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抗 心 律 失 常 药-邓 汉 武 精品好文档，推荐学习交流 仅供学习与交流，如有侵权请联系网站删除 谢谢9 第二十三章 抗心律失常药 中南大学药理学 邓汉武【目的要求】1 熟悉心律失常的心肌电生理机制 2 掌握抗心律失常药物的基本电生理机制 3 掌握抗心律失常药物的药理作用、临床应用及主要不良反应【讲授重点】1 正常心肌电生理及心律失常产生机制 2 抗心律失常药物作用机制 3 Ia 类药物 奎尼丁 Ib 类药物 利多卡因、苯妥英钠 Ic 类药物 普罗帕酮 类药物 普奈洛尔 类药物 胺碘酮 类药物 维拉帕米 精品好文档，推荐学习交流 仅供学习与交流，如有侵权请联系网站删除 谢谢9【讲授难点】1 心律失常产生的生理机制 2 抗心律失常药物作用的四种机制（1）降低自律性（2）加快或减慢传导（3）延长 ERP或使相邻细胞 ERP均一（4）减少除极和触发活动【教材】周宏灏主编：药理学 科学出版社，北京，2003 年【教案正文】一失常的定义和基本分类 定义：指冲动起源部位、心搏频率与节律及冲动传导的异常。分类：1缓慢型：心率 60 次/分 阿托品、异丙肾上腺素 2快速型：房性早搏、房性心动过速、心房纤颤、心房扑动、阵发性室上性3心动过速、室性早搏、心室颤动等-抗心律失常药 二常见的心律失常心电图 精品好文档，推荐学习交流 仅供学习与交流，如有侵权请联系网站删除 谢谢9 第一节 心律失常的电生理学基础 一、正常心肌电生理（一）、心肌细胞膜电位的离子基础 静息电位-90 mv(心室肌、普肯野)动作电位 0 相（快速除极）Na+内流 1 相（快速复极期）K+短暂外流 2 相（缓慢复极）Ca2+和 Na+（少量）内流，K+外流 3 相（快速复极末期）K+外流 4 相（静息期）离子通道：Na+、Ca2+、K+通道(二)、快、慢反应电活动 根据 0 相除极速度、幅度和传导速度，分为：精品好文档，推荐学习交流 仅供学习与交流，如有侵权请联系网站删除 谢谢9 快反应电活动（起搏电流、Na+电流）心工脏作肌、传导系统细胞 慢反应电活动（Ca2+电流）窦房结、房室结细胞 心脏缺血缺氧、膜电位减小，快反应细胞可表现慢反应电活动（三）、膜反应性速度和幅度的关系，反映传导速度 指膜电位水平与 0 相除极速度和幅度的关系，若膜电位高（绝对值大），则 0相除极速度快，幅度大，传导速度快。膜电位与传导速度的关系 膜电位 0 相上升速度 动作电位振幅 传导速度 高 快 大 快 低 慢 小 慢 若药物降低膜反应性，则能减慢传导速度，如奎尼丁。（四）、动作电位时程与有效不应期 1动作电位时程（APD）指 0 相-3相末的时间，为膜电位恢复所需时间，其长短与膜对 K+的通透性有关。2有效不应期（ERP）精品好文档，推荐学习交流 仅供学习与交流，如有侵权请联系网站删除 谢谢9 指膜接受刺激而不能产生全面除极化的动作电位的这段时间，反应了“膜反应恢复时间”，与膜对的 Na+通透性有关。3.ERP 与 APD 的关系（1）二者同向关系，ERP在 APD 内，若 APD 延长则 ERP延长。（2）“ERP相对延长”指 APD 和 ERP均缩短，但 APD 缩短更显著，即 ERP/APD比值增加。二、心律失常发生的电生理学机制 包括冲动形成障碍和冲动传导障碍两方面。（一）、冲动形成障碍 1 异位节律点自律性增高 原因：窦房结功能降低或潜在起；非自律细胞（膜电位减少至-60mv以下）出现自律性 决定自律性的因素：4 相自发除极速度加快；最大舒张电位变小；阈电位下移。上述三因素均可致自律性 2.后除极和触发活动（1）后除极：指动作电位继 0 相除极后发生的除极，包括早后除极和迟后除极。精品好文档，推荐学习交流 仅供学习与交流，如有侵权请联系网站删除 谢谢9 特 点：频率快，振幅小，膜电位不稳定，呈振荡性波动，旨起触发活动 早后除极：2 相、3 相中，为异常性动作电位显著延长所致 迟后除极：发生在 4 相中，为 Na+内流、Ca2+超载所致（2）活动：由后除极导致的异常冲动的发放，由前一个冲动所触发。（二）、冲动传导障碍 1 传导障碍是指传导减慢、传导阻滞 2 折返激动是指一次冲动下传后，又可沿环行通路返回到起源的部位，并再次激动，是致心律失常的重要机制（1）单次折返引起期前收缩（2）连续折返引起心动过速，扑动或颤动产生折返的条件：解剖或生理学环形通路；单向传导阻滞；回路传导的时间足够长，折回的冲动落在原已兴奋心肌的不应期之外；相邻细胞 ERP不均一性 环形通路包括下述解剖基础存在和功能改变（见图）：窦房结附近的心房肌，围绕腔静脉构成环路 精品好文档，推荐学习交流 仅供学习与交流，如有侵权请联系网站删除 谢谢9 房室结附近有异常的侧支返回心房 心室壁浦肯野纤维末稍穿入心内膜，再伸向外膜发生二支与心肌形成环路 心肌缺血传导阻滞，相邻心肌 ERP长短不一 三、抗心律失常药的作用机制 抗心律失常药的作用机制包括降低自律性，减少后除极和触发活动，改变膜反应性（加快或减慢传导），以及延长心肌细胞有效不应期。（一）、降低自律性 1增加最大舒张电位 2减慢 4 相自动除极速率 3上移阈电位（阻 Na+通道）（二）、减少后除极和触发活动 1减少早后除极，包括：（1）加速复极（缩短 APD）；（2）上移阈电位水平；（3）增加最大舒张电位。2减少迟后除极（抑制 Ca2+、Na+内流）（三）、改变膜反应性（传导）精品好文档，推荐学习交流 仅供学习与交流，如有侵权请联系网站删除 谢谢9 1增加膜反应性，使加快传导，取消单向传导阻滞，终止折返激动；2降低膜反应性，使单向传导阻滞变为双向传导阻滞，终止折返激动。（四）、延长不应期，终止折返 1延长 ERP，绝对延长 ERP2 相对延长 ERP，缩短 APD ERP3 邻近细胞 ERP趋向均一 归纳小结：药物抗心律失常包括下述四种机制：（1）自律性；（2）或 传导；（3）延长 ERP或使相邻细胞 ERP均一；（4）减少后除极和触发活动 第二节 抗心律失常药物的分类 类 钠通道阻滞药，阻滞钠通道程度分 a、b、c 三个亚类 a 类 适度阻钠，减慢传导，轻度阻钾延长复极 奎尼丁、普鲁卡因胺 b 类 轻度阻钠，传导略减慢或不变，加速复极 利多卡因，苯妥英钠 c 类 重度阻钠，明显减慢传导，对复极影响小 氟卡尼、普罗帕酮 类-肾上腺素受体阻断药：普萘洛尔、美托洛尔 精品好文档，推荐学习交流 仅供学习与交流，如有侵权请联系网站删除 谢谢9 类 延长 APD 的药物：胺碘酮、索他洛尔 类 钙拮抗药：维拉帕米 其他类 腺苷 第三节 常用抗心律失常药 a 类药 奎尼丁（quinidine）1918 年用于临床，为金鸡纳树皮的生物碱，是奎宁的右旋体。一、药理作用 1.奎尼丁与心肌细胞膜 Na+通道蛋白结合，阻滞 Na+内流 降低自律性（4 相除极速度，阈电位）减慢传导（0 相 Na+内流，0 相上升速度、幅度）延长 ERP 2抑制 Ca2+内流 负性肌力作用 3 阻滞 K+通道，减少 K+外流 延长 APD和 ERP4 阻断 受体和 M受体（静注引起低血压和心动过速）二、体内过程 吸收：生物利用度 70%?80%精品好文档，推荐学习交流 仅供学习与交流，如有侵权请联系网站删除 谢谢9 分布：心肌 血浆 10?20 倍；血浆蛋白结合率 80%代谢：肝氧化（羟基化物仍有活性）排泄：肾原型 10%?25%t1/2：6h,心衰、肝肾疾病延长 三、临床应用 广谱抗心律失常药 1预防和转复心律（心房颤动、心房扑动、室上性和室性心动过速）2治疗频发性室上性和室性早博四、不良反应：安全范围小，个体差异大，不良反应多 1 金鸡钠反应：恶心、呕吐、耳鸣、头昏 2 心血管：低血压、心力衰竭、传导阻滞、尖端扭转型室性心动过速（奎尼丁晕厥可致意识丧失，四肢抽搐、呼吸停止）心室颤动或停搏 奎尼丁晕厥治疗：异丙肾上腺素或阿托品，心率 110 次/分，补钾、镁，电复律 四、药物相互作用 苯巴比妥、苯妥英钠（药酶诱导）加速奎尼丁代谢 精品好文档，推荐学习交流 仅供学习与交流，如有侵权请联系网站删除 谢谢9 地高辛合用（降低地高辛清除率）普萘洛尔、维拉帕米、西米替丁（减慢奎尼丁肝代谢）双香豆素、华法林（竞争与血浆蛋白结合，增加血药浓度）普鲁卡因胺(procainamide)一、药理作用(奎尼丁比较)特点：1.作用弱于奎尼丁 2.电生理同奎尼丁，但代谢产物有明显的 III 类药物特性 3.对室性心律失常较好 二、临床应用 室性心律失常（早搏、心动过速等），快速静脉给药用于危急病例 三、不良反应 1 心脏：可致窦性心动过缓、房室传导阻滞 2 胃肠道：恶心、厌食 3 过敏反应（皮疹、药热、WBC）4 系统性红斑狼疮综合征（长期）：出现关节痛、肌肉痛、胸膜炎、发热等，用皮质激素治疗。精品好文档，推荐学习交流 仅供学习与交流，如有侵权请联系网站删除 谢谢9 Ib 类药药物：利多卡因，苯妥英钠，美西律，妥卡尼 电生理特点：1 轻度阻 Na+,促 K+外流 2 相对延长 ERP 3 选择作用于希浦纤维和心室肌，用于室性心律失常（窄谱）利多卡因（lidocaine）一、药理作用 1是降低自律性（4 相坡度，室颤阈值）2 传导性 治疗量对心室传导无影响，高浓度或细胞外高 K+减慢传导 细胞外 K+低时促 K+外流致超极化 加快传导 消除折返 心肌梗死区能减慢传导 消除折返 ERP相对延长 二、体内过程 1 本品不口服：首关消除（1/3入循环）胃刺激（恶心、呕吐）2 静注：作用时间短（20min）3 肝代谢（全部）严重肝功能不良慎用 精品好文档，推荐学习交流 仅供学习与交流，如有侵权请联系网站删除 谢谢9 4 急性心肌梗死产生耐受（与 1-酸性糖蛋白合，游离药物浓度）三、临床应用 室性心律失常（早搏、心动过速、室颤）心肌梗死急性期防室颤 苯妥英钠（Phenytoin Sodium）一、药理作用 同利多卡因，轻度抑制 Na+内流，促 K+外流 1 自律性（最大舒张期电位，4 相坡度）1 相对延长 ERP 3 传导：加快房室结传导（对抗强心苷中毒传导阻滞）二、临床应用 室性心律失常 心肌梗死、心脏手术、麻醉、电复律等引起的室性心律失常 强心苷中毒心律失常（竞争 Na+-K+-ATP酶，改善房室传导）其它：抗癫痫、治疗外周神经痛 精品好文档，推荐学习交流 仅供学习与交流，如有侵权请联系网站删除 谢谢9 美西律（mexiletine）妥卡尼（tocainide）为利多卡因的衍生物，与利多卡因比较，其特点为：1 可口服，无明显首关消除 2 T1/28h 2 用于室性心律，常用于维持利多卡因疗效 c 类药明显阻滞钠通道 本类药物该为广谱抗心律失常作用 普罗帕酮(propafenone)一、药理作用 1 阻滞 a+通道（1）减慢传导（心房、心室、浦肯野纤维）（2）降低自律性（浦肯野纤维）（3）延长 ERP（亦阻 K+通道）阻断 受体和 Ca2+通道（轻度），可致哮喘，心动过缓和负性肌力作用 二、临床应用 室性和室上性心律失常:早搏、心动过速等 精品好文档，推荐学习交流 仅供学习与交流，如有侵权请联系网站删除 谢谢9 三、不良反应及注意事项 1 消化道：恶心、呕吐、味觉改变 2 心血管：窦性心动过缓、房室传导阻滞、低血压、心衰 3 肝肾功能不全减量、病态窦房结综合征、房室传导阻滞、支气管哮喘或慢性肺部疾病禁用 氟卡尼（flecainide）1、药理作用：同普罗帕酮，阻 Na+、K+、Ca2+通道。2、易导致心律失常，且易致头痛，晕眩等中枢症状。3、仅用于顽固性及危及生命的心律失常 恩卡尼(encainide)本品已停用 II 类 受体阻断药 儿茶酚胺释放增多时激动 受体，使心肌自律性增高，心率加快，引起快速性心律失常，受体阻断药拮抗上述作用而发挥抗心律失常作用 一、药理作用 1 降低自律性（窦房结、心房传导纤维、浦肯野纤维）降低儿茶酚胺所致晚后除极 精品好文档，推荐学习交流 仅供学习与交流，如有侵权请联系网站删除 谢谢9 2 传导 治疗量：无作用 高浓度：减慢房室结及浦肯野纤维传导（膜稳定作用）3 ERP：浦肯野纤维（治疗量 APD 和 ERP，高浓度则延长）房室结（延长）二、临床应用(室上性为主)1 窦性心动过速 如运动、情绪激动、甲亢，受体亢进所致 2 室上性心律失常 如房扑、房颤、阵发性室上性心动过速等 3 心肌梗死：减少心律失常发生，缩小梗死范围 III 类 延长动作电位时程药 胺碘酮（amiodarone）一、药理作用 抑制多种离子通道：K+（主）、Na+、Ca 2+通道 阻断、受体 1 降低自律性：窦房结、浦肯野纤维 2 减慢传导：房室结、浦肯野纤维（Na+、K+通道）3 延长 APD 和 ERP：心房和浦肯野纤（阻 K+通道）精品好文档，推荐学习交流 仅供学习与交流，如有侵权请联系网站删除 谢谢9 4 阻断、受体（非竞争性），松弛血管平滑肌，扩冠脉，减少心肌耗氧量 二、体内过程 1 口服吸收慢：68h 达峰，生物利用度 3040%2 与血浆蛋白结合率 95%3 代谢排泄慢：t?数周，停药可维持 4?6 周 三、临床应用 广谱：室性、室上性：如房颤，房扑，室上性、室性心动过速等 四、不良反应与注意事项 1 静注过快：心动过缓，房室传导阻滞，BP下降 2 消化道：恶心、呕吐、肝功能异常 3 角膜微粒沉着：停药可恢复 4 甲状腺功能亢进或低下（含碘）、间质性肺炎、肺纤维化、碘过敏等。房室传导阻滞禁用 索他洛尔（sotalol）1 作用：（1）非选择性阻断受体 精品好文档，推荐学习交流 仅供学习与交流，如有侵权请联系网站删除 谢谢9（2）阻断外流，延长 APD 和 ERP 2 应用：广谱抗心律失常（不良反应发生率低）溴苄胺（bretylium）1 作用：延长心室肌、浦氏纤维的 APD 和 ERP 2 应用：室性心律失常、室颤（窄谱）类 钙通道阻滞药维拉帕米（verapamil）一、药理作用 1.降低自律性（4 相除期）：窦房结、房室结 2.减慢传导（0 相上升速率和振幅）：窦房结、房室结 3 APD 和 ERP（延长相末段 Ca2+通道恢复开放时间）3 消除后除极与触发活动 二、临床用途（广谱）1 阵发性室上性心动过速，减慢房颤、房扑的心室率 3 心肌梗死、心肌缺血、强心苷中毒 室性早博 三、不良反应 精品好文档，推荐学习交流 仅供学习与交流，如有侵权请联系网站删除 谢谢9 静注过快可致低血压，房室传导阻滞，严重者可致心停搏 腺苷（Adenosine）作用：激活腺苷受体 1 激活 K+通道（ATP）K+外流 膜超极化 自律性 2 抑制 Ca2+内流：延长 AV结的 ERP，减慢传导 抑制交感神经的兴奋性 应用：室上性心律失常（快速静注，起效快）快速型心律失常的用药原则及药物选择 一、用药原则 在去除诱发心律失常的因素，如缺氧、电解质紊乱、心肌缺血、某些致心律失常药物等的基础上，应考虑下列用药原则：1 先单用，后联合用药 2 以最小剂量取得满意疗效 3 先降低危险性，后缓解症状 4 注意药物的不良反应及致心律失常作用 二、药物选择（仅供参考）精品好文档，推荐学习交流 仅供学习与交流，如有侵权请联系网站删除 谢谢9 1 窦性心动过速：受体阻断或维拉帕米 2 房性早搏：受体阻断药、维拉帕米、地尔硫 卓、I 类 3 心房扑动、心房颤动：转律用奎尼丁（宜先用强心苷）、胺碘酮；减慢心室率用 受体阻断药、维拉帕米、强心苷 4 阵发性室上性心动过速：急性发作（维拉帕米、受体阻断药、强心苷）；慢性（强心苷、奎尼丁等）5 室性早搏：普鲁卡因胺、美西律、胺碘酮 心肌梗死急性期 利多卡因；强心苷中毒 苯妥英钠 6 阵发性室性心动过速：利多卡因、普鲁卡因胺、美西律、胺碘酮等 7 心室纤颤：利多卡因、普鲁卡因胺【思考题】1 简述心律失常发生机制和抗心律失常药物作用机制。2 简述维拉帕米的抗心律失常作用机制和不良反应。3 试述利多卡因的抗心律失常作用特点及临床应用。4 胺碘酮的药动学有何特点，临床应用如何？