沉淀 三、高分子溶液剂的制备 第六节 高分子溶液剂 第一阶段：有限溶胀过程（往往自发进行）第二阶段：无限溶胀过程（无限溶胀过程常需加以搅拌或加热等操作才能完成）高分子化合物 的溶解过程（缓慢）溶胀过程 溶胶剂第七节第二章 液体制剂一、概述 第七节 溶胶剂 溶胶剂系指固体药物的微细粒子（1100nm），分散在水中形成的非均相的分散体系。二、溶胶剂的性质 1.光学性质 当强光线通过溶胶剂时从侧面可见到圆锥形光束，称为丁达尔（Tyndall）效应。2.电学性质 溶胶剂由于双电层结构而荷电，可以荷正电，也可以荷负电。在电场的作用下胶粒或分散介质产生移动，在移动过程中产生电位差，这种现象称为界面动电现象。3.动力学性质 溶胶剂中的胶粒在分散介质中有自发的不规则的运动，这种运动称为布朗运动。二、溶胶剂的性质 第七节 溶胶剂 4.稳定性 溶胶剂属热力学和动力学不稳定体系，主要表现为有聚结不稳定性和重力沉降不稳定性。由于胶粒表面电荷产生静电斥力，以及胶粒荷电所形成的水化膜，都防止胶粒发生聚结，增加了溶胶剂的热力学稳定性。由于重力作用胶粒产生沉降，但由于胶粒的布朗运动又使其沉降速度变得极慢，增加了动力学稳定性。三、溶胶剂的制备 第七节 溶胶剂 分散法凝聚法物理凝聚法机械分散法胶溶法超声分散法化学凝聚法 借助于氧化、还原、水解、复分解等化学反应制备溶胶。常用更换溶剂法，使溶质的溶解度骤然降低聚结成胶粒。制法混悬型液体制剂 第八节第二章 液体制剂 混悬型液体制剂系指难溶性固体药物以固体微粒状态分散于分散介质中形成的非均相的液体制剂，简称混悬剂。分散相质点一般为0.510m。多用水作分散介质，也可用植物油作分散介质。一、概述 第八节 混悬型液体制剂 适合制成混悬剂的情况l 凡超过药物溶解度的固体药物需制成液体剂型应用；l 药物的用量超过了溶解度而不能制成溶液；l 两种药物混合时溶解度降低析出固体药物；l 使药物产生长效作用等。毒性药物或剂量小的药物不宜制成混悬剂；注意：混悬剂标签上应注明“用前摇匀”。药物本身的化学性质稳定，使用或储存期间含量符合要求；颗粒细腻均匀，大小符合该剂型要求；颗粒的沉降速度要慢，沉降后不应结块，经振摇后能均匀分散；黏稠度应符合要求，口服混悬液的色香味应适宜，贮存期间不得霉败；外用者应均匀涂布，不易流散，能较快干燥，干燥后能留下不易擦掉的保护层。一、概述 第八节 混悬型液体制剂 混悬剂的质量要求二、混悬剂的稳定性 尽量减小微粒半径，以减小沉降速度；加入高分子助悬剂，增加分散介质的黏度，也减小了微粒与分散 介质之间的密度差，同时微粒吸附助悬剂分子而增加亲水性。其 中最有效的方法是减小微粒半径。第八节 混悬型液体制剂（一）混悬微粒的沉降 V 沉降速度；r 微粒半径；1和2为微粒和介质的密度；g重力加速度；分散介质黏度。混悬微粒的沉降速度服从Stokes定律：增加混悬剂的动力学稳定性，可选用的方法有：固体药物能否润湿与混悬剂制备的难易、质量好坏及稳定性关系极大。不润湿的药物不易均匀分散在分散介质中，微粒会漂浮或下沉。加入表面活性剂（润湿剂）可改变固体药物的润湿性，降低固液间的界面张力，去除固体微粒表面的气膜，使制成的混悬剂稳定。二、混悬剂的稳定性 第八节 混悬型液体制剂（二）混悬微粒的润湿二、混悬剂的稳定性 混悬剂中微粒荷电，具有双电层结构，即有 电位，使微粒间产生排斥作用。带电离子在微粒周围形成水化膜，阻止了微粒间的相互聚结，使混悬剂稳定。混悬剂中加入少量的电解质，可以改变双电层的厚度，使 电位降低，并产生絮凝。疏水性药物微粒水化作用弱，对电解质更敏感。亲水性药物微粒除荷电外，本身具有水化作用，受电解质影响较小。第八节 混悬型液体制剂（三）混悬微粒的荷电与水化二、混悬剂的稳定性 絮凝：混悬剂中加入适量的电解质，使 电位降低到一定程度（2025mV），混悬微粒可形成疏松的絮状聚集体。絮凝特点：絮凝沉降物体积较大，沉降速度快，沉降物不结块，振摇后能迅速恢复均匀的混悬状态。絮凝剂：为不同价数的电解质，其中阴离子比阳离子絮凝作用强。絮凝作用强弱与离子价数关系很大，离子价数增大1，絮凝作用强10倍。絮凝状态下的混悬剂沉降虽快，但沉降体积大，沉降物不结块，一经振摇能迅速恢复均匀的混悬状态。第八节 混悬型液体制剂（四）絮凝与反絮凝二、混悬剂的稳定性 反絮凝剂：向絮凝状态的混悬剂中加入电解质，使絮凝状态变为非絮凝状态的这一过程称为反絮凝，加入的电解质称为反絮凝剂。反絮凝特点：可增加混悬剂流动性，使之易于倾倒，方便取用。注意：絮凝剂和反絮凝剂可以是不同浓度的同一电解质。第八节 混悬型液体制剂（四）絮凝与反絮凝二、混悬剂的稳定性 在多晶型药物中，亚稳定型比稳定型溶解度大，溶出速度快，吸收较好。混悬剂中如亚稳定型不断溶解而稳定型不断长大结块，从而亚稳定型转变为稳定型，混悬剂的稳定性破坏，药效降低。结晶型药物制成混悬剂，小粒子的溶解度和溶解速度大于大粒子的溶解度和溶解速度，小粒子逐渐溶解而越来越小，大粒子越来越大，结果大粒子数目不断增多，沉降速度加快，混悬剂稳定性降低，小粒子易填充在稍大微粒的空隙间，底层微粒受上层微粒的压力而逐渐被压紧而沉降成饼块。第八节 混悬型液体制剂（五）晶型的转变与结晶增长二、混悬剂的稳定性 分散相的浓度增加，易使微粒碰撞结合而沉淀，混悬剂的稳定性降低。温度对混悬剂的稳定性影响更大：温度变化可改变药物的溶解度、溶解速度和化学稳定性；还可改变微粒的沉降速度、絮凝速度、沉降体积比，从而改变混悬剂的物理稳定性。冷冻可破坏混悬剂的网状结构，使稳定性降低。第八节 混悬型液体制剂（六）分散相的浓度和温度三、混悬剂的稳定剂 为了提高混悬剂的物理稳定性，在制备时需加入的附加剂称为稳定剂。第八节 混悬型液体制剂 稳定剂包括：助悬剂润湿剂絮凝剂和反絮凝剂三、混悬剂的稳定剂天然助悬剂：多糖类：阿拉伯胶、西黄蓍胶等；蛋白质类：琼脂、明胶等。合成助悬剂：甲基纤维素、羧甲纤维素钠等。硅酸类：主要是硅藻土，为胶体水合硅酸铝，分散于水形成高黏度液体，防止微粒聚集合并。触变胶：静置时成凝胶防止微粒沉降，振摇时为溶胶可倒出，利于混悬剂稳定。第八节 混悬型液体制剂（一）助悬剂 甘油、糖浆等。1.低分子助悬剂2.高分子助悬剂三、混悬剂的稳定剂 疏水性药物，如硫黄、固醇类、阿司匹林等不易被水润湿，加之微粒表面吸附有空气。加入润湿剂，可被吸附于微粒表面，增加其亲水性，产生较好的分散效果。最常用的润湿剂是HLB值在711之间的表面活性剂：聚山梨酯类 聚氧乙烯蓖麻油类 泊洛沙姆等第八节 混悬型液体制剂（二）润湿剂三、混悬剂的稳定剂（三）絮凝剂与反絮凝剂 同种电解质，可因用量不同，可以是絮凝剂，也可以是反絮凝剂。根据用药目的、混悬剂的质量及絮凝剂与反絮凝剂的作用特点来选择。要求微粒细、分散好的混悬剂，需要使用反絮凝剂。大多数需要储存放置的混悬剂宜选用絮凝剂，其沉降体系疏松，易于分散。注意絮凝剂、反絮凝剂和助悬剂之间是否有配伍禁忌。常用絮凝剂和反絮凝剂：枸橼酸盐、酒石酸盐、磷酸盐、氯化物。第八节 混悬型液体制剂 四、混悬剂的制备 制备混悬剂时，应使混悬微粒有适当的分散度，粒度均匀，以减小微粒的沉降速度，使混悬剂处于稳定状态。混悬剂的制备分为分散法和凝聚法。第八节 混悬型液体制剂 四、混悬剂的制备 对于氧化锌、炉甘石、磺胺类等亲水性药物，一般先干研到一定程度，再加液研磨到适宜分散度，最后加入处方中其余的液体至全量。加入的液体量一般为1份药物加0.40.6份液体，即能产生最大的分散效果。疏水性药物如硫黄，其表面吸附大量空气，易漂浮在水面上，不能被水润湿，必须加入一定量的润湿剂，与药物研匀以驱逐微粒表面的空气，再加液体混合研匀。对于质重、硬度大的药物，可采用“水飞法”，可使药物粉碎到极细的程度。第八节 混悬型液体制剂（一）分散法四、混悬剂的制备 化学凝聚法：两种化合物经化学反应生成不溶解的药物悬浮于液体中制成混悬剂的一种方法。为使微粒细小均匀，化学反应应在稀溶液中进行，并应急速搅拌。物理凝聚法：也称微粒结晶法，将药物制成热饱和溶液，在搅拌下加到另一种不同性质的冷溶剂中，使之快速结晶，可以得到10m以下（占80%90%）的微粒，再将微粒分散于适宜介质中制成混悬剂。第八节 混悬型液体制剂（二）凝聚法四、混悬剂的制备【处方】磺胺嘧啶 100g 氢氧化钠 16g 枸橼酸钠 50g 枸橼酸 29g 单糖浆 400ml 4%羟苯乙酯乙醇溶液 10ml 纯化水 加至1000ml【制法】将磺胺嘧啶混悬于200ml纯化水中，将氢氧化钠加适量纯化水溶解后缓缓加入到磺胺嘧啶混悬液中，边加边搅拌，使磺胺嘧啶与氢氧化钠反应生成磺胺嘧啶钠溶解；将枸橼酸与枸橼酸钠加适量纯化水溶解，过滤，缓缓加入到磺胺嘧啶钠溶液中，不断搅拌，析出磺胺嘧啶；最后加入单糖浆与羟苯乙酯乙醇溶液，加纯化水至全量，搅匀，即得。第八节 混悬型液体制剂 实例解析:磺胺嘧啶混悬剂四、混悬剂的制备【解析】本品用于溶血性链球菌、脑膜炎球菌、肺炎球菌等感染；枸橼酸钠与枸橼酸组成缓冲液，调节混悬液的pH；单糖浆为矫味剂，并起助悬作用；羟苯乙酯为防腐剂，应在搅拌下缓慢加入，避免因溶媒变化析出结晶。第八节 混悬型液体制剂 实例解析:磺胺嘧啶混悬剂五、混悬剂的评价 方法：显微镜法 库尔特计数法 浊度法 光散射法第八节 混悬型液体制剂 1.微粒大小的测定五、混悬剂的评价 沉降体积比：沉降物体积与沉降前混悬剂的体积之比。测定方法：将混悬剂放于量筒中，混匀，测定混悬剂沉降前的原始高度H0，静置一定时间后，观察沉降面不再改变时沉降物的高度H。其沉降体积比F为:F=V/V0=H/H0 F值在0 1之间。F值愈大，混悬剂愈稳定。沉降曲线：沉降体积比为纵坐标，沉降时间为横坐标作图。根据沉降曲线可判断混悬剂的优劣。第八节 混悬型液体制剂 2.沉降体积比的测定五、混悬剂的评价 絮凝度是比较混悬剂絮凝程度的重要参数，用以评价絮凝剂的效果，用下式表示：F 为絮凝混悬剂的沉降体积比；F为去絮凝混悬剂的沉降体积比。值愈大,絮凝效果愈好。絮凝度表示由絮凝所引起的沉降物体积增加的倍数，例如，絮凝混悬剂的F值为0.75，非絮凝混悬剂的F值为0.15，则=5.0，说明絮凝混悬剂沉降体积比是非絮凝混悬剂沉降体积比的5倍。第八节 混悬型液体制剂 3.絮凝度的测定第八节 混悬型液体制剂 五、混悬剂的评价 优良的混悬剂经过贮存后再振摇，沉降物应能很快重新分散，这样才能保证服用时的均匀性和分剂量的准确性。试验方法：将混悬剂置于 100ml量筒内，以每分钟 20转的速度转动，经过一定时间的旋转，量筒底部的沉降物应重新均匀分散，说明混悬剂再分散性良好。4.重新分散试验5.流变学特性 6.电位测定小结1高分子溶液的稳定性主要是由高分子化合物的水化作用和荷电两方面决定的。2高分子物质溶解要经过有限溶胀和无限溶胀两个过程，其溶胀过程的快慢因高分子物质结构而异。3溶胶剂分散相是多分子聚集体，分散度高，表面能大，属于热力学不稳定体系，溶胶剂的胶粒具有布朗运动，属于动力学稳定体系。4混悬微粒沉降速度与微粒半径的平方成正比，与混悬微粒与分散介质的密度差成正比，与分散介质的黏度成反比。为增加混悬剂的动力学稳定性，最有效的方法之一是减小微粒半径。5混悬剂的稳定剂包括助悬剂、润湿剂、絮凝剂和反絮凝剂。6毒性药物或剂量小的药物不宜制成混悬剂，混悬剂标签上应注明“用前摇匀”。第二章 液体制剂THANKS谢谢观看