病理生理学：5-糖代谢紊乱课件.ppt

1第五章第五章 糖代谢紊乱糖代谢紊乱 (Glucose metabolism disorders)(Glucose metabolism disorders)病例病例 患者男，患者男，4040岁，多食、多饮、消瘦岁，多食、多饮、消瘦2 2个月。个月。患者患者2 2个月前无明显诱因逐渐食量由每天个月前无明显诱因逐渐食量由每天450g450g增加到增加到800g800g，体重减轻，体重减轻3kg3kg，伴口渴多饮、，伴口渴多饮、尿量增多。查体无异常。实验室检查：尿糖尿量增多。查体无异常。实验室检查：尿糖（+），空腹血糖），空腹血糖 10.78mmol/L10.78mmol/L。概述概述血糖水平：血液中的葡萄糖浓度。血糖水平：血液中的葡萄糖浓度。正常值：正常值：3.893.896.11mmol/L6.11mmol/L 或或 70-110mg/dl70-110mg/dl一、血糖来源和去路一、血糖来源和去路血血糖糖食食 物物 糖糖 消化，消化，吸收吸收 肝糖原肝糖原 分解分解 非糖物质非糖物质 糖异生糖异生 氧化氧化分解分解 COCO2 2+H+H2 2O O 糖原合成糖原合成 肝肝/肌糖原肌糖原 磷酸戊糖途径等磷酸戊糖途径等 其他糖其他糖 脂类、氨基酸合成代谢脂类、氨基酸合成代谢 脂肪、氨基酸脂肪、氨基酸 二、血糖水平的调节二、血糖水平的调节 主要依靠激素的调节主要依靠激素的调节5 5降低血糖：胰岛素降低血糖：胰岛素 升高血糖：胰高血糖素、肾上腺素升高血糖：胰高血糖素、肾上腺素(几分钟几分钟)糖皮质激素、生长激素糖皮质激素、生长激素(3-4h)(3-4h)糖代谢调节的精细机制，使血糖水糖代谢调节的精细机制，使血糖水平不会出现大的波动和持续升高。平不会出现大的波动和持续升高。图图图图4A 4A 4A 4A 胰腺光镜像胰腺光镜像胰腺光镜像胰腺光镜像(示胰小叶示胰小叶示胰小叶示胰小叶,胰岛胰岛胰岛胰岛)胰岛胰岛(pancreas islet)-(pancreas islet)-胰腺内分泌部胰腺内分泌部分散于腺泡之间的大小不等的浅色细胞团分散于腺泡之间的大小不等的浅色细胞团分散于腺泡之间的大小不等的浅色细胞团分散于腺泡之间的大小不等的浅色细胞团A A A A细胞细胞细胞细胞()()()()：25%-25%-25%-25%-胰高血糖素胰高血糖素胰高血糖素胰高血糖素B B B B细胞细胞细胞细胞()()()()：6070%-6070%-6070%-6070%-胰岛素胰岛素胰岛素胰岛素D D D D细胞细胞细胞细胞()()()()：10%-10%-10%-10%-生长抑素，生长抑素，生长抑素，生长抑素，抑制邻近的胰岛细胞分泌抑制邻近的胰岛细胞分泌抑制邻近的胰岛细胞分泌抑制邻近的胰岛细胞分泌PPPPPPPP细胞：少细胞：少细胞：少细胞：少-胰多肽，胰多肽，胰多肽，胰多肽，抑制胃肠运动、胰液分泌及胆囊收缩抑制胃肠运动、胰液分泌及胆囊收缩抑制胃肠运动、胰液分泌及胆囊收缩抑制胃肠运动、胰液分泌及胆囊收缩BDA外分泌部外分泌部胰岛胰岛(pancreas islet)-(pancreas islet)-胰腺内分泌部胰腺内分泌部(一一)胰岛素胰岛素由胰岛由胰岛细胞分泌细胞分泌体内唯一降低血糖水平的激素体内唯一降低血糖水平的激素5151个氨基酸组成的双链个氨基酸组成的双链(A(A、B B链链)蛋白激素蛋白激素成人胰岛素的分泌量约成人胰岛素的分泌量约40-50/d40-50/d 空腹状态下血清胰岛素水平约空腹状态下血清胰岛素水平约10ng/dL10ng/dL 9(一一)胰岛素胰岛素体内唯一降低血糖水平的激素体内唯一降低血糖水平的激素促进葡萄糖转运和利用：促进组织细胞摄取葡萄糖促进葡萄糖转运和利用：促进组织细胞摄取葡萄糖 调节糖原的合成，抑制糖原分解调节糖原的合成，抑制糖原分解 加快糖的有氧氧化加快糖的有氧氧化抑制肝内糖异生抑制肝内糖异生 促进脂肪合成，抑制脂肪分解促进脂肪合成，抑制脂肪分解促进蛋白质的合成促进蛋白质的合成促进机体的生长促进机体的生长 (二二)胰高血糖素胰高血糖素由胰岛由胰岛细胞分泌细胞分泌体内促进分解代谢的（升高血糖水平）主要激素体内促进分解代谢的（升高血糖水平）主要激素血清中的浓度为血清中的浓度为5050 100ng/L100ng/L主要在肝内降解失活主要在肝内降解失活(二二)胰高血糖素胰高血糖素 促进肝糖原分解，抑制糖原合成促进肝糖原分解，抑制糖原合成 抑制酵解途径，促进糖异生抑制酵解途径，促进糖异生 促进脂肪分解促进脂肪分解 (三三)糖皮质激素糖皮质激素(GC)(GC)引起血糖升高，肝糖原增加引起血糖升高，肝糖原增加 促进肌肉蛋白质分解，分解氨基酸转移到促进肌肉蛋白质分解，分解氨基酸转移到肝进行糖异生肝进行糖异生 抑制丙酮酸的氧化脱羧，抑制肝外组织摄抑制丙酮酸的氧化脱羧，抑制肝外组织摄取和利用葡萄糖取和利用葡萄糖允许作用：允许作用：GCGC存在时，其他促进脂肪动员的存在时，其他促进脂肪动员的激素才能发挥最大效果，间接抑制周围组织激素才能发挥最大效果，间接抑制周围组织摄取葡萄糖摄取葡萄糖1313(四四)肾上腺素肾上腺素 强有力的升血糖激素强有力的升血糖激素通过肝和肌肉的细胞膜受体、通过肝和肌肉的细胞膜受体、cAMPcAMP、蛋白激、蛋白激酶级联激活磷酸化酶，加速糖原分解。酶级联激活磷酸化酶，加速糖原分解。主要在应激状态下发挥调节作用。主要在应激状态下发挥调节作用。第二节第二节 高血糖症高血糖症 高血糖症：高血糖症：空腹血糖空腹血糖6.9mmol/L6.9mmol/L（125mg/dl125mg/dl）尿糖：尿糖：血糖高于肾阈值血糖高于肾阈值9.0mmol/L9.0mmol/L（160mg/dl160mg/dl）1515一、病因与发病机制一、病因与发病机制(一一)胰岛素分泌障碍胰岛素分泌障碍(二二)胰岛素抵抗胰岛素抵抗(三三)胰高血糖素分泌失调胰高血糖素分泌失调(四四)其他因素其他因素(一一)胰岛素分泌障碍胰岛素分泌障碍遗传因素遗传因素环境因素环境因素自身免疫因素自身免疫因素胰岛胰岛细胞结构与功能损害细胞结构与功能损害胰岛胰岛胰岛胰岛B B B B细胞细胞细胞细胞(免疫组化，辣根过氧化物酶标记免疫组化，辣根过氧化物酶标记免疫组化，辣根过氧化物酶标记免疫组化，辣根过氧化物酶标记)1.1.免疫因素是关键环节：免疫因素是关键环节：导致胰岛导致胰岛细胞进行性损害，胰岛素分泌不足细胞进行性损害，胰岛素分泌不足(1)(1)细胞免疫异常更为重要细胞免疫异常更为重要细胞毒性细胞毒性T T淋巴细胞对胰岛细胞特殊抗原产生的淋巴细胞对胰岛细胞特殊抗原产生的 破坏作用破坏作用激活的激活的T T淋巴细胞使辅助性淋巴细胞使辅助性T T淋巴细胞分泌各种自淋巴细胞分泌各种自 身抗体身抗体激活的激活的T T淋巴细胞、巨噬细胞释放细胞因子淋巴细胞、巨噬细胞释放细胞因子 IL-1IL-1：抑制：抑制细胞分泌细胞分泌 TNF-,IFNTNF-,IFN：诱导：诱导类抗原表达类抗原表达 (2)(2)自身抗体形成：自身抗体形成：1 1型型DMDM抗胰岛细胞抗体抗胰岛细胞抗体（ICAICA）胰岛素自身抗体胰岛素自身抗体（IAAIAA）：）：阻止胰岛素发挥作用阻止胰岛素发挥作用抗谷氨酸脱羧酶抗体抗谷氨酸脱羧酶抗体（GADAGADA）:干扰合成与分泌干扰合成与分泌抗酪氨酸磷酸酶抗体抗酪氨酸磷酸酶抗体（IA-2IA-2）(3)(3)胰岛胰岛细胞凋亡细胞凋亡TNF-,IFN-TNF-,IFN-诱导诱导NOSNOS表达表达,NO,NO增加，使增加，使细胞细胞DNADNA断裂断裂磷脂酶磷脂酶A2A2（PLA2PLA2）激活激活Fas-FasLFas-FasL途径途径2.2.遗传因素遗传因素某些基因突变可促发或加重某些基因突变可促发或加重细胞自身免疫性损伤细胞自身免疫性损伤组织相容性抗原组织相容性抗原(HLA)(HLA)基因：基因：促进胰岛素分泌障碍，促进胰岛素分泌障碍，DQ/DRDQ/DR基因决定免疫易感性基因决定免疫易感性 TcTc细胞相关性抗原细胞相关性抗原4(CTLA-4)4(CTLA-4)基因基因：调节调节T T细胞增生与凋亡细胞增生与凋亡叉头蛋白叉头蛋白3(FoxP3)3(FoxP3)基因：基因：诱导自身免疫耐受，防止自身免疫性反应。诱导自身免疫耐受，防止自身免疫性反应。FoxP3 FoxP3突变的新生儿几天内即可发生突变的新生儿几天内即可发生1 1型型DMDM胸腺胰岛素基因：胸腺胰岛素基因：位于胰岛素启动区内，影响胸腺中位于胰岛素启动区内，影响胸腺中胰岛素基因表达基因表达3.3.环境因素环境因素 以病毒感染最为重要以病毒感染最为重要(1)(1)病毒感染：激发病毒感染：激发细胞自身免疫反应细胞自身免疫反应 柯萨奇柯萨奇B4B4、巨细胞、腮腺炎、肝炎、风疹病毒等、巨细胞、腮腺炎、肝炎、风疹病毒等1)1)直接破坏直接破坏细胞细胞2)2)作用于免疫系统作用于免疫系统 (抗原抗原)3)3)分子模拟作用或刺激分子模拟作用或刺激T T细胞细胞(2)(2)化学损伤：化学损伤：四氧嘧啶、喷他林四氧嘧啶、喷他林 1)1)直接毒性作用，破坏直接毒性作用，破坏细胞细胞 2)2)通过通过-SH-SH基因致基因致细胞溶解并诱导自身免疫损伤细胞溶解并诱导自身免疫损伤(3)(3)饮食因素：饮食因素：针对携带针对携带HLA DQ/DRHLA DQ/DR易感基因的敏感个体易感基因的敏感个体如牛奶蛋白与如牛奶蛋白与细胞表面抗原交叉免疫细胞表面抗原交叉免疫(二二)胰岛素抵抗胰岛素抵抗INSINS作用的靶组织和靶器官作用的靶组织和靶器官(主要是肝脏、肌肉和脂肪主要是肝脏、肌肉和脂肪组织组织)对对INSINS生物作用的敏感性降低。生物作用的敏感性降低。可引起高血糖症。可引起高血糖症。血液中血液中胰岛素含量可正常或高于正常含量可正常或高于正常与遗传缺陷密切相关。分为受体前、受体和受体后三与遗传缺陷密切相关。分为受体前、受体和受体后三个水平个水平1.1.受体前缺陷：胰岛素受体前缺陷：胰岛素生物活性下降生物活性下降(1)(1)胰岛素基因突变胰岛素基因突变INS基因表达是个复杂的网络体系基因表达是个复杂的网络体系INS基因点突变基因点突变INS一级结构改变一级结构改变胰岛素原胰岛素原转变成转变成胰岛素不完全不完全与受体结合能力或生物与受体结合能力或生物活性降低活性降低(2)(2)胰岛素抗体形成：胰岛素抗体形成：内源性抗体：内源性抗体：细胞破坏产生的细胞破坏产生的 外源性抗体：与治疗的外源性抗体：与治疗的胰岛素制剂纯度有关制剂纯度有关 (1)IR1)IR异常：异常：胰岛素受体基因胰岛素受体基因(IRG(IRG)突变，受体减少或活性下降突变，受体减少或活性下降(2)IR2)IR抗体形成：抗体形成：竞争性抑制竞争性抑制INS与受体的结合与受体的结合2.2.受体缺陷受体缺陷细胞膜上胰岛素受体细胞膜上胰岛素受体(IR)(IR)功能下降，或数量减少功能下降，或数量减少不能与不能与INSINS正常结合，正常结合，INSINS不能发挥作用不能发挥作用信号传递引起蛋白质交联、磷酸化与脱磷酸化以及酶促反应信号传递引起蛋白质交联、磷酸化与脱磷酸化以及酶促反应3.3.受体后缺陷：受体后缺陷：胰岛素信号转导障碍胰岛素信号转导障碍是胰岛素是胰岛素抵抗和高糖血症的主要机制抵抗和高糖血症的主要机制胰岛素抵抗的机制胰岛素抵抗的机制基因缺陷基因缺陷(遗传性遗传性)环境因素环境因素(获得性获得性)受体前缺陷受体前缺陷受体缺陷受体缺陷受体后缺陷受体后缺陷胰岛素受体胰岛素受体异常异常 胰岛素受体胰岛素受体抗体形成抗体形成 胰岛素信号胰岛素信号转导障碍转导障碍 胰岛素抵抗胰岛素抵抗胰岛素基胰岛素基因突变因突变 胰岛素抗体胰岛素抗体形成形成 (三三)胰高血糖素胰高血糖素（IRG）分泌失调分泌失调1.1.IRG分泌的抑制机制受损：分泌的抑制机制受损：胰岛素缺乏胰岛素缺乏 2.2.胰岛胰岛细胞对葡萄糖敏感性下降：细胞对葡萄糖敏感性下降：高血糖高血糖3.IRG3.IRG对对细胞的作用异常：细胞的作用异常：IRGIRG受体、受体、IRGIRG样肽样肽1(GLP-1)1(GLP-1)受体双活化异常受体双活化异常 IRGIRG调节调节细胞细胞cAMPcAMP生成，加速肝糖原脂肪分解及生成，加速肝糖原脂肪分解及糖异生，减少糖异生，减少INSINS分泌分泌4.4.胰岛胰岛细胞的胰岛素抵抗：细胞的胰岛素抵抗：信号通路受损信号通路受损 FFAFFA增加，脂毒性导致细胞氧化应激增加，脂毒性导致细胞氧化应激 (四四)其他因素其他因素肝源性：肝源性：糖耐量减退糖耐量减退 肝硬化、急慢性肝炎、脂肪肝等肝硬化、急慢性肝炎、脂肪肝等肾源性：肾源性：肝糖原分解、肾糖阈改变肝糖原分解、肾糖阈改变 尿毒症、肾小球硬化等尿毒症、肾小球硬化等应激性应激性：儿茶酚胺、：儿茶酚胺、GCGC、IRGIRG内分泌性：内分泌性：INSINS拮抗激素拮抗激素-AD-AD、GCGC、HGH 肢端肥大症、嗜铬细胞瘤、甲亢、库欣综合征肢端肥大症、嗜铬细胞瘤、甲亢、库欣综合征 妊娠性：妊娠性：雌激素、孕酮、催乳素等雌激素、孕酮、催乳素等药物性：药物性：rhGHrhGH、他克莫司、他克莫司其他：其他：肥胖、高脂血症、有机磷中毒、肌病肥胖、高脂血症、有机磷中毒、肌病38二、高血糖对机体的影响二、高血糖对机体的影响 3939(一一)代谢紊乱：代谢紊乱：渗透性脱水和糖尿、酮症酸中毒渗透性脱水和糖尿、酮症酸中毒心肌细胞凋亡，心肌损伤心肌细胞凋亡，心肌损伤 内皮细胞损伤内皮细胞损伤血黏滞度增加血黏滞度增加血管基底膜增厚：血管基底膜增厚：微血管病变：微血管病变：视网膜病、肾病视网膜病、肾病小血管病变：小血管病变：心脏疾病心脏疾病 外周血管病变：外周血管病变：肢端坏疽肢端坏疽大血管病变：大血管病变：动脉粥样硬化动脉粥样硬化 4040(二二)多系统损害多系统损害1.1.心血管系统心血管系统神经病变：外周神经、自主神经病变神经病变：外周神经、自主神经病变 机制：机制：代谢改变；渗透压张力改变代谢改变；渗透压张力改变急性脑缺血损伤急性脑缺血损伤机制：机制：1)1)缺血缺氧缺血缺氧 2)2)细胞外谷氨酸盐积聚细胞外谷氨酸盐积聚 3)3)脑血管内皮损伤脑血管内皮损伤 41412.2.神经系统神经系统42422.2.神经系统神经系统机制：机制：(1)(1)黏附、趋化、吞噬和杀菌减弱黏附、趋化、吞噬和杀菌减弱(2)(2)血中超氧化物水平增高，氧化损伤血中超氧化物水平增高，氧化损伤 43433.3.免疫系统：吞噬细胞功能降低免疫系统：吞噬细胞功能降低机制：机制：(1)PAI-1(1)PAI-1活性增加，活性增加，PAPA活性降低活性降低(2)(2)糖代谢紊乱，血黏度增高糖代谢紊乱，血黏度增高(3)(3)血液高渗，血黏度的升高血液高渗，血黏度的升高(4)(4)能耗增加，供能减少能耗增加，供能减少44444.4.血液系统：血液凝固性增高，血栓形成血液系统：血液凝固性增高，血栓形成 45455.5.眼晶状体：白内障眼晶状体：白内障6.6.其他器官、系统其他器官、系统(1)(1)皮肤：萎缩性棕色斑、皮疹样黄瘤皮肤：萎缩性棕色斑、皮疹样黄瘤(2)(2)骨和关节的病变：关节损伤、骨质疏松骨和关节的病变：关节损伤、骨质疏松骨骨质质疏疏松松X X线线高高血血糖糖视视网网膜膜病病变变高血糖对机体功能的影响高血糖对机体功能的影响 46糖尿病治疗的五架马车：糖尿病治疗的五架马车：健康教育、饮食、运动、药物、心理健康教育、饮食、运动、药物、心理三、高血糖症防治的病理生理基础三、高血糖症防治的病理生理基础 第三节第三节 低血糖症低血糖症(Hypoglycemia)(Hypoglycemia)低血糖低血糖 ：空腹血糖浓度低于：空腹血糖浓度低于2.8mmol/L(50mg/dl2.8mmol/L(50mg/dl)低血糖症：低血糖症：血糖浓度降低、交感血糖浓度降低、交感神经兴奋、脑细胞缺氧神经兴奋、脑细胞缺氧临床：临床：出现头晕、倦怠无力、心出现头晕、倦怠无力、心悸等症状，严重时出现昏迷，称悸等症状，严重时出现昏迷，称为为低血糖休克低血糖休克5050一、低血糖症的病因和机制一、低血糖症的病因和机制5151二、低血糖对机体的影响：二、低血糖对机体的影响：NSNS为主，尤其是交感神经和脑部为主，尤其是交感神经和脑部头部头部MRIMRI1.1.病因学防治病因学防治(1)(1)积极寻找致病原因积极寻找致病原因 (2)(2)摄入足够碳水化合物摄入足够碳水化合物(3)(3)避免过度疲劳及剧烈运动避免过度疲劳及剧烈运动2.2.低血糖发作时的处理原则低血糖发作时的处理原则 迅速补充葡萄糖，恢复正常血糖水平迅速补充葡萄糖，恢复正常血糖水平5252三、低血糖防治的病理生理基础三、低血糖防治的病理生理基础给生命以时间给时间以生命 WHO