(4.6.2)--抗心力衰竭药药理学课件.ppt

抗心力衰竭药授课目标1.基于心衰的病理生理过程，了解哪些环节是或可能是药物的治疗靶点。2.掌握治疗心衰的药物分类及各类的主要药物。3.掌握强心苷的药理作用及机制、临床应用、不良反应及防治。4.基于心衰的分期(ABCDABCD)，了解AACC期的治疗用药。3是由于任何心脏结构或功能异常导致心室充盈或射血能力受损的一组复杂临床综合征。其主要临床表现为呼吸困难和乏力(活动耐量受限)，以及液体潴留(肺淤血和外周水肿)。心力衰竭左室射血分数降低的心衰(heart failure with reduced left ventricular ejection fraction，HF-REF)相当于传统概念的收缩性心衰。心衰分类左室射血分数保留的心衰(heart failure with preserved left ventricular ejection fraction，HF-PEF)相当于传统概念的舒张性心衰。LVEF保留或正常的情况下收缩功能仍可能是异常的，部分心衰患者收缩功能异常和舒张功能异常可以共存。1、按左室射血分数分类 LVEF是心衰患者分类的重要指标，也与预后及治疗反应相关。心衰分类2、根据心衰发生的时间、速度、严重程度分为：急性心衰：失代偿突然发生则称为急性心衰。急性心衰的另一种形式为心脏急性病变导致的新发心衰。慢性心衰：在原有慢性心脏疾病基础上逐渐出现心衰症状、体征的为慢性心衰。稳定性心衰：慢性心衰症状、体征稳定1个月以上称为稳定性心衰。失代偿性心衰：稳定性心衰恶化称为失代偿性心衰。(一）一）功能变化.收缩功能障碍（心肌收缩性）.舒张功能障碍（心室舒张功能受限，不协调，心室的顺应性降低）.血流动力学参数的变化：心输出量、射血分数、心脏指数、dp/dtmax：左右室舒张末压、右房压 心衰的病理生理学61.心肌细胞的变化 数量，能量生成障碍2.细胞外基质(ECM)变化 ECM ECM增多、堆积、胶原量增多，心肌组织纤维化 增多、堆积、胶原量增多，心肌组织纤维化3.心肌肥厚与心脏重构心衰的病理生理学 结构变化（三）神经内分泌变化交感神经系统RAAS系统内皮素系统精氨酸加压素肿瘤坏死因子氧化应激心房钠尿肽(A,B,C)内皮细胞舒张因子前列环素肾上腺髓质素心衰发病过程中，下列诸多系统被激活心衰的病理生理学心衰的病理生理学心衰发病过程复杂，靶点多多心衰的治疗演变时间 特点第一阶段1785-1970解剖学阶段，心衰的根本原因是心肌收缩力不足，所以治疗手段“强心”，是漫长的“洋地黄时代。后在心肾学说的引导下，加进噻嗪类利尿药的应用。心衰的治疗演变第二阶段：血液动力学阶段（上世纪70-90年代）认识：心衰是心肌收缩力减弱，心脏前后负荷增加的结果治疗：改善血液动力学药物：正性肌力药物、血管扩张剂、利尿剂症状改善，死亡率未减少第三阶段：神经体液阶段（20世纪90年代至2010年）认识：RAAS和交感神经系统的过度激活导致心肌重构，是心衰发生和发展主因治疗：抑制过度激活的神经内分泌系统药物：影响RAAS的ACEI、ARB和醛固酮拮抗药和抑制SNS活性的受体阻断药预后改善，病死率仍较高心衰的治疗演变目前阶段：整体调节和多靶点作用阶段认识：认识到单纯应用神经内分泌阻滞药存在局限性治疗：神经内分泌和多靶点整体调节新型药物：如血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂，伊伐布雷定（降低窦性心率)缓解症状(提高运动耐量)防止心脏进一步受损 防止或逆转心肌肥厚与重构 改善生活质量，降低住院率 降低病死率，延长存活期 慢性心衰药物治疗目标（一）肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制药（二）利尿药：氢氯噻嗪、呋塞米、螺内酯等（三）受体阻断药：美托洛尔、卡维洛尔等（四）强心苷类药：地高辛等（五）起搏电流（If）抑制药：伊伐布雷定（六）血管扩张药：硝普钠、硝酸异山梨酯、肼屈嗪（七）其他:1.受体激动药：多巴酚丁胺等 2.磷酸二酯酶抑制药：米力农、维司力农等 3.钙增敏药：左西孟旦等 4.钙通道阻滞药：氨氯地平等抗心衰药物分类一、强心苷类地高辛（digoxin）毒毛花苷-K毛花苷-C（西地兰）洋地黄毒苷洋地黄类(digitalis)强心苷在植物界分布比较广泛，主要存在于夹竹桃科、玄参科、百合科、萝摩科、十字花科、毛茛科、卫矛科、大蕺科、桑科等十几个科的一百多种植物中；强心苷在植物体中主要存在于花、叶、种子、鳞茎、树皮和木质部等组织器官中。16洋地黄类(digitalis)长期以来，认为强心苷治疗心衰主要是其正性肌力作用及在房颤时对心室率的控制。强心苷也调节自主神经，可能是治疗心衰的主要机制。（1）正性肌力作用 直接作用于心脏 收缩力加强，心脏博出量增加 心肌收缩时最高张力 心肌最大缩短速率(Vmax）【药理作用】1、对心脏的作用 地高辛cytosolicNa+cytosolicCa2+强心苷正性肌力作用机制抑制Na+-K+-ATP酶地高辛增强迷走神经的活性强心苷的迷走效应是其减慢心率和治疗室上性心律失常的主要依据（2）负性频率作用【药理作用】心功能不全心输出量交感神经张力心率地高辛迷走神经活性地高辛（3）Influenceoncardiacoxygenconsumption（对心肌耗氧量的影响）positiveinotropiceffectoxygenconsumptionventricularvolumeoxygenconsumptionnegativechronotropiceffectoxygenconsumptionNoincreaseinoxygenconsumption（正性肌力作用）（负性频率作用）地高辛电生理特性 窦房结 心房 房室结 浦肯野纤维*自律性 传导性 有效不应期/*:高浓度时（4）对心肌电生理特性的影响【药理作用】地高辛兴奋迷走神经 抑制Na-K-ATP酶 K最大舒张电位 自律性 ERP强心苷中毒时室性心动过速或室颤的基础（窦房结细胞）K外流窦房结自律性 心率房室传导（房室结细胞）Ca2 内流 复极加速 APD ERP K 外流心房细胞地高辛浦肯野细胞治疗房颤时控制心室率的基础治疗房扑时转为房颤的基础地高辛（5）对心电图的影响 治疗量：T波压低，倒置 ST-T波呈鱼钩状 P-R间期延长 Q-T间期缩短 P-P间期延长 中毒量：各种心律失常24地高辛2.对神经内分泌系统的作用矫正HF时异常的自主神经活性和内分泌功能神经内分泌系统交感神经活性血中NA浓度迷走神经功能窦弓压力感受器敏感性RAAS HF 增高增加抑制降低激活地高辛降低/*兴奋减少增强增高抑制*:中毒量（还可兴奋延脑CTZ，引起呕吐）【药理作用】地高辛 强心苷 CO 肾血流量 Na+-K+-ATP酶(肾小管细胞)Na+重吸收 利尿 利尿 抑制RAAS活性 3.对肾脏的作用【药理作用】地高辛【药理作用】地高辛4.对血管的作用 直接作用：收缩血管平滑肌 间接作用：交感神经活性降低 最终作用：血管阻力下降，心输出量及组织灌流增加，动脉压不变或略升【体内过程】吸收率 起效 作用消 半衰期 消除 肝肠循环(%)时间 失时间 方式(%)洋地黄毒苷 90-100 2-4h 3-10d 5-7d 肝为主 26 地高辛 60-85 1-2h 1-2d 33-36h 60-90%肾排 毛花苷C 20-30 10-30 1-1.5d 33h 90-100%少 min 毒毛花苷K 2-5 5-10 6h 19h 100%少 min 肾排分布：以地高辛在组织中分布浓度计(地高辛g/g组织），肾中浓度最高，依次为心胰肝骨骼肌脑地高辛1.心力衰竭主要用于治疗收缩功能障碍为主的心衰,有房颤伴心室率快的HF是地高辛的最佳适应证可产生良好对症疗效，增加心输出量，降低LVEDP与容积，减轻水肿，缓解呼吸困难。对重度二尖瓣狭窄及缩窄性心包炎者无效或有害。【临床应用】地高辛2.某些心律失常：心房颤动 用地高辛，抑制房室结的传导，使发自心房的过多冲动不能通过房室结下传至心室而减慢心室频率，从而保护心室免受过多冲动的影响-防止心室率过快【临床应用】地高辛心房扑动 地高辛兴奋迷走神经活性，因而有效。但强心苷中毒时也会出现阵发性室上性心动过速，已少用。阵发性室上性心动过速地高辛不均一地缩短心房不应期，引起折返激动，将房扑转为房颤，其对房颤的治疗作用使心室率得以维持。某些患者可因停用地高辛而成功转复窦性心律。【临床应用】地高辛1.胃肠道反应：最常见的早期症状 如厌食、恶心、呕吐、腹泻、腹痛。【不良反应】安全范围小2.神经症状：如头痛、疲乏、眩晕、恶梦、谵妄、幻觉，偶见惊厥，还有黄、绿视症及视力模糊等视觉异常-停药指征地高辛3.心脏毒性反应：最严重不良反应各种心律失常，其中各自约占比例为：室性早搏 33%房室传导阻滞 18%房室结性心动过速 17%地高辛【中毒救治】一.对快速型心律失常，视病情依次：1.停药 2.补钾：视心律失常情况，可采用静脉滴注或口服。3.抗心律失常药：苯妥英钠、利多卡因。4.地高辛抗体Fab片段：静脉注射，能迅速结合并中和地高辛，用于严重地高辛中毒地高辛二.心动过缓或II、III度房室传导阻滞 1.停药 2.用阿托品解救禁 用 钾 盐【中毒救治】地高辛（一）肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制药（二）利尿药：氢氯噻嗪、呋塞米、螺内酯等（三）受体阻断药：美托洛尔、卡维洛尔等（四）强心苷类药：地高辛等（五）起搏电流（If）抑制药：伊伐布雷定（六）血管扩张药：硝普钠、硝酸异山梨酯、肼屈嗪（七）其他:1.受体激动药：多巴酚丁胺等 2.磷酸二酯酶抑制药：米力农、维司力农等 3.钙增敏药：左西孟旦等 4.钙通道阻滞药：氨氯地平等抗心衰药物分类二、RAAS抑制药 RAAS抑制药治疗HF是近年来重要进展之一 ACEACE抑制药抑制药ATAT11受体阻断药受体阻断药醛固酮受体拮抗药醛固酮受体拮抗药缓解心衰症状提高生活质量降低住院率降低病死率RAAS抑制药（一）ACE抑制药改善患者生活质量，降低住院率，延长患者寿命，明显降低病死率。对高血压合并心衰，ACEI是首选药。降低心脏前后负荷改善血流动力学抑制心肌肥厚和血管重构保护心肌和血管内皮细胞抑制交感神经活性治疗心衰作用机制39试验名称 病例数 心功能 随 访 降低死亡率依那普利治疗CHF的临床试验结果 CONSENSUS 253 6-12月 30%V-HeFT-804,2-5年 14%SOLVD-T 2569,4年 18%SOLVD-P 4228,3年 8%ACE抑制药治疗CHF的临床研究 试验名称 病例数 心功能 随 访 死亡率心肌梗死后左室功能受损者应用ACEI的临床试验结果 CONSENSUS-6090 所有患者 1.5-6月 无下降SAVE 2231 EF40%2-5年 19%AIRE 1986 CHF 6-30月 27%TRACE 1749 LV障碍 2-4年 22%（一）ACE抑制药（二）AT1受体阻断药AT1受体阻断药治疗CHF的临床研究 试验名称 病例数 心功能 对照药物 死亡率ELITE-1 722 以上 卡托普利 46%ELITE-3152 以上 卡托普利 无差异*另据RESOLVD结果，依那普利和坎地沙坦合用，治疗心衰疗效增强，优于二药单用。氯沙坦与卡托普利治疗CHF的比较（二）AT1受体阻断药血管紧张素受体脑啡肽酶抑制药(angiotensinreceptor-neprilysininhibitor,ARNI)，包含了ARB类药物缬沙坦和脑啡肽酶抑制剂sacubitril可在增强保护性神经内分泌系统（钠尿肽）作用的同时抑制RAAS该药可减少射血分数下降心衰（HFrEF）的死亡和再入院最常见的不良反应包括低血压、高钾血症和肾损害；一些患者也会发生血管性水肿Entresto（诺欣妥）（二）AT1受体阻断药（三）醛固酮受体阻断药血栓纤维化重塑内皮功能受损机制 病理生理效应钠水潴留 水肿，心脏灌注压失K+,Mg2+心律失常，猝死危险心肌NA摄取 NA作用,心脏重构,心律失常压力感受器敏感性 副交感活力，猝死危险心肌纤维化,成纤维细胞 重构，心室功能不全钠通道表达 心肌细胞兴奋性和收缩性醛固酮在心衰中的病理生理作用ACE抑制药应用数月后，血醛固酮水平升高，出现“醛固酮逃逸现象”（三）醛固酮受体阻断药醛固酮受体阻断药治疗HF的临床研究 分 组 病例数 死亡数 死亡率标准治疗螺内酯 822 284 35标准治疗安慰剂 841 386 46标准治疗螺内酯的疗效观察(RALES)注：此试验在严重心衰病人完成(EF35%)螺内酯用小剂量(12.525/d,少数需50mg/d)螺内酯引起较多不良反应(男性乳房发育10)（一）肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制药（二）利尿药：氢氯噻嗪、呋塞米、螺内酯等（三）受体阻断药：美托洛尔、卡维洛尔等（四）强心苷类药：地高辛等（五）起搏电流（If）抑制药：伊伐布雷定（六）血管扩张药：硝普钠、硝酸异山梨酯、肼屈嗪（七）其他:1.受体激动药：多巴酚丁胺等 2.磷酸二酯酶抑制药：米力农、维司力农等 3.钙增敏药：左西孟旦等 4.钙通道阻滞药：氨氯地平等抗心衰药物分类药物 主要作用部位 机制 高效：袢利尿药呋塞米Furosemid髓袢升支粗段髓质和皮质部 抑制Na+-K+-2C1-同向转运体 中效：噻嗪类利尿药 氢氯噻嗪Hydrochloro-thiazid髓袢升支粗段髓质部（远曲小管近端）抑制Na+-C1-同向转运体 低效：留钾利尿药螺内酯Spironolocton 远曲小管和集合管 竞争醛固酮受体，阻滞Na+通道，抑制NaC1重吸收 三、利尿药利尿药降低细胞外液容积和心室充盈压（前负荷），在心衰病人充血症状的药物干预中仍占有中心位置。利尿药在心衰治疗中的重要性，反映肾脏在心衰时的血流动力学、体液和自主神经反应中的重要作用。三、利尿药袢利尿药 适用于有明显液体潴留或伴肾功能受损的患者，如呋塞米、布美他尼、托拉塞米噻嗪类利尿药 适用于有轻度液体潴留、伴有 高血压而肾功能正常的心力衰竭患者，如氢氯噻嗪三、利尿药三、利尿药1.除了醛固酮受体阻断药外，没有证据表明利尿药能改善心衰患者的存活。利尿药在HF中的应用和评价2.有充血症状的心衰患者均应给利尿药，但应与ACE抑制药或受体阻断药合用。3.根据情况，选用和不断调整利尿药的种类、剂量和给药途径。既要达到缓解充血症状和消除体征，又要避免低血压、氮质血症、电解质紊乱。三、利尿药利尿药在HF中的应用和评价4.一般用口服利尿药，有严重右心衰时口服药物吸收不良，可短期加用静脉制剂。5.不同利尿药的合用，可加强利尿效果。如噻嗪类与髓袢利尿药合用。6.利尿药抵抗的对抗策略：静脉用药；联合用药；短期并用多巴胺、多巴酚丁胺；（一）肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制药（二）利尿药：氢氯噻嗪、呋塞米、螺内酯等（三）受体阻断药：美托洛尔、卡维洛尔等（四）强心苷类药：地高辛等（五）起搏电流（If）抑制药：伊伐布雷定（六）血管扩张药：硝普钠、硝酸异山梨酯、肼屈嗪（七）其他:1.受体激动药：多巴酚丁胺等 2.磷酸二酯酶抑制药：米力农、维司力农等 3.钙增敏药：左西孟旦等 4.钙通道阻滞药：氨氯地平等抗心衰药物分类四、受体阻断药1975年，Waugstein报道了7例扩张性心肌病合并心力衰竭(-级），在强心苷+利尿药的基础上加用practolol（心得宁）或烯丙洛尔(alprenolol)，疗程5.4月。水肿、腹水、呼吸困难缓解，心脏缩小，运动耐量增加。后陆续有类似结果报道。近几年进行的多中心、大样本、随机对照的临床研究肯定了受体阻断药对心衰病人的有利作用。四、受体阻断药55交感神经活化的作用NE水平增高,1,2受体兴奋细胞钙超载氧化应急心率收缩力负荷增加心肌肥厚低血钾 肾灌注压降低心肌细胞凋亡坏死心肌需氧增加心肌缺血 心律失常 RAAS激活Carvedilol受体阻断药治疗心衰的主要机制 1.抑制交感神经过度活性，上调1受体2.抑制RAAS而减轻心脏的前后负荷3.抗心律失常与抗心肌缺血作用四、受体阻断药试验代号 MERIT-HF CIBIS II US Carvedilol 受试药物 metoprolol bisoprolol carvedilol 病例人数 3991 2647 1094 试药人数 145/1990 156/1327 22/696 对照人数 217/2001 228/1320 31/398 病死率 7.3/10.8 11.7/17.3 3.2/7.8 RR 0.66 0.66 0.35 P值 0.0062 0.0001 0.001 注：划线数值为病死人数；RR：risk ratio 四、受体阻断药四、受体阻断药可阻止临床症状恶化，改善心功能，降低猝死及心律失常的发生率，且能很好耐受。HF者长期使用受体阻断药，改善临床症状和血流动力学的异常，提高HF患者的生活质量、改善长期预后和降低死亡率抗HF作用所有病情稳定、无禁忌证的NYHAIIIII级HI患者均可给受体阻断药。推荐与利尿药、ACE抑制药、地高辛合用。临床应用宜选用亲脂性受体阻断药，如美托洛尔、比索洛尔、卡维地洛，可通过中枢作用抑制交感神经传出冲动，降低猝死率。四、受体阻断药四、受体阻断药应用注意事项 1.观察的时间要长，即其慢性效果显著，一般心功能的改善平均奏效时间为3 个月。2.从小剂量开始，逐渐增加剂量,使患者能够耐受而又不引起心衰恶化。3.病种选择:对扩张型心肌病HF的疗效最好，冠心病、高血压性心脏病HF次之。4.注意三种不良反应：低血压；心动过缓和传导阻滞；体液滞留使心衰恶化。（一）肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制药（二）利尿药：氢氯噻嗪、呋塞米、螺内酯等（三）受体阻断药：美托洛尔、卡维洛尔等（四）强心苷类药：地高辛等（五）起搏电流（If）抑制药：伊伐布雷定（六）血管扩张药：硝普钠、硝酸异山梨酯、肼屈嗪（七）其他:1.受体激动药：多巴酚丁胺等 2.磷酸二酯酶抑制药：米力农、维司力农等 3.钙增敏药：左西孟旦等 4.钙通道阻滞药：氨氯地平等抗心衰药物分类伊伐布雷定（ivabradine）特异性抑制窦房结 If 电流可减慢心率可有效减少心血管死亡事件及住院治疗时间五、起搏电流（If）抑制药伊伐布雷定（ivabradine）五、起搏电流（If）抑制药窦性心律、LVEF35%、已使用ACEI（或ARB）和醛固酮受体阻断药治疗的患者，如受体阻断药已达到目标剂量或最大耐受剂量、心率70次/分，且持续有症状。如不能耐受受体阻断药、心率70次/分，也可考虑使用。（一）肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制药（二）利尿药：氢氯噻嗪、呋塞米、螺内酯等（三）受体阻断药：美托洛尔、卡维洛尔等（四）强心苷类药：地高辛等（五）起搏电流（If）抑制药：伊伐布雷定（六）血管扩张药：硝普钠、硝酸异山梨酯、肼屈嗪（七）其他:1.受体激动药：多巴酚丁胺等 2.磷酸二酯酶抑制药：米力农、维司力农等 3.钙增敏药：左西孟旦等 4.钙通道阻滞药：氨氯地平等抗心衰药物分类改善急、慢性心力衰竭患者的心脏功能，增加心搏量，无降低病死率证据 扩张小动脉 血管扩张药 扩张静脉 血压 外周阻力 回心血量 冠脉供血 后负荷 前负荷 改善心功能 LVFP LVEDP 氧耗 肺楔压 HF好转六、血管扩张药常用扩血管药物作用比较药物 作用部位及机制 前负荷 后负荷硝酸酯类 主要扩张静脉+肼屈嗪 扩张小动脉-+硝普钠 扩张静脉、动脉+哌唑嗪 扩张静脉、动脉+钙拮抗药 扩张动脉-+ACE抑制药 扩张静脉、动脉+六、血管扩张药七、其他非苷类正性肌力药物 cAMPATP受体激动药Gs-AC5-AMPPDEIII PDEIII（米力农，维司力农）磷酸二酯酶抑制药（多巴酚丁胺）钙增敏药（左西孟旦）增加肌钙蛋白对Ca2+的亲和力，在不增加胞内Ca2+的情况下，增强心肌收缩力。钙通道阻滞药机制：1.扩张外周血管，降低PR，降低后负荷2.扩张冠脉，对抗心肌缺血3.改善心脏舒张功能，缓解钙超载应用长效的，如氨氯地平，短效不用！谢 谢