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优化抗菌治疗华中科技大学同济医学院附属同济医院赵建平n 优化抗菌治疗的必要性和重要性现实的客观要求n 不合理用药上升n 耐药率上升n 新药开发难度增大和步伐减变302003年 55.81（中位数）(7.4998.76)22%20%4大洲15国家47所医院调查（19）1997年（6782）英国美国WHO中国住院病人抗菌药物使用率（中国/世界）三级医院25.0二甲医院35.1 使用率80%二乙医院28.1（3家90，两家为中医院）教学医院52.2460%(泌尿73.36%)儿科82综合ICU76.61中医科35.1 上海调查 全国调查住院病人抗菌药物使用率（全国/上海,2003）不适当的联合应用和疗程过长围手术期用药疗程过长 占43.58术前（1d）占22.04术后（8d）占29.82 联合治疗比率 2联 33.6（072.89）3联4.92（026.03）301医院调查全国调查(医院感染管理学 2000)关于合理应用抗菌药物已有的一些提法n 3R：RightPatientRightTimeRightAntibioticn 3DDrugDoseDuration整合概念：优化抗菌治疗RightPatient（有指征的病人）RightAntibiotic（合适的抗生素）Dose（剂量及其分配，即方案）Duration（疗程、包括开始时间）MiximalClinicalOutcome（尽可能好的临床结果）MinimalResisitance（尽可能低的耐药）2R+2D+2M 2RDM国际方面2005年4月的新英格兰医学杂志（The New England Journal of Medicine）提出了优化抗菌治疗概念优化抗菌治疗的一般表述n 在有指征的患者，根据不同病情(分层)，结合当地药敏资料，优选抗菌药物并设计治疗方案(剂量、给药途径、给药次数和给药时间、疗程)，以最大限度地杀灭致病菌，获取最佳疗效，并且避免和防止耐药，节约医疗费用优化抗菌治疗的核心思想n 提高初始治疗的成功率n 在合适条件下缩短疗程n 减少耐药优化抗菌治疗概念的优越性n 与“合理应用抗菌药物”的比较更高：不仅疗效好，而且要求能够防止耐药和更好的药物经济学效果。n 与“抗菌药物监管”的比较更全面：将控制抗菌药物应用及将药物用得更好统一起来，更全面，更平衡。优化抗菌治疗核心之一提高初始治疗成功率提高初始治疗成功率优化抗菌治疗核心提高初始治疗成功率n 提高初始治疗成功率，需要从下述几个方面着手：n 诊断正确是治疗的前提贯穿始终的问题，并不断修正n 充分评估宿主因素矫正不利感染控制的因素n 选择正确的抗感染治疗方案病原体与抗菌药物n 恰当应用非抗菌药物治疗手段选择正确的抗感染治疗方案把握下述因素n 充分估计责任病原体，并掌握责任病原体耐药性n 充分掌握抗菌药物特性、用法和剂量，并评估抗菌药物安全性n 其它因素（生物利用度、患者依从性）医学微生物种类 细菌（包括放线菌与奴卡菌）真菌 病毒 支原体、衣原体与立克次体 螺旋体 原虫 朊毒体临床细菌分类概况n G+球菌：链球菌科，微球菌科n G-球菌：奈瑟菌科n G+杆菌n G-杆菌：肠杆菌科，非发酵菌，其他n 厌氧菌：n 其 他：分支杆菌，放线菌，奴卡菌 G+球菌（1）：链球菌属化脓链球菌 A群链球菌（乙型溶血性链球菌）无乳链球菌 B群链球菌（乙型溶血性链球菌）肺炎链球菌(重视青霉素耐药肺炎链球菌)草绿色链球菌 甲型链球菌非肠链球菌 D群链球菌（非溶血性链球菌）G+球菌（2）：葡萄球菌属凝固酶阳性葡萄球菌 金黄色葡萄球菌凝固酶阴性葡萄球菌表皮葡萄球菌 腐生葡萄球菌人型葡萄球菌溶血葡萄球菌柠檬色葡萄球菌玉米粥葡萄球菌 孔氏葡萄球菌凝固酶阴性葡萄球菌（CoNS）n 按新的细菌分类鉴定方法，如细菌产血浆凝固酶称其为凝固酶阳性葡萄球菌，主要为金葡菌n 如不产血浆凝固酶，称凝固酶阴性葡萄球菌（CoNS），通常指除金葡菌外的所有葡萄球菌，以表皮葡萄球菌最常见，其他还有腐生葡萄球菌、人型葡萄球菌、溶血葡萄球菌等耐甲氧西林金葡菌（MRSA）n 70年代首先在欧洲出现n 我国上海 7779年200株金葡菌中MRSA占50%；8586年125株中占24%；近年来则有高达7080%的报告n 对所有beta内酰胺类抗生素和对某些氨基糖 甙类抗生素、红霉素、氯霉素、四环素和林可霉素耐药n 对万古霉素和替考拉宁则极少耐药 G+球菌（3）：肠球菌属 粪肠球菌 粪链球菌 屎肠球菌 屎链球菌 鸟肠球菌 坚韧肠球菌 Pan Drug ResistantPDR PDRExtensive Drug ResistantXDRMulti Drug ResistantMDRresistance to 3 classes of antimicrobial agentsresistance to all but 1 or(泛耐药)resistance to all(极端/极度耐药)among those drugs available at the time in most parts of the world potentially effectiveMatthew E.Falagas,et al.CID 2008:46(1):1121-1122-lactamases碳青霉烯酶 ESBL B类金属酶A类酶丝氨酸 D类GIMVIM*KHM AmpC超广谱-内酰胺酶OXAKPCIMIGESNMCSMEB类金属酶A类酶丝氨酸IMPVIMSPMNDM-1SIMAIMDIM肠杆菌科细菌 临床关注的主要-内酰胺酶超广谱-内酰胺酶(ESBLs)高产头孢菌素酶(AmpC酶)极少数菌株产碳青霉烯酶(碳青霉烯酶KPC，NDM-1)MDRPDRXDR大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌n 可能产ESBLs的危险因素n 反复使用抗菌药物n 结石梗阻和结构异常等29HA-MRSAl当地检出率高l有MRSA感染或定植病史与感染患者有密切接触l长期住院l生活在护理院l侵袭性治疗l 透析l 插管l 肠道营养l 近期使用抗生素（氟喹諾酮类/氨基糖苷类/头孢菌素类）CA-MRSA l当地检出率高l有MRSA感染或定植病史l与感染患者有密切接触l群聚/不健康的生活方式l 监狱l 军营l 免疫功能低下l 某些体育运动l 共用器械/毛巾l 吸毒GraffunderEM,VeneziaRA.J Antimicrob Chemother.2002;49:999-1005.SafdarN,MakiDG.Ann Intern Med.2002;136:834-844.MoranGJ,etal.N Engl J Med.2006;355:666-74.MRSA 感染的危险因素各主要抗生素的特点 各主要抗生素的特点广谱青霉素：抗菌谱除革兰阳性菌外，氨苄西林、阿莫西林还对部分肠杆菌科细菌有抗菌活性；哌拉西林、阿洛西林、美洛西林还对多数革兰阴性杆菌包括铜绿假单胞菌具有抗菌活性。各主要抗生素的特点头孢菌素类n 第2代头孢菌素主要用于甲氧西林敏感葡萄球菌、链球菌属、肺炎链球菌等革兰阳性球菌，以及流感染嗜血杆菌、大肠埃希菌、奇异变形杆菌等中的敏感株所致的感染。n 头孢西丁、头孢替坦、头孢美唑对革兰阴性厌氧菌有效（但缺乏用于厌氧菌性肺炎的大样本研究）。各主要抗生素的特点 第三代头孢菌素n 头孢曲松,头孢噻肟对产 ESBLs,AmpC酶致病菌及铜绿假单胞菌耐药率高，抗菌活性差。n 头孢他啶对革兰阴性杆菌抗菌活性强；对革兰阳性菌抗菌活性差；对产AmpC酶致病菌耐药；对铜绿假单胞菌抗菌活性强，但近年来随着广泛应用，耐药性有所增加各主要抗生素的特点 酶抑制剂复合制剂头孢哌酮与舒巴坦(舒普深）n 抗菌活性强-并能覆盖常见耐药菌：包括铜绿假单胞菌，不动杆菌和产ESBL的大肠，肺克，肠球菌n 病原菌尚未明确时，经验使用舒普深治疗院内感染可以最大程度的覆盖可能出现的致病菌，提高初始经验治疗的成功率。n 安全性高n 抗菌谱广且均衡-除常见G+,G-菌外还覆盖厌氧菌，肠球菌肠球菌n 舒普深低诱导细菌耐药，不会因为经验用药的广泛使用而导致耐药菌增加各主要抗生素的特点 第四代药物头孢吡肟n能覆盖常见的G-菌n对产AmpC 酶菌株敏感n美国NCCLS规定对于产ESBL的细菌，头孢四代治疗是不安全的各主要抗生素的特点氟喹诺酮类n 主要适用于肺炎克雷伯菌、肠杆菌属、假单胞菌属等革兰阴性杆菌所致的感染。n 具有抗肺炎链球菌和溶血性链球菌作用的药物：左氧氟沙星、莫西沙星、加替沙星。n 具有抗铜绿假单孢菌作用的药物：环丙沙星、左氧氟沙星。喹诺酮类抗生素一代一代 奈啶酸奈啶酸二代二代 FPA FPA 氧氟沙星氧氟沙星 环丙沙星环丙沙星 依诺沙星依诺沙星三代三代 左氧氟沙星左氧氟沙星 司帕沙星司帕沙星四代四代 加替沙星加替沙星 莫西沙星莫西沙星 三、四代喹诺酮称为新喹诺酮也称呼吸喹诺酮三、四代喹诺酮称为新喹诺酮也称呼吸喹诺酮 各主要抗生素的特点碳青霉烯类n 常用药物有亚胺培南/西司他丁(泰能)、美罗培南和帕尼培南/倍他米隆。n 对各种革兰阳性球菌、革兰阴性杆菌，包括产 ESBLs,AmpC酶致病菌（包括铜绿假单胞菌）和多数厌氧菌具强大抗菌活性，嗜麦芽窄食假单胞菌对之天然耐药。n 可用于脆弱拟杆菌厌氧菌与需氧菌混合感染的重症患者，以及病原菌尚未查明的免疫缺陷患者中重症的经验治疗。各主要抗生素的特点氨基糖苷类n 常与其他抗生素联合应用。n 卡那霉素：对肠杆菌科和葡萄球菌属有良好抗菌作用，但对铜绿假单胞菌无效。n 庆大霉素、妥布霉素、奈替米星、阿米卡星、异帕米星、小诺米星、依替米星：对肠杆菌科细菌和铜绿假单胞菌等革兰阴性杆菌具强大抗菌活性，对葡萄球菌属亦有良好作用。n 所有氨基糖苷类药物对肺炎链球菌、溶血性链球菌的抗菌作用均差。各主要抗生素的特点克林霉素n 适用于厌氧菌、肺炎链球菌、其他链球菌属（肠球菌属除外）及敏感金葡菌所致的感染。现耐药率高，疗效有限。n 使用后，腹泻和难辨梭状芽孢杆菌性肠炎的发生率较高。各主要抗生素的特点糖肽类n 万古霉素及去甲万古霉素适用于耐药革兰阳性菌所致的严重感染，特别是甲氧西林耐药金（MRSA）或甲氧西林耐药凝固酶阴性葡萄球菌（MRCNS）、肠球菌属及耐青霉素肺炎链球菌所致的感染。n 可用于对青霉素类过敏患者的严重革兰阳性菌感染。n 也可用于粒细胞缺乏症、高度怀疑革兰阳性菌感染的患者。各主要抗生素的特点硝基咪唑类甲硝唑：常与其他抗菌药物合用治疗厌氧菌感染。44治疗MRSA感染n 传统药物n 万古霉素类n 替考拉宁n 利奈唑胺（斯沃）n 其他药物n 磺胺甲哦唑n 氟喹喏酮n 红霉素n 克林霉素n 利福平n 氨基糖苷类n 四环素Drew RH.Pharmacotherapy 2007;27:227-49.2011年湖北省细菌耐药性患者来源菌株来源分布G-杆菌：66.9%G+球菌：33.1%大肠埃希菌敏感性（%）非ICU成人组(6130)克雷伯菌属敏感性（%）非ICU成人组(2986)肠杆菌属敏感性（%）非ICU成人组(934)柠檬酸杆菌属敏感性（%）非ICU成人组(181)不动杆菌属敏感性（%）非ICU成人组（2450）铜绿假单胞菌敏感性（%）非ICU成人组(3315)嗜麦芽窄食单胞菌敏感性（%）非ICU成人组(580)MRSA敏感性（%）非ICU成人组(1526)非ICU儿童组(241)MSSA敏感性（%）非ICU成人组(2142)非ICU儿童组(516)MRSCN敏感性（%）非ICU成人组(1128)非ICU儿童组(681)MSSCN敏感性（%）非ICU成人组(488)粪肠球菌敏感性（%）非ICU成人组(730)2000-2011年常见耐药菌检出率变化趋势MDR细菌检出率（multi-drugresistant,MDR)2011治疗n 抗生素应用重症感染患者起始经验治疗降阶梯治疗：起始适当的治疗策略起始适当治疗：起始经验性应用广谱抗生素，以覆盖所有致病菌。n 开始时应用适当的抗生素治疗进行“重锤猛击”，了解当地的微生物学资料，确保覆盖真正可能的致病菌。不要保留广谱抗生素作为最后选择。n 根据培养结果和临床疗效，可以采用“降阶梯治疗”改用另一种治疗方案。n及时、恬当、充分剂量、间隔、降阶梯起始适当治疗包括什么？起始适当治疗n一旦怀疑存在严重感染，立即开始应用广谱抗生素进行经验性治疗。n选择的抗生素要确保覆盖所有可能的致病菌。Kollef MH et al.Chest 1999;115:462-474.采用起始适当治疗应考虑的因素n 患者特点：根据感染部位，感染严重程度，医生对疾病恶化及死亡危险性的评估选择经验性治疗方案。n 当地细菌药敏和流行病学资料：根据药敏结果选择能够覆盖所有致病菌的经验性治疗方案。n 起始抗生素治疗的剂量及疗程：选择对感染部位组织穿透性较好且具有很好耐受性的抗生素进行早期经验性治疗。n 联合治疗和单药治疗：开始选择的抗生素应能充分覆盖所有可能的致病菌，避免耐药性的发生，必要时联合用药以起到协同作用。起始不适当治疗的后果是什么？ICU中严重感染的危重病患者与起始接受不适当抗生素治疗相关的病死率0%20%40%60%80%100%Luna,1997Ibrahim,2000Kollef,1998Kollef,1999Rello,1997Alvarez-Lerma,1996起始适当治疗起始不适当治疗*死亡率指粗死亡率或感染相关死亡率。Alvarez-Lerma F et al.Intensive Care Med 1996;22:387-394.Ibrahim EH et al.Chest 2000;118L146-155.Kollef MH et al.Chest 1999;115:462-474Kollef MH et al.Chest 1998;113:412-420.Luna CM et al.Chest 1997;111:676-685.Rello J et al.Am J Resp Crit Care Med 1997;156:196-200.病死率*哪些患者应接受起始积极的抗生素治疗？多重耐药菌治疗对策n 对于患者首先要判断其是否有耐药菌感染。对耐药菌的判断依据 2005 ATS 指南HAP、HCAP和VAPMDR的危险因素n 先前90d内接受过抗菌药物n 住院5dn 在社区或医院病房中存在高频率耐药菌n HCAP存在危险因素 最近90d内住院2次 居住在护理之家或扩大护理机构 家庭静脉治疗（包括抗菌素药物）30d内慢性透析治疗 家庭伤口护理 家庭成员携带MDR病原体n 免疫抑制性疾病和/或治疗MDR病原菌n MRSAn 铜绿假单胞菌n 不动杆菌属n 肺炎克雷白菌(ESBL+)非机械通气者常见MRSA，肺炎克雷白菌；而VAP 常见铜绿假单胞菌、不动杆菌属和嗜麦芽窄食单胞菌。无MDR已知危险因素、早发性、任何严重度HAP、VAP的最初经验型治疗沙雷变形肺克大肠敏感的肠道GNBMSSA流杆头孢曲松、或左氧、莫西、环丙、或氨苄青/舒巴坦，或厄他培南肺链推荐抗菌药物 可能病原体晚发、MDR危险因素和所有重症肺炎经验治疗MAL或FQs 军团菌利奈唑烷或万古 MRSA-lact/酶抑制剂（P/T）抗PA头孢（头孢哌酮、CTD），或抗PA碳青霉烯类，+抗PA-FQs（环丙、左氧），或AMG（阿米卡星、庆大、妥布）MDR铜绿（PA）产ESBL肺克不动杆菌AJRCCM2005；171：388HAP,VAP,HCAP起始经验性治疗的成人静脉用药剂量 1-2 g 每8-12h 2 g 每8h 500 mg 每6h 或 1 g 每8h 1 g 每8h 3g每12h或3g每8h 4.5 g 每6h 7 mg/kg 每天 7 mg/kg 每天 20 mg/kg 每天 750 mg 每天 400 mg 每8h 15 mg/kg 每12h 600 mg 每12h抗假单胞菌头孢菌素类 头孢吡肟 头孢他定碳青霉烯类 亚胺培南 美罗培南-内酰胺/-内酰胺酶抑制剂类头孢哌酮/舒巴坦（舒普深）哌拉西林/他唑巴坦氨基糖甙类 庆大霉素 妥布霉素 阿米卡星抗假单胞菌喹诺酮类 左旋氧氟沙星 环丙沙星万古霉素利奈唑胺 剂量(肝肾功能正常的成年患者)抗生素ATS/IDSA.Am J Respir Crit Care Med 2005;171:388-416碳青霉烯类抗生素暴露后的革兰阴性菌感染n 肠杆菌科细菌极少（除非为耐药株）n 碳青霉烯类抗生素耐药非发酵菌（尤其是不动杆菌）明显增加治疗细菌感染的抗菌药物选择n 最可能的病原菌什么？培养阴性时？多种菌种被培养出来时？对阳性结果的正确判定？n 耐药性的评估:是否为耐药菌？MDR、XDR、PDR机会有多少？n 病情的评估：是否重症感染？各种评估指标CRP、PCT等n 合理给药方案：PK/PD参数优化产ELBLS酶细菌感染的治疗对策l l 碳青霉烯类抗生素l l 加酶抑制剂（头孢哌酮/舒巴坦、派拉西林/他唑巴坦）l ll碳青霉烯类抗生素 碳青霉烯类抗生素碳青霉烯类抗生素l ll四代头孢菌素 四代头孢菌素四代头孢菌素l ll氟喹诺酮类 氟喹诺酮类氟喹诺酮类:环丙沙星，左氧氟沙星 环丙沙星，左氧氟沙星环丙沙星，左氧氟沙星l ll氨基糖苷类 氨基糖苷类氨基糖苷类:阿米卡星 阿米卡星阿米卡星#：Inoue K,et al.Chemotherapy 1995Inoue K,et al.Chemotherapy 1995Inoue K,et al.Chemotherapy 1995，41(4)41(4)41(4)：257-266257-266257-266持续高产AmpC 酶细菌感染的治疗对策避免使用第三代头孢菌素，酶抑制剂复合制剂，氟氧头孢(flomoxef)#革兰阴性菌感染n 社区获得性感染：评估ESBLs可能性，覆盖ESBLs舒普深给药常规剂量3g，Q8Hn 医院获得性感染：非发酵菌可能性明显增加，需评估肠杆菌还是非发酵菌可能性大，如非发酵菌可能性大，首选可以是头孢哌酮/舒巴坦n 使用碳青霉烯类后：非发酵菌明显增加，尤其是碳青霉烯类耐药非发酵菌明显增加，继续治疗抗生素可替换为头孢哌酮/舒巴坦，剂量可能需要3g，Q6H耐药鲍曼不动杆菌感染的治疗n 不动杆菌分离、感染增加，耐药率高n 含舒巴坦的治疗方案得到体外和体内证实，与舒巴坦最佳的协同药物为头孢哌酮n 头孢哌酮/舒巴坦联合米诺环素的方案值得尝试并不断总结 n 多粘菌素和替加环素有自身特点和局限性，联合治疗是方向