2023非小细胞肺癌软脑膜转移的诊断和治疗（全文）.docx

2023非小细胞肺癌软脑膜转移的诊断和治疗(全文)摘要软脑膜转移(LM)是非小细胞肺癌(NSCLC)的罕见并发症，死亡率高。一旦 肿瘤细胞扩散到脑脊液(CSF)间隙,就会发生LM。患者可能会出现失明、 瘫痪和精神障碍，严重影响他们的生活质量。提高LM的诊断和治疗效果 的需求显然没有得到满足。为了更好地解决这一问题，阐明LM的潜在机 制是很有帮助的。临床表现、磁共振成像和脑脊液活检是诊断非小细胞肺 癌合并脑膜瘤的关键。脑脊液细胞学检查是不够的，应结合液体生物学。 放射治疗、鞘内治疗、靶向治疗和免疫治疗的应用为LM患者提供了更多 的选择。每种治疗方法都有特定的疗效水平，可以单独或联合用于个别患 者。放射治疗的新技术，鞘内治疗中的药物重新定位，以及TKIs中更高 的脑脊液通透性，为LM的治疗带来了新的突破。本综述着重于阐明LM 潜在机制，讨论主要的临床挑战，并总结近年来LM的诊断和治疗进展。 未来的研究对于提高诊断效率、优化治疗和改善患者预后至关重要。引言软脑膜转移是晚期肿瘤的一种麻烦而严重的并发症。LM是由肿瘤细胞以 各种方式转移到软脑膜、蛛网膜、蛛网膜下腔和其他脑脊液(CSF)间隙所致。乳腺癌、肺癌和黑色素瘤患者比其他实体恶性肿瘤患者更有可能发展为OS为5.5月。另一项II期临床研究建议IP剂量为50毫克 (ChiCTRI 800016615)o临床有效率为84.6% ,高于常规鞘内注射药物的 有效率(53-79%)。OS为9.0个月，高于之前报道的IP剂量为10 mg的 3.8个月。大多数入组的患者在奥希替尼治疗期间发展为进展性LM，培美曲塞在治疗失败的非小细胞肺癌合并LM患者中仍然有效。值得注意的是, 基于IP的联合治疗具有显著的疗效，在NSCLC LM患者中，PFS延长至 9.6个月,且安全性可控。IP和酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)的联合应用报告 了具有EGFR突变或ALK重排的非小细胞肺癌LM患者的毒性降低、OS 延长(20个月)和生活质量提高。尽管培美曲塞在NCT03101579和 ChiCTRI 800016615中的使用剂量较低，但仍出现骨髓抑制。因此，维 生素B12和叶酸需要在IP开始时补充。所有这些发现证明培美曲塞是一 种安全有效的全新IT制剂。此外，合理的联合方案被证明是一种有用的治 疗选择，特别是对于预后特征较差的LM患者。然而，IP的推荐剂量和频 率尚未确定。脑脊液中的血管内皮生长因子水平较高，且与生存时间呈负相关。贝伐单 抗是一种抗血管内皮生长因子的单抗，通常用于治疗包括肺癌在内的各种 转移性恶性肿瘤。临床前研究表明，贝伐单抗延长了黑色素瘤脑膜转移小 鼠的生存时间。一项研究显示，在乳腺癌LM患者中，贝伐单抗和化疗的 中枢神经系统反应率为60%o我们认为抗血管生成治疗对LM患者是必要 的。还需要更多的研究来证实鞘内注射贝伐单抗的有效性和生存能力。基 于IT的免疫疗法的研究也在进行中。在2020年,Huppert等人报告了 两名黑色素瘤LM患者接受了纳武单抗的IT治疗，两人都显示出疗效,没 有显著的不良反应。MD Anderson癌症中心正在进行一项I/Ib期试验 (NCT03025256),对转移性黑色素瘤LM患者同时进行鞘内(IT )和静脉 (IV )注射纳武单抗治疗。同时，初步结果显示，同时使用IT和IV纳武单抗是安全和耐受性良好的，没有意外的全身或神经毒性。虽然这些潜在 的IT方案还没有在非小细胞肺癌中被探索，但考虑到这些药物在肺癌中的 广泛使用我们预计未来会有更多的研究来验证这些IT方案在NSCLC LM 中的临床价值。分子靶向治疗：携带癌基因驱动突变的患者更容易发生脑膜转移，尤其是携带表皮生长因 子受体突变的患者(9.4%vs1.7% ; p<0.001)o带有EGFR突变的非小细胞 肺癌患者有9-10%的概率发展为LM。Flippot等人回顾发现，再次接受 TKI的LM患者(n = 50)的OS为7.6个月，而未接受TKI的患者(n=37)的 OS为4.2个月60。60%的TKI再接触患者获得了临床益处。脑脊液中 的低药物浓度限制了 TKIs的颅内抗肿瘤作用，同时保持了中枢神经系统 转移的敏感突变。EGFR突变:在一项回顾分析中,Wu等人报告了携带L858R的患者可能比携带19del 的患者患LM的风险更高(10.7%比3.4% , P=0.006)o确诊后接受EGFR-TKIs治疗的患者的OS较未接受治疗的患者长(9.5m比1.7m , P<0.001)o表3列出了使用EGFR-TKIs进行的不同研究。在II期前瞻性研究中，每天服用150毫克厄洛替尼的21名非小细胞肺癌 患者的细胞学清除率为30%o中位LM进展时间为2.2个月，OS为3.4 个月。此外，Lee等人报道接受厄洛替尼的LM患者的细胞学转换率高于 吉非替尼(64.3%比9.1%, P=0.012)63o接受厄洛替尼治疗的患者比接 受吉非替尼治疗的患者有更长的OS(9.5m比4.4m , P=0.960),尽管生 存分析没有统计学意义。厄洛替尼在CSF中的浓度和渗透率高于吉非替尼 (P=0.0008 ; 2.77±0.45%vs1.13±0.36% , P<0.0001)o为了提高脑脊液 中的浓度，研究人员比较了高剂量和标准剂量TKIs的疗效。对于19del 突变的患者，厄洛替尼的治疗效果优于21号外显子突变的患者(OS , 7.20m比5.62m , P=0.12)e然而，结果表明,大剂量TKI并没有改善 OS。间歇性地"脉冲式"应用每周大剂量(1500毫克)厄洛替尼可增加脑脊液 中的浓度。Jackman等人还提出了一种每天交替接受2周的高剂量吉非替 尼和2周的维持治疗。在纳入的七名患者中，四名患者的神经症状有所改 善，一名患者从脑脊液中移除了非小细胞肺癌细胞,而另外两名患者的脑 脊液中恶性细胞减少。与此同时，据报道，三名患者同时服用厄洛替尼和 尼妥珠单抗(一种EGFR单抗)后，他们的神经症状显著改善，核磁共振显 示肿瘤体积缩小。阿法替尼是第二代EGFR-TKI ,比第一代EGFR TKI有更 好的疗效。临床前研究证实,在NSCLC BM小鼠模型中，阿法替尼可以 穿透血脑屏障，促进脑肿瘤反应。一项涉及有中枢神经系统转移的非小细 胞肺癌患者的回顾性研究显示，66%的患者在使用阿法替尼后中枢神经系 统得到控制。止的卜，Tamiya报告说，阿法替尼(40 mg/天)的脑脊液渗透 率为2.45±2.91%。PFS为2.0个月,OS为3.8个月。值得注意的是，目 名患者中有3名患者有反应(27.3%)三名应答者中有两名有EGFR突变。奥希替尼是第三代EGFR-TKI ,其较高的脑脊液通透性在控制中枢转移瘤 方面取得了令人满意的结果。在其他EGFR-TKI失败后,它被批准用于 T790M阳性的NSCLC患者。无论是否存在EGFR-T790M突变，奥希替 尼不仅对LM患者有显著的疗效,而且还可以降低LM的发生率。对于难 治性LM ,奥希替尼是一种有用的治疗选择，特别是对脑脊液T790M阳 性患者。Park等人开展了一项前瞻性研究，以评估160 mg奥希替尼对中 枢神经系统转移患者的疗效。他们报告了在LM队列中92.5%的颅内疾病 控制率和12.5%的完全应答率。PFS为8.0个月，OS为13.3个月。在 Bloom研究中,PFS和OS分别为8.6和11.0个月。28%的患者脑脊液 肿瘤细胞被清除。发病后，接受奥希替尼治疗的患者与前几代接受 EGFR-TKI治疗的患者相比,有更高的疾病控制率(P=0.008)和更长的 OS(15.0m比6.0m , P=0.045)o止矽卜,Lu等人探索了奥希替尼与贝伐单 抗联合应用的有效性。14例患者的LM反应率(ORR)为50%。PFS为9.3 个月，OS为12.6个月。奥希替尼联合IT也在病例报告中罕见突变的患 者中实现了中枢神经系统的完全应答。AZD3759特别适用于伴有EGFR突变和中枢神经系统转移的晚期NSCLC 患者，可以更有效地穿透血脑屏障。临床前研究证明，与血浆相比， AZD3759在脑脊液中可以获得高度一致的药物浓度。在小鼠模型中,AZD3759有效地抑制了 BM和LM的发展。在I期研究中，Ahn等人证 实AZD3759 200毫克，一天两次是安全的。脑脊液中AZD3759的浓度 为31.5nmol/L,高于临床前测定的EGFR抑制水平。在EGFR-TKIs初治 患者中，颅内ORR达到83% ,而在以前接受EGFR-TKIs治疗的患者中, 这一比例达到28%。AZD3759的H/IH期临床试验也在进行中。毫无疑问,AZD3759的诞生将为EGFR突变的NSCLC中枢神经系统转移患者带来一 线希望。随着对这些高脑脊液通透性TKI产生耐药性后，其他药物的联合使用可能 是有效的。事实上，这是一个令人兴奋的未来领域，探索一些特定药物的 应用，如聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制剂。一个病例初步证实了奥拉帕 利联合达克替尼治疗NSCLC的BM和LM的有效性。该患者在诊断为LM 后获得了 6个月的PFS和13个月的OSo有中枢转移的NSCLC患者可能 受益于PARP抑制剂和EGFR-TKI的联合治疗。然而，还需要进一步的研 究来证明这种多靶点联合治疗方法的有效性和安全性。ALK重排和其他基因改变:ALK重排在欧洲和美国人群中的发生率为13%，特别是患有肺腺癌的年轻、不吸烟的男性。在东亚，3%-7%的患者携带ALK重排。在ALK重排的NSCLC患者中，约有5%的患者患有LMOASCEND-1研究报告了第二代ALK-TKI-色瑞替尼具有65%的户页内疾病控 制率。ASCEND-7研究还显示,在之前接受过放射治疗、手术、IT和色 瑞替尼治疗的LM患者中，使用色瑞替尼的疾病控制率为66.7%89O在 患有LM的患者中，色瑞替尼使OS增加到7.2个月。另一方面,有症状 和无症状的中枢神经系统转移的患者可以受益于阿来替尼，这是另一种第 二代ALK-TKI。阿来替尼组PFS为34.8个月，是克里嗖替尼组（10.9个月） 的3倍。在之前用过阿来替尼和色瑞替尼治疗的LM患者中，阿来替尼具 有显著的抗肿瘤活性。此外，临床前研究已报道，ALK耐药细胞通过触发 EGFR激活而获得耐药性。在体外，EGFR-TKI和抗EGFR抗体可以使ALK 耐药细胞对阿来替尼重新增敏92。同时，阿来替尼和EGFR-TKI的结合 成功地控制了小鼠的LM进展。在对第一代和第二代ALK抑制剂耐药的LM患者中，布加替尼可能达到一 定的效果，颅内反应时间超过14个月。尽管目前尚无布加替尼治疗LM 的临床研究，但布加替尼在BM患者中显示出较高的颅内控制率。在ALTA 的1L试验中，布加替尼和克里理替尼的颅内ORR分别为78%和26%。 劳拉替尼是一种有效的脑穿透性ALK/ROS1抑制剂。在中枢神经系统转移 模型中，劳拉替尼显示出在中枢神经系统的抗肿瘤作用和对ALK抗性突变 的强大作用。在德国，36名BM患者和9名LM患者在早期使用计划中 使用劳拉替尼治疗。BM组有效率为62.5% , LM组有效率为77.8%。他 们报告了 BM的PFS为8个月(95%可信区间为4.0-12.0)。伴有其他突变类型的LM的发生率很低。尽管许多患者携带HER-2突变, 但目前还没有在非小细胞肺癌中发现这种基因突变的LM病例的报道。然 而，在乳腺癌中，HER-2阳性的LM患者鞘内注射曲妥珠单抗取得了一定 的效果。一例报告了患有BRAF突变的LM患者但由于患者的病情较差， BRAF TKI治疗尚未进行。一般来说，由于这些基因突变罕见，有可能首 先进行动物试验，以探索此类靶点的治疗方法。免疫治疗：免疫检查点抑制剂(IQS)的出现提高了非小细胞肺癌患者的生存率,因为 它们具有低毒和持久的临床益处。尽管人们认为大脑是免疫器官，但数据 表明ICIS可以穿透血脑屏障，导致局部肿瘤微环境的改变。静脉注射ICIS 后，脑脊液中CD8+T细胞更加丰富和增殖。脑脊液激活急性炎症反应， ICI激活的免疫细胞渗入脑脊液。LM也可能受益于ICIO有关LM患者ICIS的报道有限。我们回顾的泛历史试验的数据显示,疗效 有限。Gion等人报告了一例接受纳武单抗治疗的LM患者，其神经症状 有所改善。一项回顾研究报告称,62.5%的非小细胞肺癌患者使用ICIS控 制了神经症状。Brastianos等人完成了帕博利珠单抗在患有实体恶性肿瘤 (NSCLC n=2)的LM患者中的第二阶段研究。这项研究达到了主要终点, 3个月的OS率为60% ,表明帕博利珠单抗可能是一种潜在的治疗LM患 者的方法。此外，他们还证明了伊匹单抗和纳武单抗的联合治疗是安全的, 在LM患者中3个月的OS为44%。在另一项2期试验中，13名LM患 者接受帕博利珠单抗治疗，中枢神经系统有效率为38%。中位PFS为2.9 个月，OS为4.9个月。这些数据提示ICIs的颅内活动，ICIs结合 IT(NCT04356222)和 IQs 结合 WBRT(NCT03719768)的另外两项试验正 在进行中。需要进行更大规模的多中心临床试验，以探索哪些LM患者可 以从ICIS中受益。讨论LM是一种少见的恶性病变，其发病率为3-5%。虽然LM的发生通常意 味着预后很差，但早期识别和干预不仅可以延长患者的生存时间，还可以 改善患者的生活质量。根据目前的报告和国家癌症综合网络指南，我们总 结了一个全面的诊断和治疗算法。LM的诊断和治疗是持续的挑战。最近在诊断方法上的一项改进使其更容 易识别LM。增强MRI作为一种非侵入性方法 在诊断和随访过程中对LM 进行标准化的MRI评估，需要在前瞻性研究中得到验证。同时，改进脑脊 液的检测，包括脑脊液CTCs和ctDNA的检测，将有助于更好地诊断和 评估LMO目前的许多结果都来自于回顾性研究，其异质性是不可避免的，而且现有 的关于LM的前瞻性临床试验的样本量很小。然而，我们仍然在放射治疗、 IT、靶向治疗和免疫治疗方面看到了希望。未来需要对更多的LM患者进 行研究，以评估这些疗法的疗效。根据适当的NSCLC LM患者确定剂量、 最佳方案、联合治疗和标准化反应标准需要在前瞻性研究中仔细考虑。我 们相信，这将为LM的管理层带来一线希望。LMO此外,在晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者中,LM的发病率有增加的 趋势，约占3%-5% ,特别是在那些具有表皮生长因子受体(EGFR)突变和 间变性淋巴瘤激酶(ALK)重排的患者。由于多学科综合治疗，包括放射治 疗、鞘内治疗(、靶向治疗和免疫治疗，NSCLC LM的患者的生存期从 1-3个月增加到3-11个月。在确保治疗耐受性的同时提高非小细胞肺癌 LM患者的治疗效果是一个明显未得到满足的要求。改善治疗的需求尚未 得到满足。与此同时，如何有效地诊断LM引起了更多的关注。本文就LM 的潜在发生机制及诊断的最新进展作一综述。我们进一步总结了非小细胞 肺癌LM患者的疗效和毒性的临床证据，并提出了未来的研究方向。LM的脑屏障及其潜在的发展机制：对目前的LM转移途径已经形成统一的观点：血行途径、血管周围淋巴途 径、脊神经和脑神经扩散以及BM的直接侵袭。恶性细胞进入蛛网膜下腔 后可通过脑脊液流动，导致软脑膜多处种植。30-70%的LM患者脑脊液 流动中断。脑屏障保护中枢神经系统(CNS)，但也使其成为恶性细胞的庇 护所。脑屏障由血-脑脊液屏障、血-脑屏障(BBB)和脑脊液-脑屏障组成。 它可以保护中枢神经系统免受化学毒性，但也可以阻止许多治疗剂进入脑 肿瘤。在乳腺癌和肺癌的LM小鼠模型中，发现补体成分3(C3)在mRNA和蛋白质水平上均升高。它对软脑膜区的癌症生长是必不可少的。乳腺癌、肺癌 患者的疾病负担与脑脊液中补体C3水平有很强的相关性。癌细胞衍生的C3通过C3aR作用于脉络丛上皮细胞，降低血-脑脊液屏障功能。此外, 他们还证明了一种模型，即血管内皮生长因子(VEGF)等生长因子从循环进 入脑脊液，促进肿瘤细胞的增殖。此外，PIK3CA突变在NSCLC LM患者 中很高，暗示与LM风险有关。同样，具有PI3K突变的肺鳞癌被发现更 具侵袭性，并有更高的LM发生率。联合使用PI3K抑制剂和EGFR-TKI 可能是治疗中枢神经系统转移的一种选择。此外，Fan等人发现，在EGFR 突变的NSCLC中，原发肿瘤和LM的体细胞蛋白改变变异是不同的。大 多数LM基因参与DNA损伤反应和细胞周期调节，这提示了 LM形成的途径。然而，还需要进一步的研究来发现这些变化是否与患者先前的治疗有关。LM的诊断：临床表现：由于累及不同的中枢神经系统区域，LM患者的临床表现具有多形性。常 见的症状包括虚弱、头痛或背痛、恶心、呕吐、脑神经瘫痪(如复视或视力 障碍)、听力丧失、精神状态改变、行走困难、癫痫发作和局灶性神经功能 障碍。大多数症状和体征是非特异性的，很容易被忽视。因此，疑似病例 的诊断需要高度的临床警惕和仔细的神经学评估。成像特征:诊断疑似LM的标准神经成像是脑部和脊柱的增强磁共振成像（MRI）。欧 洲神经肿瘤学协会-欧洲医学肿瘤学学会（EANO-ESMO）指南将MRI表现 分为四种类型：线性疾病（A型）、结节性疾病（B型）、两者都有（C型）和两 者都不（D型，可能脑积水除外）。可测量的结节性疾病被定义为直径之5 x 10 mm的增强结节。对于软脑膜结节性疾病,DT1-WI是最好的诊断方 法。在具有典型临床表现的病例中，异常的MRI成像就足以诊断LM。由 于MRI对实体瘤LM的诊断敏感性为70-87% ,特异性为75-94% ,因此 脑脊液活检是必要的。对软脑膜的任何刺激，包括神经外科手术和腰椎穿 刺术，都可能导致MRI成像假阳性。因此，建议在腰椎穿刺术前完成MRI 检查。EANO-ESMO指南还根据脑脊液细胞学结果将LM患者分为两类： 阳性Q型）和阴性（II型）。2A型或2C型结节性疾病患者的预后比非结节性 疾病患者差。Gao等人首次报道，神经轴的初始增强MRI阳性与NSCLC LM预后不良有关。30%-70%的LM患者出现脑脊液循环异常。颅底、椎管和脑凸部是最常 见的阻塞区域。通过放射性核素对脑脊液循环障碍的定位：脑脊液内注射 Indium-111 DTPA or Technetium- 99 m ,可显示梗阻灶区。因此，有 必要在IT前评估脑脊液循环。脑脊液活检: 诊断LM的金标准是脑脊液细胞学。然而，脑脊液细胞学的一个缺点是敏 感性低,只有68%19O从有症状或放射学证实的疾病附近获取脑脊液, 足够的脑脊液容量(> 10毫升)，脑脊液的快速处理和第二次腰椎穿刺术可 以提高检测率。如果第一次腰椎穿刺术是阴性的，第二次可以增加高达80% 的敏感度。据报道，通过肿瘤标志物-免疫染色荧光原位杂交，肺癌脑脊液 中肿瘤细胞的检测和观察得到了改进。为了提高脑脊液活检的特异度和敏感性，已将多种检测方法应用于脑脊液 活检。上皮细胞黏附分子(EpCAM)在包括NSCLC在内的上皮性肿瘤中均 有表达。在MRI不确定的LM的诊断中，基于EpCAM的流式细胞术优 于脑脊液细胞学。CellSearch平台是一种基于EpCAM的稀有细胞捕获技 术的方法，已被用于识别脑脊液中的CTCs ,以诊断上皮性恶性肿瘤中的 LM。CellSearch平台是一种免疫磁性富集技术，它使用附着在磁珠上的 EpCAM抗体来捕获表达EpCAM的上皮细胞，这些细胞缺乏CD45表达 和细胞角蛋白阳性，从而能够对脑脊液中数量有限的肿瘤细胞进行定量评 估。通过CellSearch平台对CTCs进行分析以诊断21 CSF-CTC/mL的临 界值，似乎很有希望。据报道,首次腰椎穿刺术检测CTCs的敏感性高于 细胞学(78-100%vs44-67%),其特异性在84%-100%之间。另一方面， TargetSelectorTM(TS)细胞富集和提取微流控平台是一种新的技术，已被 证明可以捕获和检测外周血中的CTCs ,而不依赖于上皮表面标志物的表 达,如EpCAMo Wooster发现TS是检测脑脊液CTCs的可行平台,并 有可能被用作LM诊断工具。鉴于本研究采用的样本量较小，有必要进行更大规模的研究来确定TS的敏感性和特异性。对脑脊液循环肿瘤DNA(CtDNA)的检测可以揭示LM独特的遗传特征， 提高检出率。与血浆相比，脑脊液中含有更多来源于中枢神经系统肿瘤的 ctDNA ,包括 EGFR、PTEN、ESR1、IDH1、ERBB2 和 FGFR2。脑脊液 ctDNA测序用于鉴定EGFR突变的非小细胞肺癌是一种用于诊断LM和指 导治疗的方法。Fan报道了脑脊液和原发肿瘤中EGFR突变的90.9%的符 合率。值得注意的是，最常用的方法，包括PCR和靶向测序，可能无法涵 盖所有致癌基因突变。通过扩大基因数目，提高检测突变和拷贝数变化的 灵敏度，可以改进中枢神经系统肿瘤患者脑脊液ctDNA的检测。通过ELISA检测CSF中的VEGF对诊断LM具有较高的敏感性和特异性。用定量PCR检测C3mRNA ,和用免疫荧光法确认脑脊液中C3的表达也可以指导诊断。应该指出的是，C3在从腰椎获取的脑脊液中表达的频率 更高。此外，与非LM患者相比,LM患者的脑脊液中miR-7975、miR-7977 和miR-7641表达上调。三种miRNAs联合应用的诊断效果最好，敏感 性为94.10% ,特异性为83.33%。此外，脑脊液中癌胚抗原(CEA)水平可 以衡量LM的有效性，并监测随后的疾病进展。一项研究证实，在接受IT 治疗后,9名患者脑脊液中CEA降低。因此，加强脑脊液活检有助于诊断、 治疗和疗效评估。针对LM的主要治疗方法:放射疗法:脑脊液循环异常的LM患者可能会出现交通性脑积水、颅内压升高、颅神 经受累症状和危及生命的情况。对阻塞区域进行放射治疗可以纠正这些异 常，并为进一步治疗提供机会。全脑放射治疗(WBRT)主要用于结节性脑 膜疾病患者。一项回顾性研究分析了 125例非小细胞肺癌合并LM的患者, 发现接受WRBT的患者并不具有生存优势(P=0.84)。此外，对于有EGFR 突变的LM患者，WBRT并没有从统计学上提高生存率。Jen的另一项回 顾性研究也报道了同样的结论(WBRT组与非WBRT组的OS分别为 11.4m 和 5.0m ,P=0.051),但 WBRT 组的 OS 是非 WBRT 组的两倍38。 相反,Liao报告说,WBRT治疗可以使OS受益(WBRT治疗组和非WBRT 治疗组的OS分别为10.9m和2.4m , P=0.002)o WBRT是延长生存期的 独立预测因子。颅髓照射(CSI)涉及对整个神经轴的辐射，包括整个大脑和脊柱。然而，由 于CSI的严重毒性(骨髓毒性、肠炎和粘膜炎)，CSI很少被应用。两项回 顾研究报告了接受CSI治疗的LM患者的OS分别为3.4个月和4.4个月。 所有纳入的患者都经过精心挑选：临床表现轻微、年龄较小、全身肿瘤负 担有限或可控等。质子射线治疗等现代放射技术降低了治疗相关毒性的风 险。Yang等人进行了一项I期临床研究，招募了 24名接受质子CSI治疗 的LM患者(NSCLC n = 11)o他们的研究首次证明,质子CSI可以实现长 期的中枢神经系统益处，中位数CNS PFS为7个月QS为8个月。同时, 毒性也可以接受。先前的一项研究也证实，质子CSI可将急性胃肠道和血 液毒性降至最低。另一项正在进行的II期临床研究(NCT04343573)比较 了质子CSI与部分光子放射治疗(包括WBRT和/或局部脊柱放射治疗)在 患有乳腺癌或非小细胞肺癌的LM患者中的疗效。随着更多的临床试验的 进行，质子CSI可能会为LM放射治疗创造一种新的治疗模式，具有可控 的毒性。鞘内治疗：鞘内治疗是治疗非结节型和非肿块型LM的主要方法。与静脉和口服给药 相比，鞘内注射有助于药物绕过脑屏障，从而在CSF中以低剂量获得较高 浓度。它通过两种方式进行：Ommaya囊和腰椎穿刺术。一项研究表明, 使用Ommaya囊的OS高于腰椎穿刺法(9.2m比4m ,P=0.0006)。然而， 由于存在导管相关并发症的风险和高昂的医疗费用，Ommaya囊并不经 常使用。最近的研究报告称，腰椎鞘内插管已用于癌症患者的疼痛控制, 是一种潜在的安全的IT替代方案。表2显示了非小细胞肺癌合并LM患者的IT研究。最常用的IT药物是甲 氨蝶岭(MTX)、阿糖胞甘和硫替帕。MTX的剂量通常是每周两次，每次 10-15毫克，持续4-6周,然后在脑脊液细胞学转为阴性后每月进行维持 治疗。对于细胞学未清除但临床结果稳定或改善的患者，在转入维持性IT 之前,建议继续诱导IT 一个月。IT后神经毒性的发生需要警惕。脑白质 病变是IT MTX后的一种风险,特别是在联合放射治疗方案中。因此，IT MTX应在WBRT前2-3周给予。2016年，Wu报告了一项对非小细胞肺癌患者IT的综合分析，其中包括 单独接受IT治疗(n = 37)或联合其他治疗方法，如WBRT、EGFR-TKIs和 全身化疗(n = 552)。重新评估的细胞学、临床和放射学疗效分别为 55%(n=49)、64%(n = 58)和53%(n = 32)。重新评估的从治疗开始的中位 OS为6.0个月。仅接受IT治疗的患者的临床缓解率为71 %79% ,其 OS长于接受多种治疗的患者(7.5m vs 3.05.0m)。相反，Pan等人报道 了 IT MTX联合受累野放射治疗(IFRT)(在同时治疗之前给予诱导IT)可以减 少神经症状，改善预后较差的患者的生活质量(QOL)。据报道，这种联合 治疗的总有效率为86.4%(51/59),中位OS为6.5个月。已经进行临床研究以探索用于静脉治疗的药物的鞘内注射的疗效。培美曲 塞是治疗肺腺癌的一线化疗药物。静脉注射培美曲塞可有效控制中枢神经 系统转移的发生。Pan等人评估了鞘内注射培美曲塞(IP)对以前接受IT的 NSCLC LM患者的影响(NCT03101579)。在这项I期研究中，培美曲塞的 推荐剂量为10 mg每周12次，有效率和疾病控制率分别为31 %和54%。 OS为3.8个月，但与常规方案相比无明显优势。在这项前瞻性研究中， 所有病例都接受了脑脊液采集和药物浓度分析，结果显示每一次注射后脑 脊液样本有下降的趋势。这些结果证明了 IP的可行性。此外，他们还进行 了另一项试验，使用IP作为一线IT疗法，并结合IFRTO有效率为68% ,