第十章 抗过敏药和抗溃疡药.ppt
第十章 抗过敏药和抗溃疡药（Antiallergic and Antiulcer drugs）【目的要求】1.掌握各类药物的结构类型；典型药物的结构和合成。2.熟悉典型药物的典型性质和稳定性及构效关系。3.了解药物的作用，代谢和发展。4.【教学内容】5.经典的组织胺H1受体拮抗剂的结构类型；苯海拉明、氯苯那敏、赛庚啶。6.非镇静性H1受体拮抗剂：结构特点、特非拉定。7.H1受体拮抗剂的构效关系。8.H2受体拮抗剂：蕾尼替丁；构效关系。9.质子泵抑制剂：奥美拉唑。过敏性疾病（包括哮喘、寻麻疹等）和消化道溃疡疾病是人类最常见的疾病。这两类疾病都与体内的活性物质组胺（Histamine）有很大关系。H1受体分别在支气管和胃肠道平滑肌以及其他广泛组织和器官中。当H1受体被组胺分子兴奋时，就可产生平滑肌收缩和痉挛，毛细血管扩展，管壁通透性增加、腺体分泌增多而红肿等效应。目前发现的组胺受体有3个亚型H1受体H2受体H3受体H2受体主要分布在胃、十二指肠壁细胞膜。当被分子兴奋时，激活腺苷酸环化酶，产生环磷酸腺苷（cAMP）与钙离子激活胃壁细胞的质子泵，分泌胃酸和胃蛋白酶。一般认为组胺是一个局部激素，是释放细胞和邻近效应细胞之间的局部化学递质。现在认为组胺为一种广泛地存在于人体组织中的自身活性物质（Autacoids）。L-组胺酸在L-组氨酸脱羧酶的催化下，脱羧生成组胺。第一节 抗过敏药（Antiallergic drugs）（组胺H1受体拮抗剂）1933年法国巴斯德研究所的Bovet在动物试验中发现哌罗克生（Piperoxan）对由吸入组胺气雾剂引起的支气管痉挛有保护作用，引起世界各国的研究兴趣，进行了大量结构改造和构效关系的研究。pA2：是一种用以表示竞争性拮抗剂作用强度的指标，其意义是能使激动剂提高到原来的2倍时，可产生与原来浓度相同效应所需的拮抗剂摩尔浓度的负对数(-log(B)。pA2的值越大说明拮抗剂的作用越强。pA2是拮抗参数(antagonism parameter)：当有一定浓度的拮抗药存在时，激动剂增加2倍时才能达到原来效应，此时拮抗药的浓度负对数即拮抗参数，pA2=-logB目前临床上应用的H1受体拮抗剂化学结构可大致分成六大类：乙二胺类、氨基醚类、丙胺类、三环类、哌嗪类、哌啶类等。一乙二胺类 经过对哌罗克生的哌啶环简化为二甲氨基，苯并二氧六环由苯基苄基氨基代换得到芬苯扎胺（Phenbenzamine）。进一步确定得到乙二胺类H1受体拮抗剂的一般模式结构。药物名称 Ar Ar 芬苯扎胺Phenbenzamine 美吡拉敏Mepyramine 美沙芬林Methaphenilene 美沙吡林Methapyrilene 西尼二胺Thenyldiamine 其它乙二胺类抗组胺药物 将乙二胺类的两个氮原子分别构成杂环，仍为有效的抗组胺类药物。如克立咪唑（Clemizole）安他唑啉（Antazoline）和亚那利定(thenalidine)。二氨基醚类 从结构上分析，把乙二胺类药物结构中的替换便得到氨基醚类药物。在这些药物中，结构中的立体异构对抗组胺作用起到一定影响。苯环上的取代基在对位，才具有对H1受体的拮抗作用。Synthesis of Diphenhydramine三丙胺类Synthesis of Chlorpheniramine四三环类 如果把H1受体拮抗剂的两个芳环通过一个基团Y连接起来就得到三环类H1受体拮抗剂。Y可以是碳原子，或一个杂原子，或一个乙烯基，或一个碳原子和一个杂原子。赛庚啶（Cyproheptadine），它是用CH=CH置换了吩噻嗪环上的硫原子，用sp2杂化的碳原子置换环上的氮原子后得到的。S和CH=CH的置换是生物电子等排置换方式。S和CH=CH大小相似，故能得相似活性。近代生物电子等排体的概念认为：生物电子等排体不仅应具有相同总外层电子，还应在分子大小、形状（键角、杂化度）、构象、电子分布（极化度、诱导效应、共轭效应、电荷、偶极等）、脂水分配系数、pKa、化学反应性（代谢相似性）和氢键形成能力等方面存在相似性。这些参数不尽全部要求相似，仅在某些重要参数上求其相近，并与生物活性存在相关性。如具有相似脂水分配系数的生物电子等排体，称等疏水性等排体。具有相近电性效应参数的称等电性等排体。具有相近立体效应参数的称等立体性等排体。Metabolism of Cyproheptadine Synthesis of Cyproheptadine四非镇静H1受体拮抗剂（Nonsedative H1-Receptor Antagonists）经典的H1受体拮抗剂均具有较大脂溶性基团，易于通过血脑屏障进入大脑中枢，产生某些中枢系统的抑制和镇静作用；从1980年开始，发现了对中枢神经系统渗透较低、对中枢有关受体亲和力较低的药物，这些药物在化学结构上已与经典H1受体拮抗剂有所不同。这些药物的嗜睡副作用明显地降低。化学名为-4-(1,1-二甲基乙基)苯基-4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶丁醇。Metabolism of Terfenadine 化学名为1-(4-氟苯基)甲基-N-1-2-(4-甲氧苯基)-乙基-4-哌啶基-1H-苯并咪唑-2-胺。商品名息斯敏（Hismanal）五H1受体拮抗剂的构效关系 大多数乙二胺类、氨基醚类、丙胺类等H1受体拮抗剂的结构可用下面通式表示：H1受体拮抗剂的构效关系 第二节 抗溃疡药（Antiullcer drugs）消化性溃疡疾病是人类的一种常见多发病，直接表现出的症状是胃液分泌过多，相对超过了胃分泌的黏液对胃自身保护能力，含有胃蛋白酶、胃酸的胃液使胃壁消融损伤而引起溃疡。H2受体拮抗剂的使用减少胃酸和胃蛋白酶的分泌，缓解或在一定程度治愈消化道溃疡，成为治疗学和药物学的新起点。一结构类型（Structure types）按化学结构不同，可将组胺H2受体拮抗剂分成二大类：含柔性连结链类和二元芳环或芳杂环类。(一)含柔性连结链类 含柔性连结链的组胺H2受体拮抗剂通式 化学名为N-甲基-N-2-(5-甲基-1H-4-咪唑基)甲基硫基乙基-N-氰基胍。又名甲氰咪胍。Synthesis of Cimetidine化学名为N-甲基-N-2-5-(二甲氨基)甲基-2-呋喃基甲基硫代乙基-2-硝基-1,1-乙烯二胺盐酸盐，N-2-5-(dimethylamino)methyl-2-furanylmethylthioethyl-N-methyl-2-nitro-1,1-ethenediamine monohydrochloride。又名甲硝呋胍，呋喃硝胺。雷尼替丁的合成(二)二元芳环或芳杂环类 二.组胺H2受体拮抗剂的构效关系(Structure-Activity Relationships of Histamine H2-Receptor Antagonists)H2受体拮抗剂碱性的芳环结构 平面的极性基团H2受体（一）极性基团（二）药效基团的连结第三节 质子泵抑制剂（Proton Pump Inhibitor）H+、K+-ATP酶-质子泵 In 1972 In 1977，George SachsSelf-study奥美拉唑（Omeprezole）奥美拉唑的合成2-巰基-5-甲氧基苯并咪唑的合成Summary 掌握组胺与二个受体作用所导致的生理反应。重点掌握H1受体拮抗剂类型及各类型的结构特点。掌握重要H1受体拮抗剂的合成。1.目前临床上应用的H1受体拮抗剂化学结构可大致分成几大类2.写出乙二胺类H1受体拮抗剂的一般模式结构及H1受体拮抗剂的构效关系 3.按化学结构不同，可将组胺H2受体拮抗剂分成几大类？4.合成扑尔敏。Qs？THE END花粉过敏
