：原发性肝癌合并肝静脉下腔静脉癌栓的综合治疗策略.docx

最新：原发性肝癌合并肝静脉/T腔静脉癌栓的综合治疗策略摘要原发性肝癌是一种常见的恶性肿瘤。早期肝癌适合行手术切除、局部消融、 肝移植等根治性治疗，预后相对较好。然而，晚期肝癌常伴有肝静脉和下 腔静脉癌栓，治疗后复发、转移率高，预后差。合并肝静脉和下腔静脉癌 栓的晚期肝癌患者，我国指南推荐包括局部治疗、系统治疗、手术切除等 综合治疗模式。本文重点回顾了近十年来原发性肝癌合并肝静脉及下腔静 脉癌栓在诊断、分型与治疗方面的进展。原发性肝癌是一种常见的恶性肿瘤，全球发病率在所有恶性肿瘤中排第6 位1。在我国，肝癌是发病率第二的消化系统肿瘤，仅次于胃癌2。肝 癌患者中初次诊断时即合并大血管侵犯(包括门静脉、肝静脉、下腔静脉) 的占14.3%39.6%3,4。多数肝癌患者同时存在门静脉癌栓(portal vein tumor thrombosis, PVTT)、肝静脉癌栓(hepatic vein tumor thrombosis, HVTT) s下腔静脉癌栓(inferior vena cava tumor thrombosis, IVCTT)O癌栓一旦脱落，可造成肺动脉栓塞，病情凶险且死 亡率极高。肝癌合并大血管侵犯属于中国肝癌分期(China Liver Cancer Staging, CNLQnia期，首先推荐局部治疗，其次选择索拉非尼、仑伐替 尼等系统抗肿瘤药物治疗，但此类患者中位生存期仍较短5。近年来，靶向联合免疫治疗、经导管肝动脉化疗栓塞(transcatheter 查后使用术中超声明确肿瘤及癌栓位置。Pringle法阻断肝门血流后，通 过解剖性肝切除同时去除原发病灶及受累肝静脉分支34。对于程氏分型 II型HVTT/IVCTT ,应行全肝血流阻断。在阻断前先试着钳夹下腔静脉数 次以确定患者血流动力学是否稳定。若因流出道阻塞而出现严重肝淤血, 则需先建立门静脉至下腔静脉或上腔静脉的静脉旁路35,36。如果癌栓只 侵犯部分下腔静脉壁，可同时切除癌栓及受累的下腔静脉壁，并连续缝合 修补。如果下腔静脉壁已广泛受侵，则应节段性切除受累的下腔静脉并进 行血管移植重建16。对于程氏分型m型HVTT/IVCTT ,若癌栓尚未侵入 右心房，在行全肝血流阻断后，可切开膈肌并于胸腔内分离心包与膈肌。 此后在癌栓以上平面阻断下腔静脉，切除癌栓即可。此方法避免了因体外 循环正中开胸，降低手术风险的同时减少手术时间37。癌栓若已侵犯右 心房，则需常规进行体外循环34,36。手术过程中，采用经食道超声监测 右心房内的癌栓36。通常情况下全肝血流阻断时间应控制在60 min以 内，实际操作中可根据患者肝硬化程度及肝功能情况调整16。肿瘤数目>3个(HR= 1.88 ,95%CI :1.28-2.71 ,P = 0.002)、合并PVTT(HR = 1.91 , 95%CI: 1.34-2.70 , P<0.001)s合并食管胃底静脉曲张(HR二 1.85 , 95%CI : 1.13-2.90 , P = 0.016)和肿瘤细胞分化差(HR = 1.57 , 95%CI : 1.022.35 , P = 0.040)是HVTT/IVCTT患者术后预后的景乡响因 素口0。对于晚期肝癌合并HVTT/IVCTT患者的手术指征,目前尚无统一标准。对 此，Kasai等28指出，当原发性肝癌合并IVCTT诊断明确后，应评估有 无以下情况：(1)合并肝外转移；(2)癌栓已达右心房，手术过程中需进行 体外循环;(3)肝功能Child-Pugh C级；(4)多发肿瘤。若合并以上任意一 种情况，应先行HAIC联合放射治疗、TACE等，治疗后再次评估。当以 上因素均不存在时，则为合适的手术时机。按此标准进行术前治疗后手术 的患者(n = 20)中位生存期可达26.1个月，不满足此标准的手术患者(n二 19)中位生存期仅10.4个月，五年生存率分别为41%、14%(P = 0.039)。 肿瘤长径7 cm、单发肿瘤、不合并PVTT的肝癌患者更适合手术治疗38。四、结论目前，对于肝癌合并HVTT/IVCTT患者的标准治疗方案仍处于探索中。既 往受限于手术技术及围手术期管理，多数患者单纯行非手术治疗，然而治 疗后生存期较短且复发率高。近年来，肝癌切除联合癌栓切除已在国内外 广泛开展，研究结果显示，与非手术治疗相比，经过综合治疗后进行手术 切除能够为此类患者带来生存获益。对于肝功能良好的患者，只要经过控 制后肿瘤病灶可切除且癌栓局限于肝静脉或下腔静脉内，均可采取积极的 手术治疗，以免错失最佳的治疗窗口。联合其他辅助治疗不仅能够缩小癌 栓，对于肿瘤体积大、剩余肝体积不足或肝硬化较重肝功能储备差的患者， 还能够明显减轻肿瘤负荷，创造手术机会。综上，对于合并HVTT/IVCTT 肝癌患者治疗方式的选择，需要根据患者病情综合决策，以提高患者生存 质量，延长生存时间。参考文献SungH, FerlayJ, SiegeIRL, et al. 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PET/CT :可用于鉴别癌栓与血栓。癌栓呈高代谢，而血栓则为低代谢的不规则团块 影。5 .数字减影血管造影：癌栓在门静脉期表现为血管内不规则的充盈缺损，伴血液逆流征象，动脉 期常有动静脉分流的表现。血栓主要在门静脉期显示更为清晰。二 原发性肝癌合并HVTT/IVCTT的分型在临床实践中，HVTT/IVCTT的部位、范围与患者预后相关，但尚无针对 HVTT/IVCTT的统一分型。目前临床中应用的分型主要包括日本的Vv分 型8及我国程树群教授等提出的程氏分型9。Vv分型包括：(1)外周肝静 脉型(pHVTT, Vv1) ； (2)肝静脉主干型(mHVTT, Vv2) ; (3)下腔静脉型 (IVCTT, Vv3)o研究显示，合并Vv1型、Vv2型、Vv3型癌栓的肝癌患者 中位生存期分别为3.15、2.03、1.16年，行手术治疗的患者中位生存期 分别为4.85、4.67、1.37年10。合并Vv1型、Vv2型癌栓的肝癌患者 手术后中位生存期十分接近是否区分Vv1型及Vv2型有待进一步研究。程树群教授等根据癌栓近心端在下腔静脉内的位置，将HVTT/IVCTT分为 三型：I型：Ia型癌栓位于外周肝静脉，Ib型癌栓位于肝静脉主干； 口型：癌栓已侵入肝后下腔静脉内，但未达膈肌平面；m型：ma型癌栓 已越过膈肌平面，但未达右心房，mb型癌栓已达右心房。I型、口型、 m型患者在接受包括手术在内的多种治疗后3年生存率分别为29.1%、 13.8%、2.1%90与Vv分型相比，程氏分型综合考虑了解剖因素及患者 的预后情况，应用于临床更加合理。三、原发性肝癌合并HVTT/IVCTT的综合治疗 目前，对于CNLC ma期的患者，初始应用系统治疗的效果要优于手术治 疗，中位生存期可延长58个月11,12,13。在我国原发性肝癌诊疗指南 （2022年版）中，对于CNLC ma期患者首先推荐TACE及系统治疗,手术 切除为第三位选择14。但是，手术切除可以使此类患者获得根治性治疗 的机会，延长无瘤生存期，还可以根据术后病理结果及肿瘤残留情况精准 制定下一步治疗方案15。药物治疗后即使在影像学上达到完全缓解，一 段时间后仍有复发可能12。因此，针对合并HVTT/IVCTT肝癌患者的治 疗，应是以局部治疗及系统治疗为起始、结合手术切除及多种辅助治疗的 综合治疗策略。1 .系统治疗：系统治疗包括化疗、靶向治疗、免疫治疗等，目前肝癌常采用靶向、免疫 治疗。肝癌对化疗相对不敏感，传统化疗方案疗效有限16。索拉非尼是小分子靶向药物，对多种血管内皮生长因子受体具有特异性阻 断作用。索拉非尼已被多个指南推荐用于晚期肝癌的一线治疗。一项纳入 599例晚期肝癌患者的临床试验显示，索拉非尼组患者的中位生存期显著 长于安慰剂组（10.7个月比7.9个月）索拉非尼组生存预后更优（HR = 0.69 , 95%CI : 0.550.87 , P<0.001 ） 50尽管索拉非尼严重不良反应较少， 其单药治疗晚期肝癌患者的生存获益却不能令人满意。有研究入组247例 合并PVTT的肝癌患者，联合应用HAIC及索拉非尼、单用索拉非尼的肝 癌患者中位生存期分别为13.37、7.13个月，联合治疗预后明显优于单药 治疗(HR = 0.35 , 95%CI : 0.26-0.48 , P<0.001)17o索拉非尼在合并 hvtf/ivctt肝癌患者中的有效性需要进一步前瞻性研究验证。仑伐替尼被推荐用于不可切除肝癌的一线治疗。一项纳入954例晚期不可 切除肝癌患者的W期临床试验显示，应用仑伐替尼治疗的患者(n = 478)中 位生存期为13.6个月，应用索拉非尼治疗的患者(n = 476)中位生存期为 123个月，两者生存预后无明显差异18。有研究纳入了 90例中晚期不 可切除肝癌患者，所有患者无远处转移且无大血管侵犯但超出up-to-7标 准，应用仑伐替尼作为初治方案的患者客观缓解率(objective response rate, ORR)达 73.3%(22/30)，优于 TACE 治疗患者 33.3%(20/60)。仑伐 替尼组中位生存期长于TACE组(37.9个月比213个月)，生存预后更优 (HR = 0.48,95%CI : 0.16-0.79 , P<0.01)19o肿瘤细胞高表达免疫检查点分子，促进具有免疫抑制性的肿瘤微环境产生, 从而逃避免疫细胞的杀伤。在肝癌中，慢性炎症进一步增强了免疫抑制性， 使肝癌细胞能够逃避免疫监视20。近五年来，已有多种免疫检查点抑制 剂单药或联合应用于中晚期肝癌患者，靶点包括：程序性死亡蛋白 -1 (programmed death-1 , PD-1)、程序性 死亡蛋 白配体 -1 (programmed death-ligand 1, PD-L1)X细胞毒性 T 淋巴细胞相关抗 原-4(cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4, CTLA-4)等21。 单用药物包括帕博利珠单抗、卡瑞利珠单抗等，这些药物在大部分临床试 验中主要用于已使用过索拉非尼而肿瘤仍然进展的晚期肝癌患者的二线 治疗，ORR为10.0%22.5% ,中位生存期12.915个月。而靶向联合 免疫或双免疫联合用药的ORR为20.0%52.2%，中位生存期17.122.8 个月，且大部分患者首次诊疗时即应用联合方案。随着免疫检查点抑制剂 在晚期肝癌患者中的安全性及有效性得到验证，其在合并HVTT/IVCTT肝 癌患者中的应用也将更为广泛。近十年来，晚期肝癌系统治疗方案一直在不断更新。目前临床常用阿替利 珠单抗+贝伐珠单抗方案，Hiraoka等22研究纳入251例晚期不可切除 肝癌患者，使用阿替利珠单抗+贝伐珠单抗治疗的患者(n = 194)6、12、 18个月生存率分别为89.6%、67.2%、58.1% ,优于单用仑伐替尼治疗的 患者(n = 57)的 77.8%、66.2%、52.7%(P = 0.002)。部分合并 HVTT/IVCTT 的肝癌患者经靶向联合免疫治疗可重新获得根治性手术机会23,24。系统 治疗作为综合治疗的基石，将为后续局部治疗或根治性切除奠定基础。2 . TACE 及 HAIC :TACE已广泛应用于合并HVTT/IVCTT晚期肝癌患者的治疗中，并常常与 其他治疗手段联合14。Zhang等25研究纳入80例合并HVTT的肝癌 患者,TACE联合索拉非尼治疗的患者疾病控制率为80.0%(16/20),高于 单纯 TACE 治疗患者的 43.3%(26/60)(P = 0.004)。Wang 等26研究中, 26例合并HVTT的晚期肝癌患者中13例行TACE联合经皮热消融治疗, 13例仅行TACE治疗 联合治疗组1年生存率明显高于TACE治疗组(58.6% 比10.9%)。TACE在合并HVTT/IVCTT的肝癌患者的治疗中将发挥重要 的作用。HAIC适应证与TACE类似。目前基于氟尿(I密嚏、亚叶酸钙及奥沙利治方 案的HAIC应用最为普遍27。一项研究分析了 IVCTT的晚期肝癌患者， 手术切除前接受HAIC的8例患者五年生存率为57% ,而余下31例未接 受术前HAIC的患者五年生存率仅为21%28O采用HAIC联合体外放射 治疗的16例原发性肝癌合并IVCTT患者，ORR可达87.5% ,中位生存 期达19个月29。HAIC作为一种重要的辅助治疗手段,可与多种治疗方 式联合应用以改善预后。当然，目前将HAIC应用于合并HVTT/IVCTT的 晚期肝癌患者的研究仍较少，需要更多的临床试验来进一步验证其有效性 和安全性。3 .放射治疗：放射治疗可以同时针对原发肿瘤与癌栓。过去并不推荐体外放射治疗作为 肝癌合并大血管侵犯患者的一线治疗，这可能与肝组织对放射线高度敏感， 无法平衡放射疗效与放射毒性有关30。近年来，随着放射治疗的精准性 增强，使其应用更加广泛。Iwamoto等31采用体外放射治疗80例合并 脉管癌栓的晚期肝癌患者，在排除4例治疗后反应无法评估的患者后，体 外放射治疗合并HVTT/IVCTT患者