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培养基模拟 灌装试验无菌的概念什么是无菌?理论上：无菌没有任何活的微生物实际上：我们无法证明产品中没有活微生物存在无菌的概念“无菌”的实际定义:经生长和繁殖证明无生物 实际为概率上的无菌，普遍接受的标准是：最终灭菌无菌制剂：微生物存活的概率达到10-6，即保证一百万个已灭菌物品或制剂中存活的微生物数低于一。非最终灭菌无菌制剂：目标是零生长，但在污染率低于0.1%，可信度在95%时是可以接受的。什么是污染率低于0.1%？计算公式：实际污染率=(95%置信限值)/(灌封容器数)100%培养基灌装试验的批量与判断合格的标准批量（瓶）3000 4750 6300 7760允许污染的数量（瓶）0 1 2 3无菌检查的局限性 试验目的：不合格的可能性(%)试验批量：60,000支 试验方法：按无菌测试方法真实的不合格率测试20 支样品不合格的可能性测试40 支样品不合格的可能性1 18.2%33.1%5 64.2%87.2%15 96.1%99.8%风险：结合了发生危害的可能性和危害的严重性严重性可能性高中低探测能力评估风险的参数风险评估可能性 可探测性 严重性 风险最终灭菌的无菌制剂较小 很差 严重 大非最终灭菌的无菌制剂较大 很差 严重 很大非最终灭菌制剂的风险大不大？我们如何做到上述的无菌保障水平 无菌生产工艺什么是无菌生产工艺？无菌生产工艺 产品、容器和密封件分别进行灭菌，然后进行灌封 在极高洁净环境下进行灌装和密封 产品在最终容器中不再做进一步的灭菌处理 对各个组成部分的灭菌工艺需要进行严格验证和监控 在灌封前和灌封过程中的操作会带来污染风险什么是无菌生产工艺？生产环境 洁净区 人员 药液制备和过滤 药液除菌过滤前的微生物负荷 过滤器完整性测试和验证 生产设备和内包装材料的准备和灭菌 灌装过程 转运冻干轧盖 无菌工艺过程验证什么是无菌生产工艺？Personnel Environment工艺验证人员原料环境无菌检验作业环节与风险作业环节 验证难易度 人员依赖程度 相关风险灭菌 易 低 低房间设计N/A N/A中等环境监测 中等 可变 高消毒 难 高 高更衣 难 很高 很高物品转移 难 高 高无菌技术（灌封）难 很高 很高无菌装配 难 很高 很高无菌操作最重要的部分个人认为是 所有操作人员的无菌保障意识为什么需要进行培养基灌封试验？无菌生产工艺是制药领域中最难的工艺之一，确保产品无菌是该工艺最大的难点。减少无菌工艺药品污染风险的两项重要措施。.人员培训.无菌工艺验证定义 使用培养基模拟药品进行无菌灌封，对无菌工艺进行验证。又称为“工艺模拟试验”.目的 证明生产线采用无菌工艺生产无菌产品的能力 对人员进行资格确认 符合GMP 的要求试验前的准备工作 设备确认 通风系统（HVAC）、水系统的验证 设备的清洗和消毒CIP,SIP 灭菌工艺验证 湿热、干热灭菌工艺 除菌过滤的验证 空气过滤器的完好性检测 容器/胶塞密闭性测试 人员培训 洁净室环境达到设计要求培养基灌装的原则 通常情况下，应该包括产品实际操作过程中可能发生的“最差条件”必须考虑可能采取那些干预措施?最差条件 高于或低于正常范围的条件限度，与正常生产条件相比最有可能造成工艺或生产失败的条件。注意 如果某些做法会带来污染的风险，则不允许用培养基灌封的结果为它的不合理的进行辩护。