抗精神病药物治疗进展.pdf

抗精神病药物治疗进展精神分裂症药物治疗 30年代 胰岛素休克疗法(Sa kel,1933)药物痉挛疗法(卡地阿喳)(Med una,1935)携部分装捻,物泠寿 50年代 氯丙嗪治疗(Dela y 与Deniker,1952)开创精神分裂症药物治疗的新纪元 利血平治疗(Kline,1952)藉神分曩捻n物泠寿 60年代 吩嘎嗪类药物（二甲胺类、哌嗪类、哌咤类）硫杂葱类药物 丁酰苯类药物 苯甲酰胺类药物 长效制剂有效地控制急性症状，大约60-70%有效。减少精神分裂症复发/恶化。减少精神分裂症衰退促进病人重返社会，缩短住院时间院外维持治疗，实现社区康复，促进社区精神医学发展。改变专科医院管理，为开放管理提供方便。改变社会对精神分裂症的态度。精神分裂症发病机制的生物胺学说中枢神经递质的研究精神药理学的创立与发展 对症治疗 有3040%病人疗效不佳 对阴性、认知、情感症状效果差 副反应多、少数严重致命 应用不方便 依从性差对阴性症状 无效社会心理/职业干预收效不大I无法在社交及取业活动中有效发挥功能L 沙 健典抗精神病药的局股性及其后果迟发性运动障碍，EPS 依从&差急性精神病性发作再次入院PPT文档演模板多受体时代(第二代、非典型、新型)Multi-Acting Receptor Ta rgeted Agents(MARTAs)多受体作用：奥氮平Ola nza pine(MARTs)氯氮平 Cloza pine 奎硫平 Quetia pine 泽旦 平Zotepine5-HT-DA拮抗：利培酮Risperid one(SDAs)齐哌西酮 Zipra sid one舍廷多 Sertind ole选择性D2/D3拮抗：阿未舒必利多受体时代(MARTAs)提高疗效，作用谱广 安全性高，副反应少 有助于病人康复，回归社会 有助于提高病人生活质量 适于长期应用，巩固疗效，预防 复发 提高病人依从性 符合卫生经济学原则多受体时代(MARTAs)用于急性期治疗 控制阳性与阴性症状 改善认知功能 减少复发/住院 减少自杀/抑郁症状 减少锥体外系副反应 提高生活质量/功能发挥抗精神病药受体陋滞作用与临床效应（一）受体 治疗作用D1 抑制TDD2 抗阳性症状、止吐D4 抗阳性症状al 镇静a 2 抗抑郁副作用EPS、泌乳低血压、性障碍性功能障碍抗精神病药受体阻滞作用与效应（二）受体5HTla5HTlb5HT25HT3HlMl治疗作用抗抑郁抗焦虑镇静抗躁狂抗阴性症状抗EPS 改善认知抑制呕吐 镇静抗焦虑抗E P S副作用体重增加（5 HT 2 c）过度镇静体重增加植物神经系统症状多巴胺假说原发性前额叶DA功能降低他继发性皮质下DA系统脱抑制、DA功能亢进“阻断DA的药物对精神分裂症有治疗作用，典型 抗精神病药主要阻断DA6典型抗精神病药对阴性症状不如阳性症状有效多巴胺通Substantia nigra/Nucleus 匕 iccumben：Hypothalamusf才.J Tegme nLomFigure 9-3 黑质纹状体通路一 中脑边缘通路-中脑皮质通路-结节漏斗通路一（阴性症状）多巴胺通路EPRsIncrease in negatiue symptomsRelief of psychosisNigrostriatal pathwayMesolimbic pathwayTuberoinfundibular pathway:3Figure 9-4Prolactin leuels rise药理作用weight gain edrowsiness inserteddizzinessdrowsiness7，inserteddecreased blood pressure叫 insertedblurred uision 0constipationLAXATIVEinsertedFigure 10-2relief of psychosis9*65-HT2A受体 5-HT2A受体是非经典抗精神病药和抗抑郁药作 用位点-阴性症状与5-HT2A功能亢进可能有关-阻滞5-HT2A可以减少EPS-致幻剂LSD与5=HT2A有高度选择性结合-阻滞5.HT就可以增高5-HTia兴奋性，改善 抑郁及焦虑DA和5-HT假说之间的联系 5-HT2A拮抗剂能使DA神经元的电紧张兴奋性 恢复从而改善阴性症状电5442A拮抗剂能使PCP诱发的DA功能紊乱恢 复,540式拮抗剂能使黑质纹状体DA释放轻度增 加减少EPS多印1/口?平衡拮抗作用特点是非典型抗精神 病药的标志PPT文档演模板 SDAs通过选择性阻断纹状体、前额叶5-HT2A阳性症状临床表现幻觉、妄想、言语紊乱、紧张症神经生化机制中脑一边缘通路D2受体功能亢进阳性症状典型与非典型药物 有效率50%70%无确切的证据说明：非典型药物的效果优 于典型药物 氯氮平：对阳性症状作用强大，可能与 阻带有关刘铁榜，2000阴性症状临床表现情感淡漠、言语贫乏、意志缺乏、社交 退缩神经生化机制 中脑一皮质通路Di受体功能低下 中枢5HT功能不足 中枢兴奋性氨基酸功能不足 神经肽功能低下阴性症状一一典型药物药理作用 对中枢5HT影甚微 主要作用一抑制中脑一皮质通路DA活 动临床效应 对阴性症状缺乏疗效 可致继发性阴性证状药理作用 增加突触间隙5HT浓度，改善5HT功能 减轻对DA系统的抑制，改善中脑一皮质系 统DA功能临床效应 改善阴性症状 不引起继发性阴性症状认知功能障碍 轻度损害感知功能、延迟性记忆、比较命名 中度损害延迟性记忆、瞬时记忆广度、工作 记忆、注意力分散、视觉运动技巧。严重损害 连续学习、运动速度、言语流利、觉醒度、执行功能。弘M江法AM及相星*牛质，土安认知功能障碍一一药物作用典型抗精神病药物拮抗中脑一边缘通路D2受体，使注意正常化，改善认知。阻断黑质一纹状体通路D2受体，抑制运动认知功能障碍一一药物作用非典型抗精神病药物阻断中脑一边缘通路D2受体，改善注意力。阻断中脑一皮质通路5HT2A受体，增进前额皮质。受体功能。阻断黑质一纹状体通路5-HT2A受体，增进纹状体 的D2受体功能。可改善选择性注意、操作性记忆和运动功能。Lieberma n,1999情感症状典型药物抗抑郁或预防自杀作用有限某些药物甚至诱发抑郁自杀率9%13%非典型药物有证据表明：氯氮平、奥氮平、利培酮具有心境稳定作用，可能 降低精神分裂症病人抑郁或自杀的发生率。Meltzer,2000安全性一锥体外系反应EPS典型药物EPS 常见较重30%非典型药物EPS与安慰相似10%严重程度重度一氟奋乃静、氟哌咤醇、三氟拉嗪 中度一氯丙嗪、奋乃静轻度一利培酮、舒必利、甲硫达嗪几无一氯氮平、再普乐安全性一锥体外系反应TD典型药行TD 非典型药物TD发生率5%发生纺VI%再普乐 n=894 氟哌咤醇n=26120mg/日 247天20mg/日 203天TD1%TD5%两组差异具有显著性Ca sey,1997安全性一一过度镇静重度一氯氮平中度一氯丙嗪、甲硫达嗪轻度一再普乐几无一利培酮、奋乃静、舒必利、氟哌咤醇 过度镇静可导致社交退缩刘铁榜，2000安全性一抗胆碱能作用典型与非典型药物重度氯氮平中度氯丙嗪、甲硫达嗪轻度再普乐、奎硫平几无 利培酮、舒必利、奋乃静、氟哌咤醇刘铁榜，2000安全性一一癫病发作典型与非典型药物氯氮平600mg/日 4.4%再普乐、利培酮、舍廷多与安慰剂相似Ca sey,1997安全性-低血压典型与非典型药物氯氮平、氯丙嗪、甲硫达嗪、泰尔登最易发生系叫受体阻滞作用Ca sey,1997安全性一一高催乳素血症重度舒必利中度利培酮、氯丙嗪 轻度氟哌嚏醇、奋乃静 几无氯氮平、再普乐 漏斗结节系统D2受体阻滞安全性一一高催乳素症一性功能障碍 性欲减退、勃起障碍、性高潮障碍、阳痿。一生殖功能障碍 不排卵、月经紊乱、生育能力低下、雌激素减少、睾酮减少。一性腺功能减退骨骼矿物质丢失、心血管内皮损害、行为功能障碍、抑郁、记忆障碍、精神症状。一乳腺改变 泌乳、乳腺肿大、催乳素敏感的发多巴胺受体部分激动剂的药理学特征多巴胺受体部分激动剂的代表药物阿立哌喳(a ripipra zole)对D2和5-HTa受体部分激动效应的 证据，来自于离体受体研究和动物模型研究。Sema b国等动物模型研究显示了阿立哌喳在利血平 诱导的多巴胺功能低下和安非他明导致的多巴胺 功能亢进，两种动物模型中分别能起激动和拮抗 作用，可使纹状体多巴胺含量增高或降低。提示在高多巴胺活性模型中阿立哌喳具有功能性拮抗作用，而在低多巴胺活性模型中阿立哌喳显示出对D2自受体的激动作用。阿立哌喳显著的抗精神病作用是出自它 的药物学特性。目前研究表明，阿立哌喳的 作用机制不同于经典和非经典抗精神病药，它具有D2和5-HT1A受体双重部分激动作用，其作用特点，存在完全激动剂时，与受体结 合削弱完全激动剂引起的效应，产生功能性 拮抗作用；在缺乏完全激动剂时，部分激动 剂与受体结合，产生功能性激动剂的作用。在D2受体，口2受体部分激动剂对中脑边 缘通路，可产生功能性拮抗作用，能有效的 改善因D2过度活动引起的阳性症状；对中脑 皮层通路，可产生功能性激动作用，可改善 因D2功能低下所引起的阴性症状、认知缺陷；对黑质纹状体通路，部分激动剂不像拮抗 剂一样，完全阻断黑质纹状体通路，很少引 起EPS;对结节漏斗通路，因其不是完全阻断 结节漏斗通路多巴胺的活动，很少引起催乳在5-HT受体，对5-HTia受体的激动和拮 抗研究提示，部分激动剂可以同时激活突触 前受体和阻断突触后受体。激活突触后受体 可以引起遗忘、焦虑和睡眠障碍。而对这些 受体的完全拮抗作用，可以减弱由于突触前 受体激活产生的认知和情绪改善，即产生抗 焦虑、抗激越和抗抑郁效果。药物对锥体外系的影响，Nord strom研究证实，经典抗精神 病药在纹状体D2受体占有率在60%80%之间时治疗有效，EPS 发生时的占有率在80%左右。Yokoi均等应用正电子发射断层照 相术(PET)对15名健康男性进行研究，阿立哌哇的剂量为 2mg-d1,纹状体D2受体占有率在70%80%之间，当剂量增加 到30mg&1时，壳核的受体占有率达到95%。即使高结合率时,也未见受试者有EPS发生，提示阿立哌喳具有独特的药理学特 征。对催乳素水平的影响，Hirose等在动物实验结果表明，阿 立哌喳能抑制多巴胺激动剂引起的垂体前叶催乳素水平升高。因此，巴胺部分激动剂很少引起高催乳素血症。多巴胺受体部分激动剂临床应用研究阿立哌喳作为第一个D2部分激动剂已在全球进行出期 临床试验，提示对精神分裂症阳性症状、阴性症状、认知 缺陷均有效叫PotkinB等对404例急性恶化精神分裂症和 分裂情感障碍，采用多中心、双盲对照研究，随机分为阿 立哌喳20mg-d-i组101例，30mg-d组101例，利培酮6 mgd组99例，安慰剂103例。以PANSS、CGI评价疗效 o结果显示，阿立哌喳20 mg组、30 mg组、利培酮6mg组 治疗1周，PANSS总分和阳性症状评分疗效均优于安慰剂 o阿立哌喳组治疗第2周，阴性症状评分优于安慰剂。治 疗结束时，药物治疗组PANSS总分和CGI均明显优于安慰 剂。Pigott11等观察阿立哌喳对慢性精神分裂 症预防复发作用。采用多中心、随机、双盲对 照研究，共收集310例慢性精神分裂症稳定期 病人，分为阿立哌喳维持剂量15mg,d，组和 安慰剂对照组，随访26周结果阿立哌喳组复发 率为36%,而安慰剂组为56%,两组间具有显 著性差异。安全性和耐受性是多巴胺受体部分激动剂的突出优势。PotkinB】报告404例应用阿立哌嘎、利培酮和安慰剂对照研究,评定EPS应用Simpson-Angus评定量表和Bernes静坐不能 量表，结果阿立哌座20mg-d-i组，30mg-d T组、利培酮 6mg-cP与安慰剂之间无显著性差异。异常不自主运动量表评 定利培酮发生率高于阿立哌座和安慰剂组，两组间有显著性差 异。三组药物组对体重增加的影响较小，平均在0.8kg1.5 kg之间。测定血清催乳素各种剂量的阿立哌哇与安慰剂相比无 显著性差异。而利培酮6mg-d-组47.9ng/ml与安慰剂组 0.lng/ml有显著性差异。心电图QTc各组均未发生有临床意 义的改变。阿立哌哇治疗不良反应为头痛、恶心、呕吐、失眠 或困倦，发生在治疗的第1周，一般不超过一周。抗精神病药的副反应*项 目Quetia pine 中枢神经系统典型的抗精神病药 氯氮平利培酮 奥氮平 Sertind oleEPS+0F+n0 00迟发性运动障碍 H b+0+(?)+0+?抽搐/震颤0+0000镇静d-F+0+0HF+其他神经安定剂恶性综合征+?心血管反应cd-F+0卜+肝脏转氨酶增高+0-卜0卜0F抗胆碱能/抗组胺反应+00-卜00F+粒细胞减少症0+00 00催乳素增高+00F+0 00性欲减退+000+0体重增加+*EPS：维体外系症状；0=没有或与发慰剂比较无显著差异，+=轻度，+=中度+=重度，？=资料不足 a：与剂量有关，6毫克/日b：与安慰剂比较无显著差异c：体位性低血压和QT间歇期延长出正常范围内与剂量有关的增加 Hega rty等(1994)对18951992年的320篇有关精神分裂症结 局文献的会萃分析显示，在5.18万例患者中，只有40.2%结局 较好。结局较好者的年代分布-1895-1925：27.6%=19261958?34.9%-19581985*48.5%Hega rty et a l(1994):Am J Psychia try 151:1409首发精神分裂症的复发风险首发精神分裂症（104例）的5年累积复发率为81.9%中断抗精神病药物治疗使复发风险增加近5倍（风险比为4.89）乳3雷福6.2柞期珊殿不”m _ _ _ _ _100-80-60-4020-04 剑瓯 花)4.7年.1年 63 D.Robinson et al.Arch Gen Psychiatry 1999;56:241-247急性期：急性治疗，2周内达有效剂量，直到症状控制,一般至少6-8周恢复期：巩固治疗，仍继续应用有效剂量4-6 月稳定期：维持治疗，维持剂量通常比有效剂,量低药量46周46月稳定期 第二代抗精神病药（奎硫平，氯氮平 除外）传统抗精神病 药1k_巩固治疗巩固治疗(继续治疗)用于急性症状控制后的恢复期勤采用原有效剂量继续治疗包 复发多在急性期治疗后的6个月左右，巩固治疗时间应尽量跨 过这一阶段-以往资料多提出6-8周或1-2月-APA(1997)至少6个月=建议至少4-6个月 Ben等（1981）提出，维持治疗的时间因人而 异-急性发病、症状持续时间短暂（不足三个月）、经及时系统 治疗后症状迅速缓解无波动者，612个月左右-首次发病后应维持23年h=第二次发病者应维持5隼=3次或3次以上者或经各种治疗症状始终不能完全消除者应考虑终身绐特冷疗美国综合精神病学教科书第7版的提法-首次发作者药物维持1-2年-多次发作者药物维持至少5年-具有自杀、暴力或攻击行为者药物维持更长-急性期后的头36月更易于复发，应充分巩固治疗-巩固治疗完成后的减量，应采用每6个月减低大约 20%剂量的方式，直到达到最低有效维持剂量预防复发的疗效长期症状的控制对认知损害的疗效 励生活质量的改善 药物治疗的依从性 长期的耐受性比传统药物及其长效制剂有更好的预防复发作用命副作用少、服药方便、依从性好一氯氮平、奥氮平有过度镇静、体重增加、糖尿病=利培酮有EPS和催乳素升高新一代药物目前无长效制剂=利培酮长效制剂将在2004年上市新一代抗精神病药是维持治疗的较好选择-副作用少，尤其EPS少-对阴性症状更有效，生活质量提高-复发率低巩固和维持治疗应做到时间延长、剂量充 分电需探索预防复发的药物最佳剂量勤需建立药物和心理社会干预的最佳结合方抑郁症药物治疗的现状也述自20世纪50年代，单胺氧化酶抑制剂（MAO1）和三环类抗抑郁剂（TCA）用于治疗抑郁症取 得疗效，开辟了抑郁症药物治疗新时代。此后，因MAOI类药物严重毒副反应，逐渐被 TCA取代。从50年代到80年代，TCA在世界范围内 已成为治疗抑郁症的首选药物，被称为第一代抗 抑郁药物，（又称为经典、典型、传统药物）。80年代以来，5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）及其它新型药物用于临床，其疗效与TCA相似,副反应明J品E减少,安全性高，应用方便，形成第二代抗抑郁药物（又称为非典型、新型药物）。目前TCA、SSRI及其它新型药物已成为当今治疗抑郁症的主要药物。抑郁症药物治疗(一)急性期治疗：抑郁症急性期治疗的目的是通过治疗缓解症状,促进心理社会功能恢复。1、取/7台：(1)治疗方法选择：抑郁症治疗包括药物治疗、心理治疗、药 物治疗合并心理治疗、电休克治疗、光疗等。通常药物作为 首选治疗方法，初治病人应用抗抑郁药物治疗大约45%60%有效。(2)药物选择：以下几项内容，可供选择药物时考虑。A、抗抑郁药物分类：按药物作用机制可分为：混合作用(TCA):包括丙咪嗪、阿米替林、多虑平、去甲丙咪嗪、去甲替 林、麦普替林等。SSRIs：氟西汀、氟伏沙明、帕罗西汀、舍曲林、西酰普兰。选择性可逆性单胺氧化酶抑制剂(RIMA):吗氯贝胺、澳法罗胺。5-HT/NE再摄取抑制剂(SNRI):万拉法新、普罗替林。NE再摄取抑制剂(NRI):瑞伯西汀。NE/5-HT选择性拮抗剂(NaSSA):米安舍林、米它扎平。5-HT拮抗再摄取抑制剂(SARI):曲喳酮、尼法喳酮。NE/DA再摄取抑制剂(NDRI):丁氨苯丙酮。B、各种药物受体作用与临床效应：了解各类药物药效动力学特点，有助于合 理的选择药物。各种抗抑郁药物的受体作用：见表1,表2。表1各种抗抑郁药物的受体作用药物摄取抑制受体阻滞选择性NE5-HTDA5-HT!5-HT2AchH.a ia 2d2阿米替林+NE5-HT氯闪咪嗪+NE5-HT多虑平+NE 5-HT丙咪嗪+NE5-HT去甲替林+NE5-HT普罗替林+NE 5-HT三甲丙咪嗪+NE5-HT异戊塞平+NE 5-HT麦普替林+NE5-HTKeltner,2001表2各种抗抑郁药物的受体作用Keltner,2001药物摄取抑制受体阻滞选择性NE5-HT DA5-HTi5-HT2AchHia ia 2D2麦普替林+NE5-HT曲喋酮+-+NE5-HT尼法喋酮+-+-+NE5-HT万拉法新+-+-一+-一NE5-HT西眈普兰+-+-+-+-NE5-HT氟西汀+-+-+NE5-HT氟伏沙明+-+-+NE5-HT帕罗西汀+-+一+-+-NE5-HT舍曲林+-+-+-NE5-HT米它扎平+一一+NE5-HT抗抑郁药物受体作用的临床效应：摄取抑制作用NE:缓解抑郁症状、震颤、心动过速、失眠、焦虑、体低性低血、勃起和射精障碍，记忆障碍。5-HT:缓解抑郁症状、胃肠道功能紊乱（厌食、恶心、呕吐、腹泻）、焦虑、紧张不安、失眠、惊恐发 作、易激动、静坐不能、偏头痛、性功能障碍（性 欲减低、射精延迟）、锥体外系副作用。DA:加剧精神病、精神运动性激越、缓解帕金森病。受体阻滞作用5-HTi：射精障碍5-TH2:低血压、缓解偏头痛。Ach:口干、便秘、视力模糊、心动过速、尿潴留、瞌睡、认知损害、记忆障碍、恶化TD、青光眼、严重者澹妄。Hi：镇静、瞌睡、体重增加、体位性低血压、认知损害、精神活动协调损害、有坠落危险。a J 瞌睡、体位性低血压、心动过速。a 2:阴茎异常勃起。D 2:锥体外系运动障碍、内分泌改变、性功能障碍。C、药代动力学特点：药代动力学主要研究药物进 入机体后的吸收、分布、代谢与排泄。各种抗 抑郁药物的药代动力学有显著差异，这种差异 具有重要临床意义。尤其药酶在药物代谢与药 物相互作用有重要影响，可直接影响药物的疗 效和副作用，选择药物时需要了解药物的药代 动力学特点和药酶的影响。Preskom等(1994)报告，18例健康正常人 服去甲丙咪嗪7天后达到稳态血浓度。第8天起 并用氟西汀20mgz日或舍曲林50mg/日。结果发 现并用氟西汀的受试者去甲丙咪嗪血浓度明显增高，而并用舍曲林则无明显影响。这是由于 药酶2D6被氟西汀抑制，而舍曲林对2D6无明显抑制作用。这一作用也明显影响药物清除,并用氟西汀时，去甲丙咪嗪清除时间延长300%药物与药酶的相互作用，可分为药物影响药 酶，引起酶诱导作用和酶抑制作用；药物被药酶 代谢。由此可确定合并用药时，一种药物对另一 种药物生物转化与清除的影响，从而确定药物在 常规剂量时，有无蓄积，以及通过诱导或抑制对 药物生物转化的影响，常用抗抑郁药物对药酶影 响，见表2、表3。表2抗抑郁药物对药酶影响药 物代谢酶抑制酶SSRI西酰普兰3A4,2C191A2,2D6,2C19氟西汀2D6,3A4,2C1A2,2D6,3A4,2C氟伏沙明3A41A2,2D6,3A4,2C帕罗西汀2D61A2,2D6,3A4,2C舍曲林2D6,3A41A2,3A4,2C非典型药物丁胺苯丙酮2D6,3A41A2,2D6万拉法新2D6,3A4,2E3A4,2C尼发噗酮2D5,3A41A2,2D6,3A4曲噗酮1A2,2D6,3A42D6米它扎平Keltner,2001表3抗抑郁药物对药酶影响药物代谢酶抑制酶TCA阿米替林1A2,2D6,3A42D6氯丙咪嗪1A2,2D6,3A4,2C2D6去甲丙咪嗪1A2,2D62D6多虑平1A2丙咪嗪1A2,2D6,3A4,2C2D6去甲替林2D62D6,3A4,2C普罗替林三甲丙咪嗪1A2,2D6Keltner,2001PPT文档演模板D、病人状态：选择药物时，应注意精神症状特点，躯体状况及 目前用药情况。精神运动性激越或失眠的病人，选择镇静作用较强的药物，如 曲喳酮、米它扎平，在治疗初期受益，而长期治疗中易引起 过度镇静。精神运动迟缓的病人，适宜选用SSRI,万拉法新、丁氨苯丙酮、去甲丙咪嗪等镇静作用较轻的药物。患心血管疾病或对抗胆碱能副作用敏感的病人（如老年人、糖 尿病病人），选择药物最好在心血管系统或抗胆碱能反应较 少的药物，如SSRI、万技法新、丁氨苯丙酮。伴有进食障碍（如厌食、贪食）的抑郁症病人 或有癫痫者，不宜应用丁胺苯丙酮或麦普替林,因其可增加癫痫发作。严重自杀抑郁症病人，不宜应用安全性低的药物，如阿米替林10倍于治疗剂量可致死。而舍 曲林、西缺普兰、万拉法新较安全。E、其它：要注意药物的安全性和耐受性；使用方 法简单，便于病人依从；初治尽量采用单一用 药；费用与成本效益。(3)疗程：各种抗抑郁药物起效缓慢，一般需要2 周左右时间，注意避免过频更换药物。急性期治 疗需68周。(4)剂量：TCA首次剂量从低剂量开始，采取递增 剂量，达治疗剂量。递增给药可依病人耐受情况,确定治疗剂量，可避免严重不良反应。一些新 型药物如SSRI,丁氨苯丙酮较少需要调整剂量。此曲扬K拈注薪 兄史通丽I 公正福I越示1国(5)疗效评价：症状评定：抑郁症药物治疗Fra nk提出5项标准。有效(response)：对抗抑郁药物有效是急性期治疗的最初 改善，病人症状评分有50%减分率。缓解(remission)药物治疗有效，继续改善达到缓解。HAM-D评分降到7分以下，并维持至少三周，这个阶段是 急性期治疗的终点。维持缓解是延续治疗的目的。反复(rela pes)：急性期治疗后症状缓解或在延续治疗中，H AM-D评分明显增加称为反复。治愈(recovery)：抑郁发作在症状缓解46个月后称为治 愈。复发(recurrence)：症状缓解6个月后，再次发病称复发O慢性化：导致慢性化常见高危因素是:a.首次发作治疗前症状持续2年以上；b.急性期治疗后有残留症状；c.高龄首次发病；d.本次发病前有多次发病；e.有胸腺功能障碍。PPT文档演模板心理社会功能评定：抑郁症可致社会功能损害，对抑郁症治 疗疗效评价应包含社会功能的评价。用于抑郁症社会功能评定量 表常用的有三种，即社会调节自我报告量表(Socia l Ad justment Sea le-Self Report,SAR-SR)主要用于评定角色作用(工作、家庭等)。社会适应自我评价量表(Socia l Ad a pta tion Self-Eva lua tion Sca le,SASS)主要用于评定自我感觉、动机和行为。简式健康检查(Short Fomn Hea lth Survey,SF-36)主要用于每天生活活动评价。残留症状：重性抑郁症经抗抑郁药物治疗约有1/3存在残 留症状。残留症状存在是治疗的一种重要结果，它强力预示 抑郁症的反复与复发。Pa ykel等报告，抑郁症经治疗后，存 在残留症状其反复率为76%,比无残留症状的反复率25%明显高。残留症状主要是早醒，厌食、焦虑，负性思维内容（如自 罪、无望）、活动受损，以HAM-D评分8分。对残留症状 首要是预防，强调初治采用充分的剂量和疗程，必要时应用 延续治疗和维持治疗。（二）复治:大约50%病人经过初治无效或不能耐受需要复治。初治失 败，应在鉴别诊断后再确定复治方案。复治有以下几种方案供 选择。1、调整剂量：经充分治疗时间和剂量，一线抗抑郁药物治疗无 效或部分有效的病人，增加剂量是最常用的方法之一。初治药 物推荐常规剂量如果无不良反应；有快速药物代谢史；血药浓度低者，适合增加药物剂量。如氟西汀常规用药每日 20mg,可加至每日6080mg。舍曲林每日50mg,复治时剂 量可增至150200mg/日。2、更换药物：目的是为了提高初治部分有效或无效的病人疗效，改 善因药物不良反应病人的依从性。更换药物较联合用药更易于接 受，单药可增加依从性；单药比多药费用较少；换药可改 变病人不能耐受的副作用。更换药物可由选择性作用药物，换为 双重作用药物，或是减少特异性副反应Fred ma n等最近调查4。2 名精神科医师，对SSRI治疗无效的病人（充分剂量，治疗8周或 以上），最常选择的药物是双重作用药物，另一选择药物为丁氨 苯丙酮，其有效率为4 4%。SSRI治疗无效，更换另一种SSRI药物不是首选方案，换药 时常有急性停药反应，出现躯体和心理症状，尤其是短效作用的 SSRI如帕罗西汀停药时应予注意。3、增加增效剂：以下几种药物供选择应用：碳酸锂，血锂浓度达0.40.8mEq/l,治疗23周后，使 50%无效的病人有效；甲状腺素，T325-50ug;曲嘎酮，50150mg/日；丁螺环酮，刺激5-HTa受体，1545mg/日；中枢兴奋药，利他林1060mg/日；B受体阻断药，口引跺洛尔（Pind olol）2.515mg/日；抗癫痫药物，卡巴喷丁6003000mg/日；雌激素；抗精神病药物。（三）规范性应用程序与治疗方案1、国际精神药理学规范应用程序（IPAP）2、药物治疗方案：一线：首先SSRI或其它新型抗抑郁药物。二选在上述治疗无效 者，选用其它种类一种药物。对无效或部分有效病人增 加增效剂。二线：选用双重作用机制的抗抑郁药物，如万拉法新，丁胺苯 丙酮；对于难治性抑郁症采用联合药物治疗。三线：ECT、MAOI.TCA治疗。三，维持治疔：包括延续期治疗和预防性治疗(一)延续期治疗：延续期治疗是抑郁症状控制后，其潜在病理过 程并未终止，症状恶化称为反复。延续期治疗目的是预防症状 反复，继续改善心理社会功能。抑郁症是一种复发率很高的疾病。Lehma n(1988)随访抑郁症 11年，复发率为78%。Klerma n报告，抑郁症完全缓解后停止用 药，1年内有65%出现反复。继续治疗半年反复率为15%,1年后 有22%。延续期治疗可使20%50%的病人减少反复。延续期治疗通常采用急性期治疗有效的药物，相同的剂量。延续治疗时间，取决于病人发作 的自然病程。自然病程终结，则延续期治疗终止 o 一般为69个月，WHO最近推荐6个月是延 续治疗的最低期限。Kora n等报告，抑郁症病人 经急性期治疗有效，但并没完全缓解，随延续治 疗有46%最终缓解。与此相反，仍有19%病人 症状没有缓解，应更换药物或增加药物治疗。延(二)预防性治疗：急性抑郁症完全恢复68个月后，又出现新的发作称为复发(recurrence)o维持治疗是用于预防疾病复发为目的的治疗，治疗时间可持续数年。抑郁症经急性期治疗8周后有4560%病 人有效，完全缓解约30%,有15%可慢性化。有研究报告，首次 抑郁发作恢复后，约有50%的病人可能再次出现抑郁发作。Keller等报告，抑郁症复发概率既往发作1次，复率60%;发作 2次，69%90%复发。3次发作，则95%复发。由此可见,抑郁症是一种易复发、慢性疾病，需要长期维持治疗。适应症：主要用于高复发的慢性抑郁病人。Ba sstra p指出，病人有躁抑症家庭史，近二年有二次发作，应进行维持治疗。单 相抑郁症有以下高危因素，如高龄首次发病，伴有慢性躯体疾病,有严重自杀企图，近期发病有严重功能障碍，既往治疗效果不 佳者亦考虑维持治疗。Alta mura复习文献指出，50岁以上首次发 病，40岁以上有2次发作，3次抑郁发作者应考虑长期维持治疗 Ad yU为，维持治疗的对象主要是慢性抑郁症，它包括有反复频 繁急性发作；每次急性发作经治疗效果良好，停药后很快复发；有明显慢性化征象，尽管治疗仍有严重抑郁发作，或是经过治疗 未完全恢复，抑郁症状持续存在，慢性抑郁症伴有强迫症、多发 性硬化，类风湿性关节炎者。药物选择：维持治疗应包括药物治疗，健康教育，症状观察 和提供社会支持系统。其中药物维持治疗多继续采用急性期治疗 有效的药物，相同的剂量。SSRI预防作用得到肯定证实，尤其 对单相抑郁症预防具有特殊的作用，长期应用耐受良好，脱落率 低。其中氟西汀、舍曲林安全、有效，一天一次服用，优点较突 出，有人推荐为维持治疗首选药物。长期应用可产生性功能障碍 o尼法嘎酮已被证实在抑郁症维持治疗，有肯定疗效。WHO专 家组建议，在首次抑郁发作治愈后，应预防用药至少6个月；在 第二次发作治愈后应预防用药23年；在出现第3次发作时，应 考虑终身服药预防复发。难治性抑郁症的概念目前尚有争论，大多数 指治疗困难，症状不典型，部分精神病性抑郁和 老年抑郁症。在确定难治性抑郁症之前，应注意 排除因药物剂量不足，治疗时间不充分，严重副 反应导致病人不依从，而影响药物治疗的效果。处理方案选择：Fra nces提出，难治性抑郁症的 处理方案为：调整治疗剂量和时间；更换抗抑郁药物，若SSRI治疗无效，可换用NE 再摄取抑制剂，如麦普替林、去甲替林，或换 用双重作用药物，如万拉法新；联合用药，加锂盐或MAOI;锂引起甲状腺功能低下或提高TSH（促甲状腺素治性抑症联合治疗:TCA加锂盐，Austin等(1991)认为，TCA加锂盐对难治性抑郁 症是最好的方法；SSRI加锂盐，Dina n等(1993)对舍曲林治疗无效病人，应用舍 曲林加锂盐，有63%显示肯定疗效。Ba uma nn等(1996)对西酿 普兰治疗无效，采用西酿普兰加锂盐60%有效，而西酿普兰加 安慰剂14%有效；丙咪嗪加米塞林联合治疗疗效明显优于单用丙咪嗪。抗郁症药加抗精神病药物，Spiker等报告，对精神病性抑郁单用 阿米替林好转率41%,单用奋乃静19%,两药联合应用78%有效。对于伴有精神病性症状的抑郁症，合并舒必利、奋乃静、甲硫 达嗪可提高疗效。最近有报告氟西汀与奥氮平合并治疗难治性 抑郁症，有效率可达60%以上。而单用氟西汀或奥氮平的疗效仅 有 20%。两种抗抑郁药联合应用，应选取两种药物作用机制相差较大的药 物，如TCA+SSRI,TCA+其它新型药物。而SSRI与经典的MA0I的 使用则属于禁忌。Lk、到反应与停药反应（一）抗胆碱能副反应：以TCA明显，表现口干、便秘、视力模糊、心动过速、尿潴留、恶化青光眼、麻痹性肠梗阻。新型如SSRI等较轻。（二）心血管系统副反应：体位性低血压、心电 图改变（如ST-T、Q-T、PR间期延长）、心律 失常、房室传导阻滞，恶化心脏病，尤其TCA 影响较大。（三）癫痫：以麦普替林常见（四）性功能障碍：SSR1治疗中可有阳萎、射精延 迟、性快感缺失、性功能低下。（五）精神方面改变：TCA有诱发躁狂；多虑平、阿 米替林引起过度镇静，此外TCA由于中枢抗胆碱能 效应可致兴奋、激越、认知功能损害，记忆损害，记忆损害，严重者可致旖妄。（六）停药反应：应用TCA与MAOI治疗中，在突然停用药物时,出现躯体和心理症状，已早有报告。随着SSRI的广泛使用,同样发现因停药而出现一系列症状，被称为停综合征。常 见症状躯体症状：平衡失调（头昏、眩晕、共济失调）；胃肠道症状（恶心、呕吐）；流感样症状（倦怠、疲乏、寒战、肌痛）；感觉障碍（感觉异常、电击感、烧灼感、紧绑感）；睡眠障碍（失眠、多梦）；其它（头痛、出汗、面潮红）等。心理症状:焦虑易激惹；阵发性哭泣；烦躁不安；思维迟钝、心境低落;攻击性、冲动性行为;意识障碍等。症状多在停药13天内出现,持续12周，最长不超过3周。大多数 病人的症状轻微、短暂。若恢复原用药物PPT文档演模板有关SSRI停药反应的发病机制尚不 清楚，大量临床资料表明，药物半衰期 越短，停药反应发生率越高。氟西汀及 其活性代谢物的半衰期最长，很少引起 停药反应。处理措施：医师对停药反应应有充分认识，并向病人与 家属说明停药反应，出现反应及时报告医师注意停药反应与抑郁症的复发和药物副作用 的区别；对于急性症状，可恢复原有抗抑郁药剂量和 减药或停药的速度；除氟西汀外，其它SSRI类药物均应逐步减药,不可骤然停药；Henry调查1985-1989年英国每百万张处方的死亡人数，以此表示致 死中毒指数。致死中毒指数药物种类死亡例数每百万张处方死亡数TCA阿米替林45749.6丙咪嗪10032.3三甲丙咪嗪4925.2氯丙咪嗪238.7MAOI苯环丙胺961.3苯乙胺921.0非典型类麦普替林410.3曲喋酮510.1氟伏沙明16.3米塞林204.9洛弗咪嗪52.7氟西汀00PPT文档演模板停药反应戒断症状产生于大多数抗抑郁药突然停药后，主要表现为睡眠障碍、激惹、焦虑、恶心、出汗和意识模糊等。在SSRI中戒断症状发生情况有明显差异，其中帕罗西汀最高，百忧解最 低。英国每一百万张处方中SSRI戒断报道例数