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2012.10药物的不良反应ADR 监测培训ADR 监测培训2012.10 简 介1一二三概述掌握药物不良反应分类熟悉药源性疾病ADR 监测培训2012.10 药物作用的双重性 药物作用机体的差异性 不合理用药的严重性 重大药害事件发生的危害性 见图：表5-1和表5-2一.药物不良反应概述ADR 监测培训2012.10 药物不良反应的发生率有多少?死亡 死亡0.24%-2.9%0.24%-2.9%因 因 ADR ADR 住院 住院0.3%-5.0%0.3%-5.0%住院病人发生 住院病人发生 ADR ADR10-20%10-20%ADR 监测培训2012.10 二.药物不良反应（ADR）1 药品不良反应的定义：广义上来讲：因用药引起的任何不良情况，包括由于药品质量问题和用药不当如：超剂量给药、意外给药、蓄意给药、药物滥用、药物相互作用所引起的各种不良后果。ADR 监测培训2012.102 WHO 药品不良反应的定义：在预防诊断、治疗疾病或调节人体生理功能的过程中，在正常用量和用法情况下出现的与用药目的无关的有害反应。二.药物不良反应（ADR）ADR 监测培训2012.10 二.药物不良反应（ADR）3 我国药品不良反应的定义：为合格药品在正常用法用量情况下出现的与用药目的无关的或意外的有害反应。ADR 监测培训2012.10 二.药物不良反应（ADR）根据药物不良反应的发生机制可分为:A型不良反应和B型不良反应ADR 监测培训2012.10 二.药物不良反应（ADR）A 型ADR 的特点：1、由于药品的药理作用增强所致2、其特点是可以预测，通常与剂量有关3、容易预测、发生率高、死亡率低4、停药或减量后症状减轻或消失5、副 作 用、毒 性 反 应、继 发 反 应、后 遗 效 应、首剂效应和撤药反应等均属此类。ADR 监测培训2012.10 B 型ADR 的特点：1、与正常的药理作用完全无关的异常反应 2、难以预测、毒理学试验难以发现 3、发生率低，但死亡率较高 4、药物的特异质反应、变态反应、致畸致癌致突变均属于B 型不良反应。ADR 监测培训2012.10 二.药物不良反应（ADR）A 型ADR 与两方面因素有关：1、药代动力学 药物的吸收、分布、代谢、排泄有关。当与血浆蛋白结合较低时，肝脏代谢减少，肾脏排泄降低，导致血药浓度过高，引起药物过度作用和毒性作用。如“肾功能不全，导致清除率降低而使用氨基苷类、头孢菌素类”ADR 监测培训2012.10 二.药物不良反应（ADR）2、机体靶器官 某些药物通过特异性受体结合而发挥药理作用。当靶器官的受体数量增多和敏感性增高，即可导致不良反应的发生。如：乙诺酮与华法林合用，增强华法林对肝脏受体部位的亲和力，加强华法林的抗凝作用。ADR 监测培训2012.10 二.药物不良反应（ADR）B 型ADR 与两方面因素有关：1、药物方面某些药物的有效成分与分解产物、添加剂、化学合成中产生的杂质有关如：青霉素中的半抗原 中药注射液中的吐温-80 ADR 监测培训2012.10 二.药物不良反应（ADR）2、个体差异患者自身免疫缺陷或特异性遗传因素如：药物又发葡萄糖6-磷酸脱氢酶G-6-PD 缺陷症患者出现急性溶血ADR 监测培训2012.10 二.药物不良反应（ADR）药品不良反应根据临床表现分为：1、副作用：是指治疗剂量下出现的与治疗目的无关的作用。（A 型）如：654-2、阿托品有抑制腺体分泌，解除平滑肌痉挛，加快心率等作用。在麻醉时利用其抑制腺体分泌，引起的腹胀、尿潴留就是副作用；在用于解痉作用时，口干与心悸就成了副作用。ADR 监测培训2012.10 二.药物不良反应（ADR）2 毒性作用：由于病人的个体差异、病理状态或合用其它药物引起敏感性增加，在治疗量时造成某种功能或器质性损害。一般是药理作用的增强。（A 型）如：云南白药连续服用可致血小板减少、皮肤斑瘀点、牙龈出血或鼻出血。ADR 监测培训2012.10 二.药物不良反应（ADR）3 过敏反应（变态反应）：药物作为半抗原或全抗原刺激肌体而发生的非正常的免疫反应。该反应的发生与药物剂量无关或关系很少，治疗量或极小量都可发生。（B 型）如：鱼腥草注射液、双黄连注射液、清开灵注射液等10 多种中药注射剂等引起的过敏性休克。ADR 监测培训2012.10 二.药物不良反应（ADR）4、后遗效应：是指停药后血药浓度已降至有效浓度以下，仍遗留的生物效应。遗留时间可长可短、危害轻重不一。（A 型）例如：服用如服用长效的镇静催眠药后，次晨的宿醉现象。ADR 监测培训2012.10 二.药物不良反应（ADR）5、继发反应：是由于药物的治疗作用所引起的不良后果，又称治疗矛盾。不是药物本身的效应，而是药物主要作用的间接结果。（A 型）如：长期应用广谱抗生素引起葡萄球菌伪膜性肠炎或白色念珠菌病等继发感染，也称二重感染。ADR 监测培训2012.10 二.药物不良反应（ADR）6、特异质反应：因先天性遗传异常，少数病人用药后发生与药物本身药理作用无关的有害反应。不是免疫反应，不需预先敏化过程；反应严重程度一般与剂量成正比。这些反应与一般人群反应不同，往往与这些人的先天性和遗传性因素有关。（B 型）如：有些人肝细胞内缺乏乙酰化酶服用异烟肼等药品后容易出现多发性神经炎；ADR 监测培训2012.10 二.药物不良反应（ADR）7、药物依赖性：是反复地(周期性或连续性)用药所引起的人体心理上或生理上或兼有两者的对药物的依赖状态，表现出一种强迫性的要连续或定期用药的行为和其它反应。（A 型）如：杜冷丁等麻醉药品的精神依赖性。ADR 监测培训2012.10 二.药物不良反应（ADR）8、过度效应 是指正常用法用量下出现的过强的药理作用。多由机体敏感性较高引起（A 型）ADR 监测培训2012.10 二.药物不良反应（ADR）9、首剂效应 某些药物在开始应用时，由于机体对药物的作用尚未适应，而引起较强烈的反应。（A 型）如：哌唑嗪等降压药首次应用治疗高血压可导致血压骤降。ADR 监测培训2012.10 二.药物不良反应（ADR）10、停药综合症 或称撤药反应。由于药物较长期应用，使机体处于不适应状态，主要的表现是症状反跳。（A 型）如：长期应用糖皮质激素类药物，停用后引起原发疾病的复发，还可能导致病情恶化。停用抗高血压药出现血压反跳以及心悸、出汗等症状。ADR 监测培训2012.10 二.药物不良反应（ADR）11、三致反应致癌作用：化学药物诱发恶性肿瘤的作用。致突变：指引起遗传物质DNA 的损伤性变化。致畸作用：指药物影响胚胎发育而形成畸胎的作用。（B 型）ADR 监测培训2012.10 二.药物不良反应（ADR）药物不良反应发生的原因：1.药物方面的原因：药理作用：很多药物由于其药理作用广泛，非治疗目的的作用会导致一些不良反应，如：长期大量使用糖皮质激素能使毛细血管变性出血，以致皮肤、粘膜出现瘀点，瘀斑，同时出现类肾腺上皮质功能亢进症。ADR 监测培训2012.10 二.药物不良反应（ADR）药物不良反应发生的原因：药物的质量：药物生产中可能混入微量高分子杂质，亦常渗入赋形剂等，如：胶囊的染料常会引起固定性皮疹。青霉素过敏反应是因制品中含微量青霉素烯酸、青霉素噻唑酸及青霉素聚合物等物质引起的。ADR 监测培训2012.10 二.药物不良反应（ADR）药物不良反应发生的原因：药物的剂量：剂量过大导致中毒药物的剂型：同一药物剂型不同。由于制造工艺和用药方法的不同，往往影响药物的吸收与血中药的浓度，亦即生物利用度有所不同，如不注意掌握，即会引起不良反应。ADR 监测培训2012.10 药物的用法 给药途径、用药时间、联合用药 药物的相互作用ADR 监测培训2012.10 二.药物不良反应（ADR）药物不良反应发生的原因：2.机体方面种族差别：在人类白色与有色人种之间对药的感受也有相当的差别。如：进行直接抗球蛋白试验时，高加索人则15%出现阳性，而印第安人和非洲人以及中国人都未发生阳性。ADR 监测培训2012.10 二.药物不良反应（ADR）药物不良反应发生的原因：性别：在药物性皮炎中，男性发病者多于女性，其比率约为3：2.保泰松和氯霉素导致的粒细胞缺乏症，女性比男性高3 倍，氯霉素引起的再生障碍性贫血则为女性比男性高2 倍。ADR 监测培训2012.10 二.药物不良反应（ADR）药物不良反应发生的原因：年龄：调查1600 人的药物不良反应情况，发现60岁以下人群发生率6.3%，60 岁以上的人群为15.4%。ADR 监测培训2012.10 二.药物不良反应（ADR）药物不良反应发生的原因：个体差异：不同个体对同一剂量的相同药物有不同反应，这是正常的“生物学差异”现象。如：对水杨酸钠的不良反应就是个体差异。300 例男性病人用水杨酸钠治疗，约有2/3 的病人在总量为6.513.0g 时发生不良反应，但在总量仅为3.25g 时，已有不数病人出现反应，也有个别病人在总量达30.0g 左右时才出现反应，引起反应的剂量在不同个体中相差可达10 倍。ADR 监测培训2012.10 二.药物不良反应（ADR）药物不良反应发生的原因：病理状态：病理状态能影响机体各种功能，因而也能影响药物作用。如：腹泻时，口服药的吸收差，作用小。肝肾功能减退时，可以显著延长或加强许多药物的作用，甚至引起中毒。ADR 监测培训2012.10 二.药物不良反应（ADR）药物不良反应的监测及意义：1 及早发现各种药物的不良反应。弥补药品上市前研究的不足，为上市后再评价提供服务2 了解某种已预料到的不良反应的发生率。3 从研究副作用中发现药物新的有益效果从而拓展药物的新用途，促进新药的研制开发4 为药品的安全性评价提供证据。ADR 监测培训2012.10 二.药物不良反应（ADR）药物不良反应监测方法：1、自愿呈报系统 英国的“黄卡系统”。澳大利亚的”蓝卡系统”，优点时间较快2、非正式自愿呈报系统 通过医药专业期刊报道，优点结论可靠，但延误时间较长ADR 监测培训2012.10 二.药物不良反应（ADR）药物不良反应监测方法：3、医院集中监测系统 由医院医、护、药组成监测人员，按照“可疑即报”原则，上报药品不良反应。优点准确性高、数据可靠，缺点是监测范围小，花费人力物力较多ADR 监测培训2012.10 二.药物不良反应（ADR）药物不良反应监测方法：监测机构：国家食品药品监督管理局 省级药品不良反应监测中心 生产企业监测人员：医学、药学、统计学等ADR 监测培训2012.10 二.药物不良反应（ADR）药物不良反应监测报告范围：（1）上市5 年以内的药品和列为国家重点监测的药品，报告该药品可能引起的所有可疑不良反应。（2）上市5 年以上的药品，主要报告该药品引起的严重、罕见或新的不良反应。（3）进口药品从进口之日起按新药计。中药不良反应监测除对上市药品的不良反应监测外，还应对因用中药材引起的人体伤害进行监测。ADR 监测培训2012.10 二.药物不良反应（ADR）药物不良反应监测内容：1、药品引起的各种类型过敏反应2、疑因药品引起的人体各系统、器官及组织的功能和形态方面的异常3、疑因药品引起的癌症、畸胎或突变反应4、非麻醉药品引起的药物依赖性5、医生认为重要的或有价值的其他不良反应ADR 监测培训2012.10 二.药物不良反应（ADR）药物不良反应损坏机体程度：分为：轻度、中度、重度药物不良反应属性分类：分为：一般、新的、严重的ADR 监测培训2012.10 二.药物不良反应（ADR）药物不良反应的判断：五条评价原则1、时间关联性2、已知不良反应3、可疑药物与机体、合并用药来解释或排除4、停药或减量可引起不良反应的同等效果变化5、再次使用又出现ADR 监测培训2012.10 判定药品与ADR的关联性 说明：表示肯定；表示否定；表示难以肯定或否定；？表示情况不明。1 2 3 4 5肯定 很可能？可能？可疑？不可能 ADR 监测培训2012.10全国药品不良反应监测网ADR 监测培训2012.10ADR 监测培训2012.10例 1：女，34岁，因 流 行 性 腮 腺 炎 采 用 注 射 用 阿 昔 洛 韦钠 250mg，加 入 生 理 盐 水 注 射 液 100ml，静 滴，qd。用 药 8h后患 者 出 现 肉 眼 可 见 血 尿，终 末 呈 血 滴 状，尿 样 本 分 析 红 细 胞+，白 细 胞+，少 量 鳞 状 上 皮 细 胞 及 粘 液，为 排 除 月 经或 阴 道 分 泌 物 干 扰、留 取 中 段 尿 确 认，并 停 用 阿 昔 洛 韦，4d后，血样本恢复正常。按五项标准分析：1 2 3 4 5+？结论：很可能为注射用阿昔洛韦的不良反应ADR 监测培训2012.10 三.药源性疾病药源性疾病概念：指在药物使用过程中，如预防、诊断或治疗中，药物作为致病因子引起人体组织、器官功能或器官性损坏并有相应临床表现的异常反应或疾病，是药物不良反应在一定条件下的后果。ADR 监测培训2012.10 药源性疾病和药物不良反应的区别 1、程度与持续时间的不同 药源性疾病反应程度较重或持续时间较长的不良反应；不良反应则反应程度轻重不一，持续时间长短不同。2、发生条件不同 药源性疾病既包括不良反应的条件，还包括由于超量、误服、用药不当或药物滥用造成的后果；不良反应排除非正常应用而引起的反应。ADR 监测培训2012.10 三.药源性疾病沙利度胺(反应停)事件1956 年在原西德上市，主要治疗妊娠呕吐反应。ADR 监测培训2012.10 三.药源性疾病影响药源性疾病发生的因素1、不合理用药2、机体易感因素ADR 监测培训2012.10 三.药源性疾病药源性疾病的分类分四类：1、量效关系密切型：药物固有的药理作用增强和持续发展的结果，呈剂量依赖性2、量效关系不密切型：与个体特异体质有关3、长期用药致病型4、药后效应型：如致癌、致畸ADR 监测培训2012.10各类型药源性疾病的发病机制1、量效关系密切型药源性疾病药物制剂学的差异：苯妥英钠中毒事故，赋形剂硫酸钙改为乳糖药代动力学因素：慢乙酰化的病人服用异烟肼易引起周围神经炎药效学因素：肝硬化避免服用非甾体抗炎药ADR 监测培训2012.102、量效关系不密切型药源性疾病遗传因素：G-6-PD缺陷，病人使用阿司匹林、磺胺类、呋喃妥因时，易诱发急性溶血性贫血变态反应ADR 监测培训2012.10 3、长期用药致病型 机体适应性：慢性疾病长时间用药，机体易出现，如阿片戒断现象 反跳现象：倍他乐克ADR 监测培训2012.10 4、药后效应型 停药若干时间后才出现药物不良反应 药物的后遗作用 药物致癌性：他莫昔芬 药物生殖毒性：己烯雌酚、沙利度胺 能在乳汁中分布的药物不良反应ADR 监测培训2012.10 三.药源性疾病药源性疾病的诊断1、患者的用药史2、用药的先后顺序3、剂量与时间ADR 监测培训2012.10 三.药源性疾病药源性疾病的诊断4、临床表现的原有疾病与药物可致病的关系5、是否符合A型或B型不良反应的特征6、病理学检查、实验室检查、血药浓度监测7、合并用药的关系ADR 监测培训2012.10 三.药源性疾病药源性疾病的处理：1、停药2、对症治疗ADR 监测培训2012.10 三.药源性疾病药源性疾病的预防1、提高对药物不良反应和药源性疾病的认识2、合理用药3、加强用药监测4、加强药物安全监督