刘晓清-抗生素的临床合理应用.ppt

抗菌药的临床合理应用北京协和医院 感染内科刘晓清一般原则 是否需要抗菌药？抗菌药的选择：药物的抗菌谱 药物的安全性 既往临床经验 价格因素 某些潜在耐药菌的产生和二重感染的危险性 一般原则 抗菌药的预防应用：旨在手术期间即最可能发生感染的时间，使血药浓度和组织浓度达到较高水平 只限于已知有效或一旦感染后果严重的情况 多数外科手术预防用药应在手术前肠道外给药 对手术时间不超过3小时者给予单剂抗菌药即可一般原则 抗菌药的经验治疗 根据当地病原体的流行病学资料及它们对抗菌药的敏感性模式 患者的年龄、生理、病理和免疫状况、经济状况 在抗菌药治疗之前应尽量留取合适标本进行病原学检测一般原则 针对病原的抗菌治疗（培养、药敏结果）使用最有效、毒性最小、抗菌谱最窄的药物 检出的微生物并不一定是引起临床感染的病因，实验室数据一定要根据临床情况进行解释一般原则 口服或肠道外治疗方法的选择 应首选口服给药方法，除非存在下列情况：不能耐受或不能口服 存在明显的吸收障碍或有潜在的吸收障碍 具有合适抗菌谱但无口服剂型 需要很高的组织药物浓度，而口服给药不易达到 病情严重、进展迅速 患者对口服治疗依从性差 一旦开始肠道外给药，需每天重新评估是否仍需要，尽可能早地转换为口服药一般原则 抗菌药的局部治疗 仅限于少数几种得到认可的适应证 多数局部用药可以引起病原体选择性耐药 可有致敏作用 抗菌药的联合应用 除下列情况外，应避免联合使用抗菌药 病因未明的严重感染 单一抗菌药不能控制的严重感染 单一抗菌药不能有效控制的混合感染 较长期用药有可能产生耐药性 联合用药可使毒性较大的药物的剂量减少一般原则总则 及早确立病原学诊断 掌握选用药物的适应症、抗菌活性、药动学和不良反应 结合患者的生理、病理和免疫状况 选用适当的给药方案、剂量和疗程抗菌药病原体患者抗菌药抗菌药的作用机制1.阻断细胞壁的合成 3.损伤细胞浆膜影响通透性 如B内酰胺类、万古、如多粘菌素、两性霉素和制 杆菌肽 霉菌素 5.阻断RNA 2.阻断核糖体蛋白合成DNA的合成 甲硝唑 4.影响叶酸代谢 如氨基糖苷类、四环喹诺酮类、利福平 如磺胺类、异菸肼、素、红和氯霉素 阿糖腺苷、新生霉素 乙胺丁醇 抗菌药物的临床药物动力学 半减期（t1/2）：药物自体内消除半量所需时间 内酰胺类：大多0.5-2.0h，头孢曲松8h 氨基糖苷类：2-3h 红霉素 1.5-3h，克拉霉素4-5h，罗红霉素10-13h，阿奇霉素35-48h药物动力学 林可霉素 4-5h，克林霉素2-2.5h 四环素 6-10h，多西环素18-22h 万古霉素 6h，替考拉宁47h 氟喹喏酮 3-6h 氟康唑 37h 两性霉素B 18-24h 阿昔洛韦 2-2.5h，更昔洛韦3.6h药物动力学 抗生素后效应（post antibiotic effect，PAE）：某些抗菌药物作用于细菌一定时间，去除抗菌药后，对细菌的生长抑制作用仍可持续一段时间，此即为PAE。氨基糖苷类、新大环内酯类、氟喹喏酮类等有较长的PAE，可以延长给药时间。药物动力学 通常每3-4个血药半减期给药一次 首次负荷量抗菌药的分布 脑膜炎症时抗菌药的脑脊液浓度：脑脊液/血药浓度50%者：氯霉素、磺胺嘧啶、甲硝唑、氧氟沙星、氟康唑、氟胞嘧啶、异烟肼、吡嗪酰胺、利福平、阿昔洛韦分布 脑脊液/血药浓度5%-50%，可达治疗水平者：青霉素、氨苄西林、替卡西林、派拉西林、头孢唑肟、头孢他啶、头孢曲松、头孢噻肟、头孢呋辛、氨曲南、万古霉素、阿米卡星、环丙沙星分布 脑脊液药物浓度微量不能达到治疗水平者：链霉素、妥布霉素、庆大霉素、红霉素、四环素素类、乙胺丁醇、阿莫西林、头孢唑林分布 脑脊液药物浓度甚微量或不能测得者：苄星青霉素、林可霉素、克林霉素、伊曲康唑、两性霉素B、阿奇霉素、克拉霉素、克拉维酸分布 抗菌药物血胎盘屏障通透性 婴儿/母体血药浓度50-100（%）：四环素类、氯霉素、磺胺药、TMP、氟喹喏酮类 婴儿/母体血药浓度30-50（%）：庆大霉素、链霉素、卡那霉素、两性霉素B、青霉素、氨苄西林、头孢哌酮、克林霉素分布 婴儿/母体血药浓度10-30（%）：妥布霉素、阿米卡星、苯唑西林、头孢唑啉、头孢曲松、红霉素碱 婴儿/母体血药浓度10（%）：头孢噻吩、头孢拉定分布 骨组织：克林霉素、林可霉素、磷霉素、氟喹喏酮类的大多品种，骨组织中药物浓度可达血浓度的0.3-2倍，可在骨组织中达到杀灭病原菌的有效浓度；而其余大多数抗菌药物的骨浓度均很低分布 前列腺：喹诺酮类、红霉素、SMZ、TMP、四环素类可达有效浓度 浆膜腔及关节液：体腔和关节腔中可达血浓度50-100%，除有包裹性积液和厚壁脓肿外，一般不需腔内注射抗菌药物的排泄 尿排泄：青霉素、头孢菌素、氨基糖苷类、喹诺酮类、磺胺类主要从肾脏排泄 胆汁排泄：抗菌药物的胆汁浓度 药物 胆汁/血浓度 药物 胆汁/血浓度 哌拉西林 10-15 红霉素 8-25 氨苄西林 1.0-2.0 克林霉素 2.5-3.0 头孢曲松 10 多西环素 10-20 头孢哌酮 8-12 环丙沙星 2.0 头孢羟氨苄1.0 万古霉素 0.5抗菌药物的排泄 胆汁排泄：抗菌药物的胆汁浓度 药物 胆汁/血浓度 药物 胆汁/血浓度 头孢唑林 0.7 甲硝唑 1.0 头孢呋辛 0.4 氯霉素 0.2 头孢噻肟 0.1-0.5 阿米卡星 0.3 头孢他啶 0.3 氨曲南 0.6 亚安培南 0.04B内酰胺类RCONHRCONHRCONHRCONHOOOOCO2CO2CH2RCH2RSSBLCH3CH3CH3CH3CO2CO2青霉素头孢菌素青霉素 口服:青霉素VK（250mg,40万单位）,羟氨苄青霉素，主要用于G+球菌引起的轻度感染。注射:青霉素G:要分次给,每次500万U 新青II:(苯甲异恶唑青霉素)剂量4-8g/日 氨苄青霉素:t1/2=1-1.5h，剂量4-12g/日，对肠球菌属和李斯特菌属作用好 氧哌嗪青霉素:剂量4-8g/日,对G(-)杆菌,绿 脓杆菌和厌氧菌有效,但对产酶 金葡菌无效.替卡西林：对G-杆菌，绿脓杆菌有效头孢菌素类 口服:头孢羟氨苄(cefadroxil)头孢氨苄(cefalexin)头孢拉丁(cephradine)头孢克洛(cefaclor)、希刻劳 头孢呋辛酯(cefuroxime axetil)头孢菌素类 第一代头孢菌素:主要针对G(+)球菌 头孢唑啉(cefazolin)头孢拉丁(cephradine)第二代头孢菌素:对G(+)球菌和G(-)杆菌均有 效，但G(-)杆菌不如第三代 头孢菌素 第三代头孢菌素：主要针对G(-)杆菌 头孢哌酮(cefoperazone)主要由胆道排泄(80%)头孢噻肟(cefotaxime)代谢产物对G(+)菌有效 头孢唑肟(ceftizoxime)对G(-)杆菌杀菌作用强 头孢曲松(ceftriaxone)半衰期长达小时 头孢他啶(ceftazidime)对绿脓杆菌效果明显 头孢地嗪(cefodizime)有提高细胞免疫功能 对G+球菌的抗菌作用：一代二代三代 对G-杆菌，三代二代一代 三代中对绿脓杆菌头孢他啶头孢哌酮其它三代第四代头孢菌素：头孢吡肟（Cefepime）对多种B内酰酶稳定，抗菌活性较第三代头孢菌素强，特别是对肠杆菌属、弗劳地枸橼酸杆菌、沙雷氏菌、绿脓杆菌，t1/2为1.2-1.7h,80-92%由肾排出.内酰胺酶抑制剂 舒巴坦（sulbactam):优立新（unasyn):是氨苄青霉素和舒巴坦的合剂，比例为2:1，1.5g的优立新含氨苄1g和舒巴坦0.5g。舒普深（sulperazon)：头孢哌酮0.5g和舒巴坦0.5g以1:1 的合剂 棒酸(clavulanic acid):安灭菌(augmentin):是羟氨苄青霉素 1g和棒酸 0.2g 的合剂（口服250mg：125mg，或500mg：125mg）特美汀(timentin):是替卡西林(ticarcillin)3g和棒酸 0.2g 的合剂 他唑巴坦(tazobactam)：特治星(tazocin)是哌拉西林4g和他唑巴坦0.5g以8：1合剂 其他内酰胺类1、伊米配能（Imipenem)又名泰能，亚安培南和西司他丁以1：1组成，减少对肾毒性，对G(+)菌、肠杆菌科、绿脓杆菌、厌氧菌均有较强的作用，用量1-2g/d.（每日不超过4g）2、美洛配能（Meropenem)作用基本同泰能，对肾脱氢肽酶稳定，不良反应少。不需加西司他丁。可用于颅内感染，剂量.g，每6-8h一次。3、氨曲南（aztreonam)，单环内酰胺类，对肠杆菌科和绿脓杆菌作用强，不良反应少，交叉过敏少。头霉素 是由头霉素（Cephamycin C)经半合成而得的一类抗生素，其结构上和头孢菌素相仿，但头孢烯母核的7位碳上有甲氧基，抗菌谱与头孢菌素相似，对内酰胺酶更稳定。1、头孢西丁(cefoxotin)2、头孢美唑（Cefmetazon)：先锋美他醇3、头孢米诺(Cefminoxine)4、头孢拉他（Moxilactam)喹诺酮类 第一代：萘丁酸、吡哌酸.主要用于泌感。第二代：诺氟沙星、氧氟沙星、环丙沙星 左旋氧氟沙星。用于肠道感染。第三代：司巴沙星、托氟沙星、加替沙星、格 帕沙星.对肺炎球菌等革兰阳性菌活性增大。第四代：曲伐沙星、莫西沙星、克林沙星Du68090 对革兰阳性菌和厌氧菌具强的活性大喹诺酮类的适应症1、最适合用于肠道感染：如伤寒、痢疾、霍乱。2、对炭疽杆菌、布氏杆菌、军团菌、结核杆菌有效3、对绿脓杆菌感染有效 一、二代对革兰阳性球菌无效，对厌氧菌、奴卡菌无效，对MRSA不如万古霉素 三、四代对革兰阳性球菌和厌氧菌有效喹诺酮类的不良反应1、皮疹2、胃肠道不适3、欣快感和失眠4、淤胆性肝炎5、与茶碱有相互竟争排泄6、交叉耐药性7、影响小儿软骨发育，孕妇慎用。大环内酯类 老的大环内酯类 新的大环内酯类 红霉素 罗红霉素 麦迪霉素 甲红霉素 螺旋霉素 阿奇霉素 白霉素 交沙霉素 新大环内酯类的优点1、半衰期长2、胃肠道反应少3、对肝功能影响小磺胺类 复方磺胺嘧啶甲唑（SMZ+TMP)磺胺嘧啶（SD)卡氏肺囊虫、奴卡氏菌 四环素 强力霉素：多西环素 美满霉素 衣原体、支原体、立克次体、螺旋体和某些原虫氯霉素 氯霉素 氨基糖甙类 链霉素 丁胺卡那 庆大 妥布霉素 卡那 萘替米星 阿米卡星对氨基糖苷类钝化酶稳定性最好，其次为奈替米星，奈替米星的耳毒性、肾毒性较小 妥布霉素对绿脓杆菌抗菌活性较高 链霉素、阿米卡星可用于分支杆菌的治疗 半衰期2-3h，但每日给药一次 肽类 万古霉素 去甲万古霉素 替考拉宁（壁霉素）对G+菌具有较强抗菌活性，对G-不敏感 治疗严重的G+菌感染，特别是MRSA或MRSCoN、肠球菌 对内酰胺类过敏的敏感菌引起的严重感染 特殊情况下预防MRSA或MRSCoN引起的感染 静点不能少于2h 替考拉宁半衰期长，不良反应率较低，对溶血葡萄球菌效果不好 抗厌氧菌药甲硝唑、替硝唑抗结核药 异菸肼、异菸腙 乙胺丁醇 利福平、利福喷叮、利副布丁 吡嗪酰胺 氟喹喏酮 氨基糖苷 新大环内酯类 抗结核治疗 原则：早期、规律、全程、适量、联合 分为强化、巩固两阶段 初治：2/4：2S（E）HRZ/4HR；2S（E）HRZ/4HRZ；2S（E）HRZ/4H3R3；2S3（E3）H3R3Z3/4H3R3；复治：3/5：2SHRZE/1HRZE/5HRE；2SHRZE/1HRZE/5H3R3E3；2S3H3R3Z3E3/1H3R3Z3E3/5H3R3E3抗结核治疗MDR-TB SM PZA EMB 丁胺卡那 硫胺类：丙硫异烟胺、乙硫异烟胺 氟喹喏酮 PAS抗真菌药 两性霉素B 咪唑类：酮康唑、咪康唑、氟康唑 伊曲康唑 制霉菌素 5氟胞嘧啶抗病毒药 无环鸟苷、丙氧鸟苷 拉米夫定、阿糖腺苷、干扰素 抗艾滋病药：1、NRTI：2、NNRTI：3、PI：病原体1970 19602000 1990金黄色葡萄球菌：获得性耐药株的新挑战 39thICAAC199919961980青霉素耐药的金黄色葡萄球菌194419611975？古典的MRSA多重耐药MRSAVRSAVISA葡萄球菌耐B-内酰胺机制 MRS 产青霉素酶 靶位改变(PBP2a)外源mecA基因编码新的PBP2a，与所有内酰胺类亲和力 PBP点突变1980 19751995 1990肠球菌：获得性耐药株的新挑战 39th ICAAC 199919861985链霉素高耐株1970197919831989庆大霉素高耐株产B内酰胺酶VRE青霉素高耐197019601991所有抗生素耐药粪肠球菌和屎肠球菌耐药率的不同%革兰氏阴性菌1535株对12种抗生素的敏感性 NPRS 1998年 Etest 法方法 IMP CAZ CFP CTX CRO FRX CFS PTZ TIM GEN AMK CIP 其他嗜麦变形不动肠杆绿脓肺克 大肠 什麽是ESBL？ESBL是“Extended Spectrum Beta-Lactamases”的缩写革兰阴性需氧菌产生的多为质粒介导 灭活青霉素类，头孢菌素类,单环 B-内酰胺类一般可被克拉维酸，舒巴坦和三唑巴坦抑制通常不灭活碳青霉烯类和头霉素类在同一菌株中可产不同型质粒酶和AmpC酶院内易感产ESBL 菌株的危险因素*长期住院*ICU*在养老院或慢性病护理院*侵入性操作*使用广谱抗生素尤其是三代头孢*长期或预防性使用抗生素历史*中性粒细胞减少症患者大肠杆菌对环丙沙星 耐药R%头孢他啶,头孢噻肟和头孢曲松的近年用量图感谢协和医院药剂科提供资料kg 北京30家医院购买头孢他啶和头孢噻肟量(kg)5家教学医院内大肠杆菌和肺克的耐药率(%)kg年(株数)耐药%产ESBL 菌株的治疗原则 含酶抑制剂的抗生素复合制剂 但对高产酶株、同时具有AmpC酶菌株，疗效不好 头霉素类（头孢西丁、头孢美唑）根据药敏结果选用喹诺酮类(环丙沙星)氨基糖甙类(阿米卡星）严重感染，首选碳青霉烯类(亚胺培南,美罗培南)避免使用青霉素类,头孢菌素和单环内酰胺类 患者抗菌药在特殊情况下的应用 肝功能减退时 肾功能减退时 老年人、新生儿 妊娠期和哺乳期 免疫缺陷者细菌感染的经验性治疗-败血症 败血症：以院内感染为主60-90%G+细菌比例显著上升（50%），真菌比例上升（10%）病原菌种类与原发灶和入侵途径密切相关败血症 尽早确定病原学，留取血或其他体液标本后立即开始经验治疗 根据原发病种类、患者免疫状况、细菌流行病学和耐药性情况选择抗菌药 根据药敏、治疗反应调整 疗程：通常3-4周，或体温正常后7-10天败血症 静脉导管：金黄色葡萄球菌（5-40%）、凝固酶阴性葡萄球菌（20-96%）、草绿色链球菌（20%）、肠球菌（2-11%）、棒状杆菌（4-5%）、G-杆菌20-33%、真菌（8-22%）金黄色葡萄球菌90%以上对青霉素耐药，MRSA、MRSCoN呈上升趋势，有报道占葡萄球菌的80%以上 万古霉素、利副平、氟喹喏酮、阿米卡星败血症 来源于皮肤软组织感染：金黄色葡萄球菌、化脓性为主，首选苯唑西林、头孢唑啉、羟氨苄青霉素+棒酸，可联合氨基糖苷类；可选万古霉素、氟喹喏酮、林可（克林）霉素败血症 来源于呼吸道感染：绿脓杆菌、肠杆菌、葡萄球菌，可选哌拉西林+氨基糖苷，三代头孢，氟喹喏酮、+氨基糖苷、或万古霉素；吸入性肺炎（口腔厌氧菌）+甲硝唑败血症 来源于胆道、肠道感染：肠杆菌、肠球菌、脆弱拟杆菌，首选哌拉西林+甲硝唑，氨苄西林+舒巴坦或阿莫西林+棒酸，可选头孢曲松、头孢哌酮，阿米卡星+克林霉素，万古霉素败血症 来源于泌尿系：肠杆菌、绿脓杆菌、肠球菌，首选哌拉西林+氨基糖苷、氨苄西林+舒巴坦或阿莫西林+棒酸，可选三代头孢，万古霉素败血症 来源于妇科手术、流产分娩后：脆弱拟杆菌、B组链球菌、肠球菌、大肠杆菌，首选哌拉西林+甲硝唑、氨苄西林+舒巴坦或阿莫西林+棒酸，可选氨基糖苷+甲硝唑或克林霉素，万古霉素败血症 大面积烧伤：葡萄球菌、绿脓杆菌、肠杆菌、不动杆菌、A组溶血性链球菌，首选哌拉西林+氨基糖苷，可选头孢他啶、头孢哌酮、氟喹喏酮，+氨基糖苷，万古霉素感染性心内膜炎 原发性BE常见细菌：草绿色链球菌、粪肠球菌、牛链球菌等其他链球菌、金葡菌；首选青霉素、耐酶青霉素+氨基糖苷类；可选万古霉素 继发于换瓣术后：金葡菌、表葡菌、肠杆菌、念珠菌，首选耐酶青霉素+氨基糖苷类；可选万古霉素、头孢三代、氟喹喏酮细菌性脑膜炎 细菌；成人中肺炎球菌（20-40%），脑膜炎球菌（10-20%），流感杆菌（2-4%），链球菌属（5-10%），葡萄球菌属（5-15%，李斯特菌属（5-10%），G-杆菌（10-20%），首选大剂量青霉素，可选氯霉素、头孢曲松社区及医院获得性肺炎 青壮年、无基础疾病患者：常见病原体：肺炎链球菌、肺炎支原体、肺炎衣原体、流感嗜血杆菌等 抗菌药物 支气管炎-肺炎消化道感染 感染性腹泻 伤寒泌尿系统感染 尿路感染 前列腺炎外科、妇科感染 皮肤切口感染 腹腔感染 骨科感染 妇科感染抗菌药的预防性应用 内科领域 风湿热复发 苄星青霉素或红霉素类 传染病 流脑等抗菌药的预防性应用 外科领域抗菌药的不良反应 毒性反应 变态反应 二重感染