绝经后骨质疏松症课件.ppt

绝经后骨质疏松症绝经后骨质疏松症 骨质疏松定义n全身性骨量减少n骨微结构退行性破坏n骨脆性增加、骨强度降低n骨折危险性加大 骨质疏松症的分类和分型n第一类 原发性n I 型：绝经后骨质疏松症(PMOP)n II型：老年性骨质疏松症(SOP)n第二类 继发性n 继发于多种疾病或服用某些药物n第三类 特发性n 青少年特发性骨质疏松n 妊娠和哺乳期骨质疏松 n 骨质疏松症(OP)患病率 -OP是世界常见病之一，在多发病中已居第七 位,全世界患病人数超过2亿，人口越老龄化，OP发 病率越高。-美国绝经后白人妇女54%低骨量；30%已患骨质疏 松，每年 约130万人因OP而骨折，其中椎骨、髋部及腕部骨 分别占54万、25万及24万以上，医疗开支超过百亿美元。-在英国 患病率占6%，50岁人群 股骨颈OP:男性5.8%;女性22.5%.-欧洲海德堡研究中心调查腰椎变形率:50-82岁居民中为16.4%。-1998年欧洲骨质疏松协会报告：欧洲女性一生中发生骨松性骨折的危险性为30-40%，男性为10%-15%，欧洲女性髋部骨松性骨折的年发生率相当于乳腺癌、子宫内膜癌及卵巢癌三种常见病的总合，男性髋部骨折发生率相当于前列腺癌。骨质疏松患病率 -日本OP患病率占人口的7.2%,女性是男性的3-4倍，80 岁以上 妇女患病 率高达83.9%。-中国骨质疏松约占大陆总人口的7%。总人数约8700万，-中国北京50岁以上妇女脊柱骨折患病率为15%。我国有一亿以上50岁 的妇女，依此估算，至少应有150万例脊椎骨折女性患者。-昆明市50岁以上妇女脊柱变形（骨折）率为18.4%,集中在70岁以上。-总体上50岁以上妇女中约20%-25%有一次或一次以上的椎体骨折。-总的估计是：50-70岁期间骨质疏松的发病率约占1/3以上，80-90岁约占 2/3或更多，90岁以上超高龄者骨质疏松几不可避免。昆明女性骨质疏松患病率 (DXA-2.5SD)年龄 L2-4 neck wards三角 trock-50岁 36.58%17.83%47.13%18.47%60岁 51.58%30.43%66.30%29.35%-绝经后妇女骨质疏松症的危险因素 1)高加索或亚洲人种 2)体形瘦小、苗条 3)过早绝经：卵巢早衰/卵巢切除 4)低钙饮食 5)久坐/静坐的生活方式、缺少日照。6)峰值骨量(PBM)低：生长发育期积累的骨峰值低。7)不良嗜好：酗酒、吸烟，茶/咖啡 过多。8)骨质疏松家族史 9）其他：疾病、药物（糖皮质激素是继发骨质疏松的首要原因）女性雌激素（estrogen）种类 雌激素 种类 活性比较 雌二醇(E2)卵巢分泌95%100%其余由雌酮/睾酮转化 雌酮(E1)卵巢分泌 30%雄烯二酮转化 E2肝内转化 雌三醇(E3)E2/E3的代谢产物 10%昆明成年女性E2及BMD增龄变化 年 龄 E2 pg/ml(X+-S)L2-4 BMDg/cm2(X+-S)A 20-29y 161.5465.50 1.1510.109B 30-39y 122.2644.18 1.1330.113C 40-49y 69.87 35.91*1.1070.141D 50-59y 9.87 8.40*0.9620.150*E 60-69y 7.07 3.30*0.8700.160*F 70-79y 8.97 4.77*0.8170.171*G 80y 6.13 2.65*0.7820.150*-*女性40岁后E2及50岁后骨密度均非常显著高峰期一致 （本院内分泌研究室资料）雌激素对骨代谢的调节作用n参与骨骼的分化.发育和成熟，青春后期促进骨骺愈合。n维持成年骨骼的代谢（成/破骨偶联）平衡和骨量稳定。n雌激素影响骨代谢的作用机制：雌激素影响骨代谢的作用机制 -与成骨细胞（OB)受体结合，促进OB增殖和分泌骨基质。-与破骨细胞(OC)受体结合，直接抑制OC的骨吸收活性。-影响骨代谢的局部因子：抑制 I L-1,6 、PGE等破骨因子；促进 胰 岛素样生长因子(IGF-1).转移生长因子（TGF-1)等成骨因子的产生，有利于维持骨量。抑制甲状旁腺激素甲状旁腺激素(PTH)分泌分泌和降低骨对PTH的敏感性，减少骨吸收。促进降钙素(CT)合成。刺激肾内1a-羟化酶活性活性维生素-D 生成促进肠钙吸收、使 尿钙排泄血钙。图2 两性PTH及BGP 变化比较 （昆医附二院内分泌研究室资料）绝经后性激素变化 绝经 卵细胞耗竭/卵巢功能衰竭 E2 下降 90%-95%E1下降50%,E1/E2 比例升高 T下降 20%,A（androsterone)下降50%P 由卵巢产生的孕激素全部消失 雌激素缺乏对骨代谢的影响 n任何年龄的女性一旦绝经，体内雌激素水平急剧下降，骨丢n失呈对数增加，绝经后5年内骨丢失最快，丢失率平均2%/年n(本院2.02%,是绝前的5-6倍)，松质骨丢失皮质骨，故椎体的BMD下降更显著。n绝经后E2急剧，对PTH的抑制减弱，继发甲旁亢，破骨细胞n活性增强，破骨活动占优势，骨吸收 骨形成。nE2使降钙素分泌，导致骨吸收。nE21a-羟化酶活性活性维生素D生成血钙降低，刺 激PTH和骨钙释放。n后果：低骨量骨质疏松骨折。绝经后骨质疏松的临床表现n早期或骨折之前症状不明显.n出现症状往往已较严重或发生了骨折。n1)骨痛：慢性腰背痛、足跟痛、关节痛，有新鲜骨折时，发生 急性剧痛。n2)驼背或身高变矮：提示多次/多个椎体有压缩骨折。n3)局部压痛或扣击痛。n4)骨折：好发部位：前臂、脊柱及髋部。发病率随年龄增加而升高。椎骨骨折往往与暴力关系不甚密切，髋部骨折一般与暴力、跌交有 关，其后果最为严重，15%-20%一年内死亡，50%残废。5)其他：疲乏无力、虚弱、肌肉痉挛等。骨质疏松症的诊断检查（1）1)病史采集，症状，体征,危险因素评估。2)X 线检查：X线平片，四肢及/或脊柱正侧位，对低骨量或早期骨质疏松不敏感。主要用于诊断骨折。进一步可做CT 或 MRI。3)骨密度测量：双能X线骨密度仪(DEXA)敏感可靠，准确测量BMD,早期发现低骨 量和骨质疏松。*WHO统一的诊断标准，即与同种族、同性别正常年轻人PBM 比较,得出T值：正常：T-score -1 或(1SD)低骨量：T值在-1-2.5 之间 骨质疏松：T值-2.5，合并骨折者为严重骨质疏松。*BMD测定具有预报骨折风险的价值，BMD每低一个标准差，骨折的风险增加2.5倍 (1SD约相当于10%-12%的BMD差异)。骨质疏松症的诊断检查（2）其他骨密度测定法：定量超声：提供跟骨，胫骨，膑骨、手指等BMD及骨强度参数。定量CT(QCT)：可多部位分别测骨小梁和皮质骨密度，主要用于脊柱。4）鉴别诊断；确诊骨质疏松后，查找有无导致骨质疏松的继发性因素。骨质疏松症的诊断检查（3）骨代谢生化标志物：1，常用生化指标：血钙，血磷，血镁，24小时尿钙、尿磷。2，骨转换生化指标：骨形成 骨吸收 血清骨硷性磷酸酶(BALP)血清抗酒石酸酸性磷酸酶(TRAP)血清骨钙素(BGP)尿吡啶啉 尿I型前胶原羧基端前肽(PICP)尿I型胶原交联羧基末端肽(ICTP)尿羟脯氨酸 尿钙/肌酐比值 绝经后骨转换指标升高、老年人降低 绝经后骨质疏松症的防治n 原发性骨质疏松症防治：抓两个主要环节。第一提高峰值骨量 第二降低骨丢失率n 提高骨峰值需要从生命早期开始，在骨代谢正平衡时期，力争 获得最高骨量。-充足的营养和运动是骨骼成长的两大要素；运动是骨重建的原动力，运动全面改善骨密度、骨矿化、骨结构及骨的生物力学强度。-科学的生活方式和良好的生活/饮食习惯任何时候对骨代谢都有良好促进作用。n降低失骨率和预防骨折是PMOP及老年OP防治的主要目标。绝经后进行体育锻炼仍可减少骨丢失、提高骨密度和骨强度。减少跌跤就可减少骨折的发生，如何锻炼依个体情况而定。骨质疏松的防治药物 骨吸收抑制剂 骨形成刺激剂 钙剂 氟 雌激素 PTH SERMs 雄激素及合成类固醇 降钙素 维生素D及其衍生物 双瞵酸盐 生长激素 中药中药 骨质疏松症的药物治疗(1)1)钙剂：钙剂是骨质疏松 防治中最基本的用药。2)钙的作用：3)骨矿原料。4)提高血钙，反馈抑制PTH，减少破骨，降低骨5)高转换和失骨率对高转换代谢起“镇静”作用。6)补钙的非骨骼效应。-荟萃分析经典的临床试验：补钙对绝经后骨质疏松有效，对低钙摄入者更有效。与维生素D及体育锻炼结合补钙的疗效提高。钙剂有效降低妇女椎体及非椎骨骨折发生率。骨质疏松症的药物治疗（2）-补钙可从围绝经期开始，绝经早期更需要，每日应摄入元素钙1000-1200mg。国人膳食仅能提供需要量的40%（388.8mg/d)不足部分需要钙剂补充。-钙摄入超过阈值阈值与骨钙的存留不相关，而且不安全。中国人最大可耐受量为2000 mg/日。-钙剂的选择：碳酸钙制剂元素钙含量及性/价比高。-钙剂服用方法及注意事项：每日剂量以元素钙计算；分服吸收率提高；3.不与硷性食物或牛奶同服；4.睡前服一次提升夜间血钙，抑制PTH，减少骨丢失；5.胃切除或胃酸缺乏者不宜用无机钙；6.肾病、肾功不良或高龄老人补给活VD;注意监测血、尿钙。骨质疏松的药物治疗(3)n2)维生素D:维生素D和钙是骨质疏松防治的基础用药。-vitD主要促进肠钙主动吸收3/4的肠钙吸收有赖vitD。-绝经后和老年人1a-羟化酶活性降低，活性VD生成减少，直接 补充活性VD（替代了体内羟化），在上述人群中可提高疗效。-活性VD还有一定肌肉协调功能。-活 性VD尤适用于高龄或肾功能不良者。-VD剂量；VD3一般400-600iu/日；1a(OH)D3 首量0.5ug/日，1,25(OH)2D3(罗盖全）0.25-0.5ug/日。绝经后骨质疏松症的药物治疗(4)3)雌激素补充疗法 (HRT):补充 外源性雌激素可全面改善绝经后性激素不足的多系统症状，可使骨吸收与骨形成失衡恢复近绝经前水平。美国、欧洲 应用HRT已有半个多世纪，以前主张如无不良反应可长期应用。2002年，美国WHI临床大样本RCT研究中期报告公布：应用CEE0.625mg(Conjugated Equine Estrogen)+MPA2.5mg/d 观察5.6年，结果：子宫内膜癌、髋部骨折、脊柱骨折及结肠癌的相对危险度为 0.83、0.66、0.66、0.63；而冠心病、乳腺癌、中风及肺血栓相对危险度增加，分别为1.29、1.26、1.41及2.4,因而引发一场对HRT的国际争论。目前，有关学界已基本形成共识，国际绝经学会及各国妇产科学会纷纷制定“HRT 临床应用指南”，使HRT更加规范和安全。绝经后骨质疏松症的药物治疗(5)关于HRT的专家论点:nHRT是针对绝经相关健康问题的必要医疗措施。n治疗绝经相关症状是HRT的首要适应症。nHRT 是预防PMOP的有效方法。n对在HRT适应症范围内的妇女进行受益与风险评估，只要益处大于风险，就有应用价值,n在出现绝经相关症状后即可应用。n采用最低有效剂量和疗程最低有效剂量和疗程 5年风险增加)。n疗程中应进行监控，监控指标和频度依个体情况而定，至少每年一次，以决定是否继续应用。n对有子宫的妇女用雌激素加孕激素，无子宫不加孕激 素。nHRT不用于心血管疾病的一二级预防.（ERT无CVD风险）。绝经后骨质疏松的药物治疗(6)HRT的临床应用 适应症：1，绝经相关症状 2，泌尿生殖道萎缩 3，绝经后骨质疏松症 4，卵巢切除患者 禁忌症：1，原因不明的阴道出血或子宫内膜增生 2，怀疑患有乳腺癌或性激素相关的恶性肿瘤 3，活动性动、静脉血栓栓塞性疾病 4，严重肝、肾功能障碍 5，系统性红斑性狼疮 6，血噗啉症、耳硬化症 7，与孕激素有关的脑膜瘤 绝经后骨质疏松症的药物治疗（7）慎用情况：n 1，子宫肌瘤 n 2，子宫内膜异位症n 3，乳腺良性疾病n 4，乳腺癌家族史n 5，血栓拴塞史或血栓形成倾向n 6，尚未控制的糖尿病及严重高血压n 7，胆囊疾病、癫痫、哮喘、高泌乳素血症 雌激素 天然 人工 17雌二醇 已烯雌酚 雌三醇 环丙雌二醇 *结合雌激素 *乙炔E3环戊醚 （倍美力CEE)(尼尔雌醇)戊酸E2 孕激素 孕酮类 睾酮衍生物 黄体酮 决诺酮 *醋甲孕酮(MPA)醋决诺酮 醋甲地孕酮 左旋18甲决诺酮 醋氯地孕酮 利维爱（livial)*环丙孕酮(CMP)去氧决诺酮 去氧孕烯 绝经后骨质疏松症的药物治疗(8)绝经后骨质疏松症的药物治疗(9)HRT/ERT治疗方法：n周期序贯(HRT:CEE/MPA)n周期联合(CEE+MPA周期间断)n连续联合（CEE+MPA不间断）n周期单用雌激素(ERT:CEE):无子宫n连续单用雌激素（同上）n剂量最低有效、无不良反应为度。n给药方法：口服、皮贴、阴道。绝经后骨质疏松症的药物治疗(10)n HRT的监测及注意事项n1,监测目的:治疗目标是否达到;个体风险/受益是否发生改变;评价是否需要继续治疗或调整方案.n2,根患者具体情况确定监测的指标和频度.n3,注意事项:为了预防血栓形成,对因病或手术需要长期卧床 者酌情停止HRT 治疗.骨质疏松症的药物治疗(11)nHRT监测内容 疗效监测 安全性监测 症状改善 乳房 月经规律 子宫内膜、卵巢 血脂改善 凝血状态 BMD 体重 记忆力 胆囊 其他同时存在或新发生的疾病 总结HRT的利与弊n 受益 风险n绝经症状 乳腺癌n泌尿生殖道萎缩 心脏事件n骨质疏松 中风n结肠癌 血栓n生活质量 胆囊疾病n老年痴呆 骨质疏松药物治疗（12）4）选择性雌激素调节剂(SERMs):SERMs 是笨丙酚类雌激素受体 (ER)配基，其中雷诺昔芬(raloxifen,RLX)2002年美国FDA批准为防治骨质疏松的第一个SERM制剂。RLX选择性作用于不同组织的ER,分别产生ER激动剂或拮抗剂效应，如对骨、心血管产生类雌激素效应，起保护作用，对乳腺、子宫内膜有抗雌激素效应，故不增加乳癌及子宫内膜癌的危险。预防性研究证明，雷诺昔芬对尚年轻的绝经后妇女，可起到降低骨转换、抑制骨吸收和维持骨正常组织学的作用。RLX多重结果评估(MORE)试验：7705名PMOP 妇女随机服用 60mg/d、120mg/d或安慰剂，1年和3年的结果显示:两组椎体骨折风险分别下降68%和41%；乳腺癌风险下降76%；内膜癌风险未增加，心血管风险生化指标改善，如胆固醇下降；在有乳腺癌家族史和高危心血管病因素的亚组中受益最大。骨质疏松药物治疗(13)-另据报道，雷诺昔芬不影响2型糖尿病患者的胰岛素敏感性和 血糖控制水平。-RLX有多种非骨骼效应优于传统的HRT疗法，对需要骨保护而又不宜用 HRT 的绝经后妇女特别有实用价值。-RLX对绝经期症状及阴道萎缩无治疗作用，还可能发生潮热反反 应，也有深静脉血栓的风险。-雷诺昔芬(Evite)作为防治绝经后骨质疏松症的药物已于2003年在中国批准上市。-剂量；60 mg/天，随时服用。骨质疏松药物治疗(14)n5)双膦酸盐类(BPS)：BPS是骨羟磷灰石结晶中焦磷酸盐的人工合成类似物。在体内特别容易积聚在骨转换增高的部位。BPS主要通过破骨细胞毒性抑制OC的增殖及活性、并促其凋亡，从而抑制骨吸收，降低骨转换，提高骨密度。有研究表明：绝经后妇女应用ALN一年，椎体及股骨颈BMD分别增加4.9%及 2.4%；应用五年，椎体与非椎体骨折率分别下降47%和55%。一组男性原发OP治疗研究，应用两年，椎体和股骨颈BMD 增加5%和2.5%;新发椎体骨折明显下降，其疗效与女性接近。骨质疏松药物治疗（15）-BPS 适应症广泛，包括原发性、继发性骨质疏松症，尤适用于 绝经早期有HRT 禁忌者。继发性骨质疏松症中，变形性骨炎、类固醇性骨质疏松症、恶性肿瘤所致转移性骨病及高钙血症等均有明显疗效。-BPS禁忌症：低钙血症，严重肾功能不全，食道及胃疾病。-服药注意事项：空腹，一大杯水送服，立/坐位30分钟，至少一小时后才可进食 或服用其他药物。-现有70mg/片/每周，减少服药次数,病人依从性大大提高。骨质疏松药物治疗 (16)双膦酸盐制剂：1，羟乙膦酸钠(Etidronate,邦德林):200mg/片，400mg/天，连 用15天，间歇75天一疗程，间歇期补钙和维生素D，以 免影响骨矿化。2，阿仑膦酸钠(Alendronate,福善美):10mg/片/天，70mg/片/周，持续用，半年做一次评估，总疗程可2年以上。本药疗效强，副作用小，现多用。3，利塞膦酸钠（Risedronate):5mg/片/天，持续用药同前。骨质疏松药物治疗(17)7)降钙素(CT)：人工合成的骨吸收抑制激素(鲑鱼和鳗鱼CT),直接抑制破骨细胞活性，抑制骨吸收，阻止骨钙释出，降血钙，同时CT具有强效中枢镇痛作用，可明显缓解骨痛。适应症；绝经后骨质疏松和其他高转换型骨质疏松，特别是严重骨松性疼痛或并发急性骨折疼痛者。还有高钙血症，溶骨 性癌转移引起的骨痛，维生素D中毒等。制剂和用法：密盖息(鲑鱼CT)针:50u/支,肌注：50u 每 日或隔日一次，疼痛减轻可延长注射间隔时间；密钙息喷鼻剂200 u/天。益钙宁(鳗鱼CT)针：20u/支，肌注：10-20u,每周两次。药物治疗(18)降钙素 (续)；疗程：一般2至3月，间歇重复应用，同时补钙和维生素D。长期应用可能疗效下降或造成对骨代谢过分抑制，使 骨质量降低。不良反应；潮热、发红、恶心、呕吐、腹痛、哮喘、荨麻疹，偶有过敏反应，极少见过敏性休克。骨质疏松的药物治疗(19)8）人甲状旁腺激素1-34(hPTH1-34):最新研制的高效骨形成促进剂。hPTH1-34与人PTH1-84具有相同的生物活性。-人工合成的制剂“特立帕肽”为2002年美国FDA批准的骨质疏松防治药，该药刺激骨转换，其成骨作用取决于小剂量和间歇注小剂量和间歇注射射的给药方式。迄今为止，该药对骨小梁的显著成骨作用在许多研究中有高度的一致性高度的一致性。-hPTH 激活成骨细胞(OB),促进其分泌I型胶原和骨形成子。此外，还增加OB的数量和阻止 OB凋亡。动物实验：hPTH1-3420ug/d 皮下注射数周，卵巢切除大鼠骨小梁体积与厚度明显增加；皮质骨也有增加。骨质疏松药物治疗 (20）nhPTH1-34(续）n一项关键的治疗性RCT研究在17个国家99个中心进行，1637名有 椎骨骨折史的绝经妇女，应用20ug/d 、40ug/d 或安慰剂，n12个月后，治疗组椎体骨折分别下降65%和69%，n 非椎骨骨折分别下降53%和54%，n 腰椎BMD分别上升9%和13%，n 股骨近端BMD分别上升3%和6%。n骨活检显示：网状骨结构改善，骨量恢复，皮质骨厚度增加，其中40 ug/d亚组改善较明显。n 由于hPTH1-34卓越的成骨作用和改善骨结构的特殊功效，使之在抗骨质疏松药物中独站优势，适应症广泛，大有前途。骨质疏松药物治疗(21)hPTH(续)适应症：高转换与低转换各类型骨质疏松 骨折修复、制动性失骨、皮质醇增多、宇航飞行员康复 不良反应少，人体耐受良好，应用得当不会发生高钙血症。该药的药效机制、合理用药的时间与剂量、对皮质骨的影响、与 hPTH1-84的比较等还有待深入研究。骨质疏松药物治疗(22)7)氟化物：氟离子直接刺激成骨细胞，促进骨形成。n氟化物能持久增加骨小梁的骨量和形成新的骨小梁，增加中轴骨 量明显高于外周骨，效应呈剂量依赖关系。n氟离子在骨中替代羟磷灰石中的羟离子形成氟磷灰石，能更好的 对抗骨吸收，但骨量增加与骨强度增加并非同步，由于氟化物改变 了骨矿晶体的体积和结构而使骨组织变得更硬。n制剂；特乐定咀嚼片，含氟5mg 钙150mg ,1片一日三次。3 至 6月后可有效改善症状，一年后增加椎骨骨密度，降低椎骨骨折 发生率。n不良反应：消化道不适，外周疼痛综合征，应激性骨折。n由于其副作用较多，现已少用。骨质疏松药物治疗(23)8)雄激素及其他蛋白同化激素：促骨形成剂 促骨胶原形成及 成骨细胞增殖，睾酮部分转化为雌激素 发挥 抗骨吸收作用，对不宜用雌激素的老年妇女可选用。制剂：甲基高酮、丙酸睾酮、安雄、十一庚酸高酮、苯丙酸诺龙、葵酸诺龙、康力龙等。前4种应用过多有男性化副作用。中成药：仙灵骨葆、骨疏康n 骨质疏松的联合治疗方案（24）谢谢大家！