21羟化酶缺乏症诊疗指南(2023年版).docx

21-羟化酶缺乏症诊疗指南2023 年版21-羟化酶缺乏症概述21-羟化酶缺乏症21-hydroxylase deficiency，21-OHD是先天性肾上腺增生症congenital adrenal hyperplasia，CAH中最常见的类型，是由于编码 21- 羟化酶的 CYP21A2 基因缺陷导致肾上腺皮质类固醇激素合成障碍的一种先天性疾病，呈常染色体隐性遗传。经典型患者可发生肾上腺危象，导致生命危急；高雄激素血症使女性男性化，导致骨龄加速进展、矮身材以及青春发育特别，并影响生育力量。病因和流行病学21-OHD 由位于染色体 6p21.3 区域内的 CYP21A2 基因突变引起。其编码的蛋白为 21 羟化酶P450c21。该酶催化 17 羟孕酮17-OHP转化为 11-脱氧皮质醇，同时催化孕酮转化为 11-脱氧皮质酮，二者分别为皮质醇和醛固酮的前体。21 羟化酶活性降低致皮质醇和醛固酮合成受损。皮质醇水平合成削减，通过负反响使垂体 ACTH 分泌增加，刺激肾上腺皮质细胞增生；而醛固酮分泌缺乏激活上游肾素和血管紧急素的分泌，同时由于中间产物的积存，为性激素在肾上腺皮质主要为雄激素合成供给了特别增多的底物，产生了旁路代谢亢进的特征性后果高雄激素血症。雄激素上升显著程度依次为雄烯二酮、睾酮和脱氢表雄酮DHEA。CYP21A2 基因的突变类型有百余种，80存在基因型和表型的相关性。当 突变导致 21 羟化酶活性低于 1时，表现为严峻失盐，呈现低钠血症和高钾血症，生儿肾上腺危象。当酶活性残留为 12时，醛固酮还可维持在正常范围，失盐倾向低但应激时仍可发生。酶活性保存有 2050时，皮质醇合成几乎不受损。按基因型-临床表型的关系、醛固酮和皮质醇缺乏的程度、高 雄激素的严峻程度，21-OHD 分为两大类型：经典型 21-OHD，按醛固酮缺乏程度又分为失盐型salt wasting，SW，约占 75和单纯男性化型simple virilizing， SV，约占 25；非经典型 21-OHDnon classical CAH，NCCAH。CAH 依据缺陷酶的种类可分为多种类型。 21-OHD 是最常见的类型，占9095。国内外的多数争论提示生儿筛查发病率为 1/20 0001/10 000。临床表现21-OHD 的临床表现包括不同程度的失盐和高雄激素血症两大类。生儿起病的患儿表现为不同程度肾上腺皮质功能缺乏的表现，如脆弱无力、恶心、呕吐、喂养困难、腹泻、慢性脱水、皮肤色素冷静和生长缓慢等。肾上腺危象常是21- OHD SW 型在生儿期的首发表现，表现为严峻低血钠、高血钾、低血容量性休克，可伴有低血糖，由应激诱发。严峻的低钠血症可导致抽搐等中枢神经系统表现，严峻的高钾血症则可引起致命的心律失常。高雄激素血症在不同年龄表现不一。经典型 21-OHD 的女性患儿诞生时外生 殖器有不同程度男性化。轻者表现为孤立性阴蒂肥大，重者外生殖器可接近男性， 大阴唇呈阴囊样，阴蒂呈尿道下裂型样，并具共通的尿道阴道口。但大阴唇内不能触及性腺，有完全正常的女性内生殖器构造卵巢和子宫。男性生儿期和婴儿期时可能无增大等外生殖器特别，是延误诊断的常见缘由。至幼儿期，两性均会呈现外周性性早熟。男孩患儿呈现增大，伴或不伴早现； 女性患儿呈现异性性早熟。长期高水平性激素刺激下丘脑促性腺激素释放激素GnRH神经元，进展为中枢性性早熟。女性还可有其次性征发育不良和原发性闭经或月经稀发。21-OHD 非经典型在青春期或成年后被拟诊为多囊卵巢综合征时才被确诊为 21-OHD。两性均在幼年期开头发生线性生长伴骨龄增长加速， 使终身高受损。其他表现包括皮肤和黏膜色素增深，以乳晕和外阴为显，局部患儿可无此转变。NCCAH 儿童期和青春期甚至成年期临床呈不同程度的高雄激素血症表现， 也有仅表现为生长加速和骨龄快速进展。关心检查1. 血清 17-OHP 17-OHP 上升是 21-OHD 的特异性诊断指标和主要治疗监测指标。一般而言，17-OHP 上升幅度越高，酶缺陷程度越重。但 17-OHP 与 ACTH 一样都是应激激素，因此在有应激的状况下，或患儿抽血哭闹严峻时都可较实际水平有明显的上升，解读结果时需考虑到此种因素。2. 根底血清皮质醇和 ACTH 经典型患者血清皮质醇降低伴 ACTH 上升。也有 21-OHD 患者皮质醇在正常范围，而 ACTH 上升，需结合其他指标综合推断。21-OHD 非经典型患者两种激素根本在正常范围。3. 雄激素 各雄激素测定值需依据性别、年龄和青春发育期建立的正常参照值推断。雄烯二酮与 17-OHP 有较好的相关性，诊断和监测意义最正确。DHEAS 在多囊卵巢综合征中亦可有上升。4. 血浆肾素浓度或肾素活性、血管紧急素和醛固酮 肾素在 21-OHD SW 型上升，但诊断特异性不高。局部非失盐型患者肾素也可上升，肾素是盐皮质激素替代治疗中的重要监测指标。醛固酮低下支持失盐型诊断，但有1/4 患儿血清醛固酮可正常。5. 染色体 染色体主要用于除外 46，XY 性发育特别疾病。6. 影像学肾上腺的B 超和CT 等影像学检查有助于肾上腺肿瘤或其他肾上腺发育不良病变鉴别。女性应完善子宫、双附件 B 超，2 岁开头需检查骨龄。7.基因诊断21-OHD 的基因诊断无论对生化诊断明确或者不明确的鉴别诊断都格外重要，并且能诊断杂合子携带者，对遗传询问也格外重要。诊断21-OHD 诊断需综合临床表现、包括 17-OHP 在内的各相关激素浓度来加以推断，基因检测可进一步明确诊断。目前国内较多地区已开展 21-OHD 的生儿筛查，对于足跟血筛查 17-OHP 阳性者，需依据筛查共识操作。NCCAH 患者血清皮质醇正常或在正常下限。 ACTH 正常或临界高值。用17-OHP 根底值诊断具不确定性，基因检测极其重要。鉴别诊断常见的需要与 21-OHD 鉴别诊断的疾病包括：1.11-羟化酶缺陷CYP11B1 基因突变 也有高雄激素血症，极少有诞生时失盐表现，常见盐皮质激素过多如水钠潴留、低血钾和高血压等，肾素 -血管紧急素水平低，孕酮与 17-OHP 上升。但局部患者血压可正常，必要时需行基因检测与 21-OHD 鉴别。2.17-羟化酶缺陷症CYP17A1 基因突变 此酶同时还具有 17，20-裂链酶的活性，临床表现为盐皮质激素增多的病症，如低血钾、高血压以及性激素缺乏的表现，如女性青春发育缺失，男性女性化。孕酮上升，17-OHP 降低或正常。3.先天性遗传性肾上腺发育不良 是由于 NR0B1 基因或 SF1 基因突变导致的先天性肾上腺皮质功能减退，可合并性腺功能低下，其影像学多表现为肾上腺发育不良。4. 肾上腺皮质肿瘤 肾上腺皮质肿瘤尤其是儿童常以高雄激素血症的临床表现起病，伴或不伴皮质醇增多症，甚至有 17-OHP 显著上升，但 ACTH 明显低下是鉴别要点。影像学证明占位病变。5. 多囊卵巢综合征对于青春期或成年期因月经失调或高雄激素血症就诊的女性患者，NCCAH 的表现可与多囊卵巢综合征有肯定重叠，且多囊卵巢综合征亦可消灭 DHEAS 的上升，可通过中剂量地塞米松抑制试验鉴别，必要时行CYP21A2 基因检测以明确诊断。治疗1. 治疗目标 依据 21-OHD 不同类型制定治疗目标。治疗目标包括替代生理需要量的糖皮质激素，同时合理抑制高雄激素血症，尽可能恢复正常生长发育的轨迹，到达抱负的终身高，改善远期生殖安康。2. 糖皮质激素治疗 氢化可的松是根底用药，需要终生的替代治疗。建议分别依据患者尚在生长中和已到达成年身高状况制定方案。未停顿生长者，建议用氢化可的松替代。到达成年身高后，可以给半衰期相对长的制剂，如泼尼松或地塞米松。氢化可的松替代治疗方案需在参照药物代谢动力学的原则上建立个体化方案。依据年龄设定剂量，分次给药，依据监测进展剂量调整。替代治疗剂量和方案应结合年龄和发育期个体化设定，并尽可能掌握在最低有效剂量，避开过量对生长的抑制和发生医源性库欣综合征。在应激状态和疾病时需对糖皮质激素的剂量进展调整。一般儿童用量氢化可的松1015mg/m2，每日分3 次口服；成人用量 1525mg/d，每日分 23 次口服。3. 盐皮质激素治疗 需要在防止失盐危象同时，关注盐激素敏感性的年龄变化规律准时调整剂量，避开发生医源性高血压。21-OHD 失盐型在糖皮质激素根底上联用盐皮质激素可以削减糖皮质激素的总量及长期不良反响。氟氢可的松是 目前唯一的盐皮质激素制剂，可以每日分 12 次服用，剂量按对盐皮质激素敏感性的年龄转变规律设置，依据监测进展剂量调整。由于至今尚未有推断疗效的 单一激素以及固定的切点的“金标准”，建议需结合激素和临床指标监测综合判 断，实现到达个体化治疗的最抱负目标。一般儿童用量氟氢可的松 0.050.2mg/d， 每日分 12 次服用；成人剂量 0.050.2mg/d，每日 1 次口服。4. 生长激素和促性腺激素释放激素类似物 对于性早熟严峻，骨龄超前明显， 推测成年身高损失较多者，可考虑生长激素治疗。对于已经发生中枢性性早熟的 患者，可联合促性腺激素释放激素类似物。但此类药物对于终身高的改善与患者 原发病的掌握、对药物的治疗反响、对骨龄超前的程度、父母的遗传身高等多方面因素有关，因此治疗效果个体差异较大。并发症监测在治疗过程中需要定期询问患者的病症，包括糖皮质激素和盐皮质激素替代缺乏的病症，如纳差、乏力、头晕等，近期有无应激及肾上腺危象的发生，还需要询问有无替代过多的病症，如贪食、体重增加、无力等。监测血压、电解质、血糖、ACTH、17-OHP、睾酮、雄烯二酮、肾素浓度或肾素活性、血管紧急素、LH、FSH 等评价原发病掌握状况，调整糖皮质激素和盐皮质激素的剂量。此外， 还需要关注糖脂代谢、骨密度等糖皮质激素长期治疗的不良反响。对于男性患者，超过 8 岁应定期监测睾丸内肾上腺剩余瘤TARTs。TARTs对 21-OHD 男性患者成年的生精功能有较大影响。诊疗流程图 1-1生儿/婴幼儿爱迪生病±阴蒂肥大儿童期四周性性早熟，生长加速， 声音变粗青春期或成年期月经稀发或闭经/不孕/多毛/痤疮/男性不育疑诊 21-OHD典型生化转变：睾酮、17 羟孕酮和 ACTH 水平上升，皮质醇水平低或正常；婴幼儿可能消灭低钠血症和高钾血症ACTH 兴奋试验否是17-OHP可被兴奋模棱两可17-OHP不被兴奋诊断 21-OHDCYP21A2除 外基因确诊基因检测21-OHD 或杂合子糖皮质激素 或合并盐皮质激 素治疗，预防肾上腺危象定期随访，监测：除定期复查 激素和电解质水平外， 儿童期患者 监测身高增长速度图 1-121-羟化酶缺乏症诊疗流程参考文献1 Speiser PW,Azziz R,Baskin LS,et al.Congenital adrenal hyperplasia due to steroid 21-hydroxylase deficiency: an Endocrine Society clinical practice guideline. 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