FDA清洁验证检查指南(中英文对照)1.docx

FDA 清洁验证检查指南中英文对嬉清洗过程验证检查指南GUIDE TOINSPECTIONS VALIDATION OF CLEANING PROCESSES请留意：本指南是检查官和其他 FDA 人员的参考材料。本指南不 受FDA 约束,并没有赐予任何人任何权利、特权、收益或豁免权。I 介绍L INTRODUCTION自从机构文件，包括原料药化学制剂检查指南和生物制剂检查指 南， 大体上提到该清洗问题以来，就消灭了关于清洗过程验证的 大量争论。这些机构文件清楚的建立了要验证的清洗过程需要达 到的要求。本指南是为了通过争论实际操作是可承受的或不行承受的，来建立检查要求的全都性和统一性。同时，对清洗验证需要了解的 是，像其他过程验证一样，可能有不止一种方法来对过程进展验 证。最终， 任何验证过程的测试就是指科学数据是否显示出系统 与要求相符和产生的结果是否符合预先定义的参数指标。本指南只适用于化学残留物的设备清洗。II 背景对于 FDA 来说,要求设备在使用前进展清洗并不颖 1963GMP 法规o倍 B 分 133.4中指出“设备 S 应当依据清洁和有序的方式进 行维护*oK 在 1978 CGMP 法规中也包含了格外相像的有关 设备清洗的童节211.6 刀。固然,清洁设备的主要理由是防止药 品被污染或掺假。在历史上，FDA 检查官查找由于对设备不当的 清洗和维护和/ 或不良的灰尘把握系统而带来的总体不卫生状况。 而且，从历史上来说，FDA 对非青霉素药品中的青霉素污染或药 品中的活性激素或荷尔蒙穿插污染更加关注。有很多药品在过去 十年中被撤回就是因为实际的或潜在的青霉素的穿插污染。导致 FDA 对由于不满足要求的过程导致穿插污染的可能性的进 步关注的案例是，1988 年对成品药消胆胺树脂 USP 的撤回。 用于生产成品的原料药被生产农用杀虫剂中产生的中间体和降解 物污染。本案例中的穿插污染被认为是由于回收溶剂的重使用。 回收溶剂由于缺乏对溶剂桶的重使用的把握而被污染。用于储 存杀虫剂生产过程中的回收溶剂的溶剂桶，后来又用于储存树脂 生产过程的回收溶剂。公司没有对这些溶剂桶进展适当的把握， 而且没有对桶中的溶剂进展适当的测试，也没有对桶的清洗过程 进展验证。些被杀虫剂污染的原料药后来被运输到另外一家在其他地方的 工厂进展最终加工。这导致了由于工厂的流体床枯燥器被杀虫剂 污染而把使用的包装袋污染。结果导致了在该工厂地点生产的很 多批次被穿插污染，该地点在正常状况下是不生产杀虫剂的。FDA 在 1992 年对使用一般设备生产的活性激素产品和非激素产 品的国外原料药生产商提出了进口警告。该公司是多用途原料药 制药工厂。FDA 认为穿插污染的可能性格外大并对公众安康产 生严峻威Z胁。公司只是在最近被检查的时候才开头进展清洗验证 程序，FDA认为这是不够的。其中的一个缘由是，公司只查找了 以前化合物缺乏的证据。公司从冲洗水的 TLC 测试上有证据说明， 来自以前的过程中反响副产品和降解物的残留物的存在。III 常规要求FDA 要求公司具有具体地记录设备各种零件的清洗过程的书面 程序SOP,s 假设公司在清洁不同批次的一样产品时使用一 种清洗O过程，而在清洗不同产品时使用一种不同的清洗过程，那么我们要求书面程序能包括这些不同的细节。相像地，假设公司在除掉可溶于水的残留物时使用一种过程，而对于不行溶于水的 残留物时使用另外一种过程，书面程序应当说明这两种过程，并且明确的阐述出何时应当遵守的过程。原料药公司或许会使 用特定的设备来进展特定的化学生产过程，这些过程会产生的焦 油状或粘状的残留物而可能很难被除掉。流体床的枯燥器袋是很 难清洗的设备之一，常常用于特定的产品。清洗过程本身留下的 任何残留物也必需去除掉清洁剂、溶剂等。FDA 要求公司具有验证清洗过程的常规书面程序。FDA 要求常规验证程序说明负责执行和批准验证硏究的人员，验 收标准以及所要求的再验证时间。FDA 要求公司在对每个生产系统或设备进展争论之前预备特定 的书面验证协议。这些协议应当涉及样本程序，承受的分析方法以及这些 方法的灵敏性等问题。FDA 要求公司依据协议来进展验证硏究，并将这些争论结果记录 备案。FDA 要求一份最终验证报告，该报告需经治理部门批准并且指出 了该清洗过程是否有效。数据应当证明，残留物级别已经到达”可承受的 程度“。IV 清洗验证的评估第一步应当集中在验证过程的目标上，而且我们已经知道一些公 司没有实现这样的目标。生产商在清洗过程中使用大量的样本和 验证程序， 而从未真正地对设备的清洗步骤进展有效性评估，这 样的做法缺乏为奇。当对清洗设备进展评估时，应当说明一些问 题。例如，认为设备或系统是清洁的标准是什么？必需要用手擦 洗吗？手擦清洗跟洗涤剂清洗相比应当伴随什么过程？从批次到 批次的手工清洗过程与从产品到产品有什么样的变化？由于我们 必需确定整个过程的有效性， 所以在检查和评估清洗过程时，回 答这些问题的重要性是显而易见的。对这些问题的答复也可能断 定哪些步骤可以省略,来进展更有效的评估,并为公司节约资源。确定对每个设备部件的清洗过程的数量。在抱负的状况下，每个设备或系统的部件都应当有相应的一种清洗过程。但是，这要取决于被生产的产品，以及清洗是否发生在同一产品的批次之间如在较大的清洗规模中，还是发生在不同产品的批次之间。当在同一产品的批次之间进展清洗时或者在原料药工艺中同一中间 体的不同批次之间， 公司只需要到达“设备看起来是清洁“的 标准就行了。批次之间的清洗过程并不需要验证。1 设备设计检查设备的设计。尤其是在那些大的系统中，可能使用了半自动 或全自动的实地清洗系统，这是格外令人担忧的。例如，应当使 用没有球阀的清洁管道。当使用不清洁球阀时在原料药企业中 很常见，清洗过程会更困难些。当这些系统都一样时，执行清洗操作的人员应当知道问题所在， 并且在清洗这些系统和阀门方面经过特别的训练。应当确定清洗 工作人员是否了解这些系统以及在清洗系统中的训练程度和阅历。 另外还要核对书面的经核实的清洗过程来确定这些系统是否被正 确的鉴定和验证。在一些更大的系统中，例如那些使用很长的传送带或管道系统， 应当对流程图和鉴定阀门的管道系统图和书面的清洗程序进展检 查。应当在管道和阀门上贴上标签，并且可以被执行清洗过程的 工作人员很简洁地识别出。有时，对阀门的示意图和标签鉴定不 当，会导致不正确的清洗操作。应当常常检查清洗过程的文档中是否保存了通常关键的因素；并 鉴定和把握在过程完毕和每个清洗步骤之间的时间长度。这对于 局部的、悬浮剂和原料药操作尤其重要。在这些操作中，残留物 的烘干将直接影响到清洗过程的效率。是否使用 ClP 系统清洗工艺设备，应当考虑微生物局部的设备清洗。这主要是指预防措施，而不是在玷污后再除掉污染物。应当 证明，常规清洗设备和设备存储时就不会有微生物生殖。例如， 设备在存储前应当被枯燥，任何状况下都不允许有污水留在清洗 后的设备中。在清洗完成之后，用于无菌处理和产品可以支持微生物生长而不 经消毒处理的设备或许要进展杀菌和卫生处理。这种杀菌和卫生 处理程序已超出指导范围。强调在充分的设备清洗和存储中把握 生物负荷，从而保证接下来的杀菌或卫生处理程序到达确保无菌 是很重要的。由于设备杀菌过程不能够获得显著的失活或除去热 原质，所以这对无菌处理热原质把握的立场来看也特别重要。2.清洗过程记录程序和记录检查通过验证的清洗过程的程序的细节和特性，还有要求文件的 数量。我们已经明白常规的标准操作标准SOP,而其他人使 用批记录或要求明确记录每个执行步骤的日志系统。执行不同的 清洗步骤或程序的必要文件数量由于系统和清洗过程的简洁性、 操作员的力气及对操作员的培训培训状况而变化。假设需要更简洁的清洗程序，记录关键清洗步骤如某种原料药 的合成工艺是很重要的。这种状况下，设备本身的具体记录文 档应包括谁清洗的和这些清洗可维持的时间的信息。然而，对于 相关简易的清洗操作，执行根本文件的全部清洗过程就足够了。其它因素，如清洗历史、清洗后觉察的残留物级别、和测试结果的可 变性，也可支配需要文件的数量。例如，假设在清洗后觉察了不定的 残留物级别，特别是认为可承受的清洗过程，那么就必需确定过程和 操作员的执行是否有效。应当做适当的评估，假设认为操作员的执行有问题就需要更多的文件指南和培训。Z3 分析方法应当确定用来检测残留物或污染物的分析方法的特征和灵敏度。用分析技术能检测生产和清洗过程中很低级别的残留物。假设没 有觉察污染物或残留物级别，并不意味着清洗后不存在残留物污 染物。只能说明样品中不存在高于分析方法灵敏度或检测限度的 污染物级别。公司应当通过结合从设备外表重找回残留物及残 留物回收率如 50%或者 90% 的分析方法，对使用的分析方 法进展挑战。这在依据取样结果下结论前是很必要的。不好的取 样技术会有相反的测试结果见下。4. 取样通常有两种可承受的取样方法。最可取得方法是从设备外表直接 取样。另一种方法是使用冲洗溶液。a.外表直接取样确定使用的取样材料类型和对测试数据产生的 影响，由于取样材料可以阻碍测试。例如，觉察药签上粘合剂的干扰样 品的分析。因此，在早期确实认程序中，保证取样媒介和 溶剂用于从媒介中萃取的满足度和它们可以被使用是很重要 的。直接取样的好处是可以评估难以清洗和相当简洁接近的区域, 使得可确定每个给出的外表区域的污染物或残留物的级别。另 外， 不能溶解的残留物可以通过物理切除的方法来取样。b 冲洗样品使用冲洗样品的两个好处是可以大面积的取样，而且可以对人为达不到或常规不能卸解的系统进展取样和评估。冲洗样品的一个缺点是，残留物或污染物可能不溶解或堵塞在设 备中。用到的一种类似物是“赃罐“。在评价对不干净的药罐的 清洗时，特别是那种有干结残留物的，不应当只看冲洗水是否干 净，而应当看药罐是否干净。在验证清洗过程时，要核实确保对冲洗水中的残留物或污染物进 行直接测量。例如，只是简洁检测冲洗水的质量它是否符合测 试纲要而不检测潜在的污染物的做法是不被认可的。C.常规的生产过程把握监控，即间接检测，如导电率测试，在清洗过程取得验证之后， 就可作为常规监控的数值。尤其对那些原料药生产商来说，反响 物， 反响堆或设备间的管道系统可以只是用冲洗溶液样品取样， 这样做就很正确了。任何间接测试方法必需说明与设备的状况有 关。在验证期间，公司必需对检测未清洗的设备的间接测试的结 果不被认可进展记录存档。V 确立限度参数或方法。由于原料药和成品剂型生产工业中使用设备和产品 中的巨大差异，FDA 这么做不太可行。公司确定残留物限度的根 据应当合理基于生产商对涉及的原料的了解，而且应当是做的到 并可证明的。为了确立合理的限度，明确分析方法的敏感性是很 重要的。行业代表在著作或陈述中提到的一些限度包括分析检测 级别如 IOPPM ,生物活性级别如 1/1000 的正常治疗剂量，器官 感觉级别如无可见残留物。检查限度确立的方式。不像化学残留物如活性成分，非活性成分和 清洁剂已经被清楚鉴定的成品药物，原料药生产工艺中或许还有没有进展化学鉴定的局部反响物和多余的副产品。在确定 残留物限度时， 或许只是集中留意主要的反响物做得并不够，因 为或许有别的化学变异产物更难以除去。有的状况下，除了进展 化学分析，薄层色谱分析TLC也是必要的。在原料药生产工 艺中，特别是某些如类固醇的高效化学制品生产中，假设设备不 是专用的，必需考虑副产品的问题。检查的目的就是要保证任何 限度的依据都有科学道理。VI 其它问题a.无效比照药品劝慰剂为了评估和验证清洗过程，有的生产商在设备中依据与加工成品 完全一样的操作参数进展无效比照药批次生产。然后检测无效对 照药批次的样品的残留物。然而，我们的文件可以证明在使用无 效药验证清洗过程时需要说明的几个重要问题。任何人都不能保证，污染物在整个系统中均匀分布。例如，假设 流出阀或掺和器的斜槽被污染，污染物就不行能均匀分布在无效 药上，而是很可能集中在最初产出的批次上。另外，假设污染物 或残留物上较大的颗粒，它也不行能均匀分布在无效药上。 有的公司假定，残留物的污染物会均一的从设备外表消逝；这也 不是一个有效的结论。最终，分析效果会被污染物的稀释而大大 减弱。基于这些问题的存在，在冲洗，擦拭样品时要结合使用无 效药方法。b 清洁剂了清洁剂或肥皂，应当确定和考虑试图检测残留物时带来的难度。 使用清洁剂的普遍问题就是其成分。很多清洁剂供给商并没有说 明清洁剂的成分，这使生产商难以评估残留物。和产品残留物一 样，生产商评估除去残留物的清洗过程的效用也是必要的和重要 的。然而，与产品残留物不同的是，在清洗后不期望有清洁剂存 在或者超敏感检测的量很低。清洁剂并不是生产工艺中的成 分，加进去只是为了便于清洗。这样，它们就简洁去除。另一方 面，还要选择使用不同的清洁剂。c. 清洗直至清洁由于有的生产商在清洗前就进展检测，所以应当考察和评估检测 和重测的结果。他们要检测，重取样，重检测设备或系统， 直到到达被认可的残留物级别。由于系统或者设备经过被验证的 清洗过程,所以不必进展重取样，用的话也只适于很少的状况。 持续的重取样和重检测只能说明，清洗过程没有到达验证要 求，由于重检测事实上证明白无效的清洗后照旧存在不被承受 的残留物和污染物。