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生产设备确认验证原国家食品药品监督管理局药品认证管理中心梁 之 江 主任药师 三 要 素硬件软件人 硬件:厂房、设备；软件：生产方法、管理办法；人：系统的操作者，起着决 定性的作用。GMP 10版与 98版的不同 98版共 14章，共计 88 条，有 8 个 附录（无菌制剂、非无菌制剂、原料药、生 物制品、放射性药品、中药制剂和医用氧）；10版共 14 章，共计 313 条，有 5 个附录（无菌药物、原料药、生物制品、血 液制品和中药制剂）。GMP 10版的一些新内容1.洁净室（区）的净化级别为 A、B、C 和 D，取消了30万级；2.洁净室（区）的净化程度要求提供静态数 据，但生产中要求动态监测；3.增加了设计确认，设计确认应当证明厂房、设施、设备的设计符合预定用途和本规范 要求；GMP 10版的一些新内容 4.A级高风险操作区，单向流系统在其工作 区域必须均匀送风，风速为0.36-0.54m/s （指导值）；5.洁净区与非洁净区之间、不同级别洁净区 之间的压差应当不低于10帕斯卡；6.纯化水可采用循环，注射用水可采用70 以上保温循环。GMP 10版的一些新内容 在质量控制与质量保证部分引入或明确 了如下新概念：（1）产品放行责任人；（2）质量风险管理；（3）设计确认；（4）变更控制；（5）偏差处理；GMP 10版的一些新内容 （6）纠正和预防措施（CAPA）；（7）超标结果调查（OOS）；（8）供应商审计和批准；（9）产品质量回顾分析；（10）持续稳定性考察计划。GMP 10版的一些新内容 第十四章 附则中增加了有关术语的注解 98版 共 11 项 10版 共 42 项GMP 10版的一些新内容 第七章 确认与验证 98版 验证 计 4 条，即 第 57、58、59、60 条；10版 确认与验证 计 12 条，即 第 138 至 149 条。验 证 与 确 认 1.验证与确认的定义：证明任何程序、生产过程、设备、物料、活动或系统确实能达到预期结果的有文件 证明的一系列活动,它涉及到GMP的各个要 素。通过验证要证明在药品生产和质量管理 中与其有关的机构与人员、厂房与设施、设备、物料、卫生、文件、生产工艺、质 量控制方法等是否达到了预期的目的。验 证 与 确 认 10版更加明确了验证与确认含义,即:确认:证明厂房、设施、设备能正确 运行并可达到预期结果的一系 列活动。验证:证明任何操作规程（或方法）、生产工艺或系统能够达到预期 结果的一系列活动。验 证 与 确 认 2.验证工作的重要性:a.验证工作是药品生产质量管理规范的重 要组成部分,是生产质量管理治本的必要 基础;b.验证工作是质量保证的一种手段,质量保 证靠“验证”实现对GMP的承诺。验 证 与 确 认 c.生产中有关操作的有效地控制关键要 素;d.为确保产品质量始终如一地达到预期 效果，对关键生产工艺及操作规程要 做定期再验证，即验证不是一次性的 行为。验 证 与 确 认 3.验证工作的内容:a.空气净化系统；工艺用水系统；生产工艺及其变更；设备清洗；主要原辅材料变更。b.无菌药品生产过程验证内容增加：灭菌设备；药液滤过及灌封（分装）系统。验 证 与 确 认 4.验证工作的方式:a.对设备设施等验证:*予确认(DQ)予确认，也即设计确认，是对订购设备 技术指标(包括一切仪器、设备与检测设 施)适用性的审查及对供应商的选定。验 证 与 确 认 *安装确认（IQ）安装确认，证实主要安装是按照设计目的 进行的。*运行确认（OQ）运行确认证实安装的每个装置能按照预定 的要求操作。*性能确认（PQ）性能确认通常指模拟生产试验。验 证 与 确 认 b.工艺验证应当证明一个生产工艺按照规 定的工艺参数能够持续生产出符合预定 用途和注册要求的产品。*前验证：正式投产前的质量活动，是指新产品、新处方、新工艺、新设备 在该工艺正式投入使用前必须完成并达 到设定要求的验证。验 证 与 确 认 工艺验证的前验证也适用于如下方面工作的 要求：*有特殊质量要求的产品；*靠生产控制及成品检验不能保证重现 性的工艺或过程；*产品的重要生产工艺或过程；*靠历史资料难以进行回顾性验证的工 艺和过程。验 证 与 确 认 *同步验证:生产中在某项工艺运行的同时进行的验证。从实际运行过程中获得的数据作为文件的依 据，以证明某项工艺达到了预定要求的活动。该方式使用于对所验证的产品工艺有一定 的经验，其检验方法、取样、监控措施等较 成熟。该方法可用于非无菌产品生产工艺的验证，可同前验证相结合进行。验 证 与 确 认 *回顾性验证：回顾性验证是指以历史数据的统计分析 为基础，证实正常生产的工艺条件等的适应 性。通常用于非无菌产品生产工艺的验证。用以往积累的生产、检验和其他有关历史资 料为依据，回顾、分析工艺控制的全过程来 证明控制条件的有效性。验 证 与 确 认*再验证：对产品已经验证过的生产工艺、关键设施及 设备、系统或物料在生产一定周期后进行的重 复。一项工艺、一个过程、一个系统、一个设 备或一种材料经过验证并在使用一个阶段以后 进行的验证，证实已验证的状态没有发生飘移。关键工序需要定期进行再验证。强制性、改变性和定期再验证。验证工作的基本程序 1、建立由各有关部门组成的验证小组，验证小组由主管验证工作的企业负责 人领导。2、由各有关部门如技术、生产、质控、基建部门或验证小组提出验证项目，验证负责人批准后立项。验证工作的基本程序 3.验证项目确定后，由验证小组提出验证方案，内容为验证目的、要求、质量标准、实施的条 件、测试方法及时间安排等，验证方案由验证 负责人签署批准。4.验证方案批准后，验证小组组织实施，并负 责收集、整理数据，起草阶段性和最终结论 文件，上报审批。验证工作的基本程序 5.审批验证报告 验证小组组长根据各小组成员分工 写出的验证报告草案，经分析研究，写出正式验证报告，由验证负责人签 署批准生效。6.发放验证证书。验证工作的基本程序 注：验证结果的临时性批准 在验证书面报告审批的过程中，只要 验证实验已完成，且结果正常，验证负责 人可临时批准已验证的生产过程及产品投 入生产。因验证需要而处于待验的产品，也可 按验证结果决定可否出厂。设 备 验 证1.设备验证应注意的几个问题：*设备验证应纳入制药企业整个验证计划中；*对不同设备应详细地制定不同阶段的验证 方案；*根据设备的特性，制定再验证周期；*设备大修后，对影响产品质量的关键部位 进行再验证；*验证文件及记录作为验证档案，归档保存。设 备 验 证 2.设备验证的作用 验证是用文字证明一台设备或一项工艺，能高度可靠并始终如一地生产出具有某种预 定质量的产品。制药设备的验证，提供了工艺能高度可 靠地生产出符合质量标准的药品的保证。设 备 验 证 3.制药设备（又称制药装备）验证的内容：原料药机械及设备；制药机械及设备（片剂、硬胶囊剂、颗粒剂、大输液剂、水针剂、粉针剂、软胶囊剂、液 剂、霜剂、栓剂、滴眼剂、中药制丸机等）；制药工艺用水系统设备；药品检验设备；药用包装机械设备；与制药设备连用的计算机系统；等等。设 备 验 证 4.什么是关键设备?在制药生产工艺中，与药物直接接触或者 对产品质量形成潜在影响的设备，应视为关 键设备；制药工艺用水设备是制药工艺的重要组成 部分及必要的技术支撑，也应视为关键设备。设 备 验 证 5.设备验证是指对生产设备的设计、选 型、安装及运行的正确性以及工艺适应 性的测试和评估，证实该设备能达到设 计要求及规定的技术指标。设备验证的程序包括：预验证、安装验证、运行验证、性能验证设 备 验 证 6.设备的予确认（DQ）a.范围:设计选型、性能参数选定、技术文件等。b.对供应商的选择:*供应商有提供此类设备的经验;*供应商财政稳定;*供应商具有安装保险、培训及试车保障；*供应商的信誉；*供应商提供技术培训的水平；设 备 验 证 *供应商所在地具有设备性能的测试条件；*供应商提供测试保障及试车资料；*确认用户需求和设备生产环境；*同类设备在其他厂家使用的经验；*保证交货期；*对成本进行分析；*对规范的熟悉情况。设 备 验 证 7.设备的安装确认（IQ）安装确认是个连续过程，按照安装规范完 成安装，包括所有与动力设施的永久连接。每台设备的安装能证明所有文件的使用性，包括图纸、备品、备件、仪表校正方法及自行 编写的 SOP 等。设 备 验 证 设备安装确认的范围 *所安装设备的外观检查；*测试的步骤、文件、参考资料；*安装合格的标准；*证明其安装符合安装规范。注：新设备的安装确认需在工艺验证前 完成 设 备 验 证 8.设备的运行确认(OQ)通过记录及文件证实设备有能力在规定的限 定和误差范围内运行,并收集设备使用操作状况、报告及审查验证测试的数据。以文字形式记录已确认的设备在运行中的所 有技术参数、合格的标准、符合批准的设计文 件、制造商提出的规范及生产要求，并能正常 运行。设 备 验 证 设备运行确认的范围 *所有关键的制药设备必须成功地完成 设备运行确认；*新设备的运行确认也必须生产工艺验 证前以及与设备联接的计算机验证前 完成。设 备 验 证 9.设备的性能确认(PQ)设备性能确认是经过设备安装确认后 的负载运行，是在符合药典的相应标准 及规范要求所开展的工作，是从设 计、制造到使用的最为重要的工作。设 备 验 证 设备性能确认要达到的要求：*在模拟生产运行（安慰剂或实物）中观察运行 质量、设备功能的适应性、连续性和可靠性；*检查实物运行时的产品质量，确认各项性能 参数的符合性；*检查设备质量保证和安全保护功能的可靠性；*观察设备的维护情况，操作是否灵活及是否具 有安全性能；*观察设备清洗功能使用情况 等。设 备 验 证 示 例旋转式压片机验证 1、验证项目名称：旋转式压片机设备验证。2、验证目的：通过对旋转式压片机设备的安装、性能的确认，作出该设备能适应工艺 的评估。旋转式压片机验证 3、设备验证 a,予确认：对照设备说明书，考查该设 备的主要性能参数是否适合生产工艺、维修及清洗等要求。予确认的主要考虑因素：设备性能如速度、装量范围等；符合 GMP 要求的材 质；便于清洗的结构；设备零件、计量仪表的通用性和 标准化程度；合格的供应商。旋转式压片机验证 予确认：设备验证的确认内容：装配质量、整机装配情况、产品包装、包装箱及箱内物品。b.安装确认：包括计量和性能参数的确 认，确定该设备在规定的限度和承受能力 下能正常持续运行。旋转式压片机验证 安装确认的主要考虑因素：设备的规程是否符合设计要求；设计上计量仪表的 准确性和精确度；设备安装的地点；设备与提供的工 程服务系统是否匹配。安装确认的内容：机器安装情况；环境情况；空气洁净度；辅助设施 配套情况；机器调试情况；物料流量、压力、充填、片 厚、速度调节装置；机器空运转试验；空运转状况；仪 器仪表工作状况。旋转式压片机验证 c.运行确认:在完成设备安装确认后,根据草拟的标准操作 规程对设备的每一部分及整体进行足够的空载试 验,来确保该设备能在要求范围内准确运行并达 到规定的技术指标。运行确认的主要考虑因素：标准操作规程草案的适用性；设备运行参数的波动性；仪表的可靠性（确认前后各进行一次校验）；设备运行的 稳定性。旋转式压片机验证 运行确认的主要内容：性能指标；最大工作压片力；最大压片直径、产量；最大片剂厚度；最高转速不低于额定转速的 95%；轴承 在传动中的升温；空载噪音；液压系统；片剂成品指标、外观、厚度、硬度；片重差异；电器安全指标；电器系统 绝缘电阻、耐压试验、接地电阻；调节装置的性能；物料 流量调节装置；压力、充填、片厚、速度调节装置；安全 保护装置性能；压力、电流过载保护装置；故障报警装 置；压片工作室状况；技术、工艺文件；技术图纸等。旋转式压片机验证 d.性能确认：在运行试验稳定的情况下，对资料汇总、分析后，报请有关领导审批同意，进行性能确认。用空白颗粒模拟实际生产情况进行试车。性能确认的主要考虑因素：*进一步确认运行确认过程中考虑的因素；*对产品物理外观质量的影响，如片面、重量差异、颜 色均匀度等；*对产品内在质量的影响，如溶出度（或释放速率含量、含量均匀度等。旋转式压片机验证 性能确认的主要内容：片剂质量、外观、厚度、硬度；片重差异；运行质量；吸粉质量；充填质量；运转质量；操作质量；维护保养情况；清洗情况；装拆情 况；保养情况。小容量注射剂的设备验证 注射剂是注解注入人体的一种制剂，对质量有特殊要求，除应具有制剂的一般要求外，还必须符合如下要求：1、无菌；2、无热原；3、澄明度；4、安全性；5、渗透性；6、pH值；7、稳定性。小容量注射剂的设备验证 小容量注射剂设备验证：对于新设备要从订购到正式使用与其他剂型 的设备一样分为予确认、安装确认、运行确认 和性能确认四个阶段。对于原有设备的再验证或经过检修更换部件 后的仅需运行确认和性能确认，其重点是性能 确认。小容量注射剂的设备验证 小容量注射剂 常用的主要设备有：洗瓶机、过滤器、灌封机和灭菌设备。在进行生产工艺验证前，必须首先进 行设备验证，以保证生产正常进行，从 而保证产品的质量。小容量注射剂的设备验证洗瓶系统验证的主要内容：*洗瓶水的澄明度（微粒检查）是否符合注射 用水的澄明度的要求；*压缩空气的尘埃微粒及润滑油是否符合 A/B 级洁净级别的要求；*干燥箱或隧道式烘箱空载、负载热分布及热 穿透试验是否达到生产要求；*安瓿玻璃瓶灌封注射用水振摇后得到的水样，检查澄明度及无菌情况是否符合要求。小容量注射剂的设备验证 过滤器验证的主要内容：*滤棒孔径大小及滤速；*垂熔玻璃滤器孔径大小；*微孔薄膜滤器的发泡点（压力保持 试验）及微生物挑战试验（生物指 示剂试验）。小容量注射剂的设备验证 灌封机系统验证的主要内容：*灌封机药液灌装量差异是否符合要 求？灌装速度应符合生产要求，且 无溅壁现象；*惰性气体纯度在99.9%以上；*安瓿空间充惰性气体后，残氧量应 达到设计要求。小容量注射剂的设备验证 灭菌设备验证的主要内容：*予确认：装量多少、灭菌过程中腔室 不同位置的升温情况、温度 记录系统的灵敏度和可靠性。小容量注射剂的设备验证灭菌设备验证的主要内容：*安装确认：安装条件是否符合生产厂商的要求；环境是否符合GMP的要求；电源、真空系统、压 缩空气检漏系统是否与设备匹配；各种附件和 备品的规格型号是否核对登记并符合使用要求；计量仪表是否经过校验（测温元件及记录仪必 须校验）；非关键仪表是否有适当说明；使用 说明和维修说明书是否按规定归档。小容量注射剂的设备验证 灭菌设备验证的主要内容：*运行确认：按操作规程操作时运行 正常；真空系统、压缩空气系统是 否存在跑冒滴漏现象；饱和蒸汽通 道管路、排气管应畅通去阻；灭菌 柜运行所需的各种操作规程已制定 或已有草案。小容量注射剂的设备验证 灭菌设备验证的主要内容：*性能确认：热分布试验；热穿透试验。验证报告：上述各项工作结束后，将得 到的数据和记录进行整理，对确认的内容进行评价，得 出验证结论。谢 谢