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第二章细胞第四节肌细胞的收缩肉毒素的正确打开方式肉毒素发现及应用史19世纪20年代：德国医生Justinus Kerner从变质的香肠中发现了一种引 起食物中毒的毒素。由于Kerner的“香肠之毒”导致麻痹瘫痪性疾病，因而获 得了 “肉毒之毒”(来源于拉丁文“botulus”)的称号。Kerner推测，小剂量的 肉毒素也许可以用于治疗神经紊乱性疾病以及多汗症。1895年，比利时细菌学 家Emile Pierre van Ermcngcm发现，肉毒杆菌可以产生肉毒素。20世纪20年 代，美国I日金山加利福尼亚大学的Herman Sommer博士以稳定的酸沉淀形式最先 从肉毒杆菌中提炼出A型肉毒素。肉毒杆菌及肉毒素20世纪40年代，第二次世界大战期间，美国科学家开始探索肉毒素的潜在 用途，试图将它变成战争的武器。1949年，在英国伦敦，研究人员Arnold Burgen 博士和他的同事们发现，肉毒素可以阻断神经和肌肉的联系。20世纪60年代， 旧金山眼科医生Alan Scott将肉毒素注射入猴子体内，观察它们是否可以令导 致斜视的肌肉放松下来。1978年,Scott医生获得了美国食品和药物管理局(FDA) 的批准，进行关于肉毒素用于治疗人类斜视问题的广泛动态测试。他将这种药物 命名为Oculinum,并且创建了 Oculinum公司来生产及出售这种药物。1989年， Oculinum获美国FDA批准用于治疗斜视及眼睑颤动。1986年，加拿大Carruther夫妇在用肉毒杆菌毒素治疗眼睑痉挛时，意外 的发现了其良好的除皱效果。随后，他们相继用肉毒素对额纹、眉间纹、鱼尾纹 进行了治疗，经过了一系列尝试，于1992年首先报道，Carruther夫妇就成了 此项技术的发明者和先驱。2002年4月15 H,肉毒素获美国FDA批准用作医学 美容材料，主要用于注射除皱，暂时性地改善中度至重度的眉间皱纹，这一重大 事件无疑使肉毒素成为爱美人士的“面部救星”。时至今日，肉毒素仍然是很多 爱美之人瘦脸、除皱的理想选择。1993年，中国兰州生物制品研究所自主研发 的A型肉毒素制品衡力问世。2006年，GSK在中国上市保妥适(BOTOX)。肉毒素的作用机制肉毒素是一种蛋白类毒素。菌株细胞内所翻译的原初蛋白为150kDa的一条 多肽链；随后通过蛋白醐的作用，在跨越二硫键的环状区域进行切割，形成成熟 的肉毒毒素，由50kDa的轻链(L链)及lOOkDa重链(H链)构成，如上图所示。肉毒素的毒性机理主要为抑制神经递质对细胞信号的传递过程。肉毒毒素特 异性的与胆碱能神经末梢突触前膜的表面受体相结合，然后由于吸附性胞饮而内 转进入细胞内称为毒素的内转(internalization),使囊泡不能再与突触前膜融 合，从而有效地阻抑了胆碱能神经介质一一乙酰胆碱的释放。与此同时，毒素与 突触前膜结合，还阻塞了神经细胞膜的钙离子通道，从而干扰了细胞外钙离子进 入神经细胞内以触发胞吐和释放乙酰胆碱的能力。乙酰胆碱释放的抑制，有效地阻断了胆碱能神经传导的生理功能，尤其是神经一一肌肉接头部位特别敏感，引 起全身随意肌松弛麻痹，呼吸肌麻痹是致死的主要原因。A/AMPSNAP25S.proton pumpiKC-C ciomninHC-N domain HN domaInL chainiBoNT/A. C. EBoNT/C